无菌药品生产与质量控制
无菌药品生产过程中的无菌控制解析
无菌药品生产过程中的无菌控制解析【摘要】医疗领域的发展，对于药品生产方面，不管是质量方面，还是安全方面，其要求有明显提高，特别是在生产无菌药品时。
文章针对药品的无菌生活中常见的一些问题进行研究，提出了相应的无菌控制措施，其目的就是保证无菌药品生产的质量，降低风险的产生，实现良好的生产效益。
【关键词】无菌药品；生产质量；无菌控制；新药品的不断出台，对于无菌药品生产过程不断提出了新的要求，尤其在无菌药品控制方面，只有采用响应的控制措施，对每项生产环节进行严格的控制，提升药品的质量，减少存在的安全问题。
且在生产时经常会因为某些因素的影响，产生各种问题或者突发事件，这时就需要及时的进行处理，并且还需要掌握主要关键因素及其注意事项，这样才能消除隐患，提升生产效率，满足医疗领域发展的需求。
一、无菌药品分析无菌药品主要包括注射用制剂、眼用制剂、植入剂等方面，其详细内容如下。
1、注射用制剂注射用制剂主要是由药物制作成药剂，利用医疗设备直接注入肌体内，主要构成：药品、容器、溶剂等。
且类型也非常多，有混悬液、粉针剂等等。
在药品注射时，需要使用注射器，直接注射至患者的肌肉或静脉内，所以必须结合实际情况对药物、溶剂、附加剂等方面进行严格的把控，提升其质量，确保注射用制剂的稳定性和安全性。
2、眼用制剂眼用制剂是眼用药品，也属于无菌制品，主要是因为眼睛敏感性高，易受微生物影响造成一系列的不良反应。
再加上眼用的制剂有凝胶类、滴眼类等不同的制剂类型。
3、植入剂通过植入、针头等，将药品植入至患者的体内、皮下，称之为植入剂，并且主要是以生物剂型聚合物作为主要材料。
同时，植入剂的出现有效解决手术植入载体难度较大的问题。
另外，由于植入剂具有一定的特殊性，一旦有微生物进入，就会出现感染、发炎等不良反应，所以植入剂也属于无菌药品。
二、无菌药品生产要求无菌药品生产的要求相对较高，首先需要在干净的生产洁净车间进行生产，并且一定要经过相应的检测、临床试验、验证，监管部门核查合格，取得生产批文后，才可展开生产工作。
无菌制剂生产关键的控制
无菌制剂生产关键的控制无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品，具有无菌、无热原质、无不溶性微粒和高纯度等特性。
在药品制剂类别中，无菌药品也可称为无菌制剂。
无菌药品一般分为最终灭菌和非最终灭菌的药品。
最终灭菌和非最终灭菌的药品的根本区别是无菌性的过程或内容不同。
最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产过程最终采取一个可靠的灭菌措施；非最终灭菌药品一般是在完成内包装工艺生产全过程始终未采取单独的灭菌措施。
非最终灭菌药品的生产过程可变因素较多，其生产条件、厂房装饰、生产设备、工艺用水、洁净环境（级别）、操作人员、检验等均有不同的特性要求，但必须保证无菌生产过程的时限性、操作性、完整性、真实性、追溯性，以达到无菌的目的。
无茵药品或无茵制剂主要有注射剂，其次为植入剂、冲洗剂、眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤用的眼用制剂，用于手术、创伤、烧伤或溃殇等的软膏剂、乳膏剂、气雾剂、喷雾剂、局部用散剂、耳用制剂、鼻用制剂、凝胶剂等。
为了加强对无菌药品生产过程的管理和监督，主要针对注射剂类风险产品的生产企业台帐管理，以及药品行政监督管理部门非现场监控.1培训1.1确保所有与药品生产有关的各级人员均经过与本岗位工作相适应的培训1.2对进入洁净区作业的人员还应进行微生物学基础知识、洁净区无菌控制、洁净区微粒控制、洁净区人员行为规范等内容的培训；1.3企业应及时对培训效果进行评估，对与药品生产有关的各级人员应进行持续的再培训。
2.物料2.1供应商确认2.1.1所有供应商均应经质量管理部门确认批准；2.1.2主要的原辅料及内包装材料供应商应进行现场审计。
现场审计内容可根据企业对物料的使用要求确定，但至少要包括对供应商的质量保证体系、工艺控制、卫生控制等内容进行审查；2.1.3质量管理部门应定期对供应商进行再评估，包括对供应商资质的变更情况、所供物料的质量情况等，并作为再确认的依据。
2.2物料购入从质量管理部门批准的供应商处采购。
无菌药品生产与质量控制
（3）、灭菌方法的选择： 1）灭菌条件121℃，15min湿热灭菌。 2）灭菌F0值≥8min，SAL ≤10-6的湿热灭菌。 3）采用微生物截留过滤器的除菌过滤工艺。 4）采用无菌原料和预先灭菌的包装材料进行无菌配制和 灌装工艺。
无菌药品生产与质量控制
灭菌工艺决策树
无菌药品生产与质量控制
所以,无菌保证水平必须有足够的F0值，控制产品灭菌前的 微生物。 例：假定灭菌开始时产品中的污染微生物总数（N0）为 100cfu/瓶，耐热参数（D）为1min，要达到无菌保证水 平不小于6的标准，灭菌 F0=SAL+lgNO*D=(6+lg100)*1=8min.
同 样 的 产 品 ， 在 110℃ 下 灭 菌 ， 则 灭 菌 时 间 为 ： t=F0/L110=8/0.08=100min。
N 产品内微生物的残留数 N0 灭菌开始时产品内的微生物数 t 累计灭菌时间 k 常数，与微生物的耐热性、灭菌温度有关
无菌药品生产与质量控制
4、微生物的耐热参数 微生物的耐热参数，简称D值，是指在特定灭菌 条件下，使微生物数量下降一个对数单位或杀灭 90%所用的时间（分钟）。
5、灭菌率：表示不同灭菌温度所对应的灭菌效果 的重要函数。 灭菌温度为T℃时的灭菌效果，与121℃下同样灭 菌时间的灭菌效果用下面公式表示 灭菌率L=10（T-121）/Z;
t 灭菌时间
例：110℃灭菌30minF0值计算：110℃的灭菌率为0.08， F0=0.08*30=2.4min，即110℃灭菌30min相当于121℃灭 菌2.4min。
F0值是衡量、区分无菌保证工艺属于最终灭菌工艺还是非 最终灭菌工艺。
无菌药品生产与质量控制
7、无菌保证水平：公式SAL=F0/D-lgN0 药典规定，最终灭菌工艺生产的药品SAL<=10-6，残存 微生物的概率越低，无菌保证的风险越低。
药品生产企业的无菌管理要求
药品生产企业的无菌管理要求
药品生产企业的无菌管理要求非常严格，主要目的是保证药品的质量和安全性。
以下是一些基本要求：
1. 环境要求：药品生产的环境需要达到无菌标准，包括空气、水源、物料等。
这需要通过各种措施进行控制，如空气净化系统、纯水处理系统等。
无菌室或无菌区域应满足特定要求，通常采用带正压或负压的洁净区域。
无菌室内的墙壁、地面和天花板应具备无菌性，并能够抵抗湿热、容易清洁和消毒。
2. 设备要求：用于药品生产的设备也需要达到无菌标准，特别是直接接触药品的设备，如生产设备、运输工具等。
这些设备应易于清洁和消毒，并能满足生产工艺的要求。
3. 人员培训和操作规程：建立适当的人员培训和操作规程也是必要的。
所有参与无菌生产的人员都应接受相关培训，并遵守无菌操作规程，以避免引入污染。
4. 过程控制和监控：在药品无菌生产过程中，应实施严格的过程控制和监控，确保生产过程的无菌性。
这包括对生产环境的定期检测、设备的维护和校准等。
5. 记录和审计：药品生产企业的无菌管理要求还应包括记录所有相关活动并进行审计。
这有助于确保所有措施都得到了遵守，并可追溯任何可能的问题。
这些要求旨在最大程度地减少药品生产过程中的污染风险，并确保最终产品的安全性和有效性。
请注意，这些只是一般性的指导原则，具体的无菌管理要求可能因国家、地区和药品类型而有所不同。
企业应遵循所在地的法律法规和行业标准，并寻求专业人员的指导以确保合规性。
gmp无菌制剂的控制策略
gmp无菌制剂的控制策略在无菌药品的生产中，确保产品质量和安全性的关键在于对整个生产过程进行全面的控制。
以下是gmp无菌制剂的控制策略：1. 原辅料和包装材料的管理：原辅料和包装材料的质量直接影响产品的质量和安全性。
应对供应商进行严格的评估和审计，确保其符合质量要求。
同时，对物料的验收、存储、发放等环节进行严格控制，确保物料的质量和稳定性。
2. 工艺过程控制：无菌药品的生产过程中，应确保工艺参数的稳定性和一致性。
通过监控关键工艺参数，如温度、压力、时间等，确保工艺的一致性和可重复性。
同时，对生产过程中可能引入的微生物和微粒进行严格控制，确保产品的无菌性和安全性。
3. 环境监控：无菌药品的生产环境要求极高，应对生产环境进行严格监控。
通过定期对空气、表面和人员等进行微生物检测，以及时发现并控制污染源，确保生产环境的洁净度和无菌性。
4. 人员管理：人员是生产过程中的重要因素，也是最容易引入污染的环节之一。
应对人员进入无菌区的程序进行严格控制，确保人员符合规定要求。
同时，对人员进行严格的培训和资质管理，提高人员的操作技能和无菌意识，确保人员的行为符合无菌药品的生产要求。
5. 设备维护和清洗：设备是生产过程中的重要工具，其清洁度和维护状况直接影响产品的质量和安全性。
应定期对设备进行清洗和检查，确保其符合生产和质量要求。
同时，建立设备维修和保养制度，对设备进行全面的维护和管理，确保设备的正常运行和使用寿命。
6. 质量保证体系：建立完善的质量保证体系是确保无菌药品质量和安全性的关键。
应定期对生产过程进行审计和评估，及时发现并处理潜在的问题和风险。
同时，对生产过程和产品进行严格的检验和控制，确保产品符合质量标准要求。
生产管理-无菌药品
通过净化空调系统等手段，控制生产区域内的温湿度、压差等环 境参数，保证生产环境的稳定。
生产过程控制
工艺验证
对无菌药品的生产工艺进行验证，确保工艺的可靠性 和稳定性。
过程监控
通过自动化控制系统等手段，对生产过程中的各项参 数进行实时监控和记录。
批次管理
实施严格的批次管理，确保每个批次产品的可追溯性 和质量控制。
03
无菌药品生产的质量控制
质量控制标准与要求
01
药品生产质量管理规范（GMP）
确保无菌药品的生产过程符合法规要求，保证产品质量。
02
质量标准
制定无菌药品的质量标准，包括微生物限度、无菌保证水平等指标。
03
生产过程控制
对无菌药品的生产过程进行严格控制，确保生产环境、设备、物料等符
合要求。
质量检验与检测
05
无菌药品生产的未来发展
新技术与新工艺的应用
生物技术
利用基因工程、细胞工程等技术，开发新型无菌药品，提高药品 疗效和安全性。
纳米技术
将纳米技术应用于无菌药品的生产，提高药物的生物利用度和稳定 性。
连续制造技术
采用连续制造技术，提高生产效率，降低生产成本，确保产品质量。
智能化生产与管理
自动化生产线
的生产要求。
物料存储
02
建立严格的物料存储管理制度，确保物料在存储过程中不受污
染。
物料追溯
03
实施物料的追溯管理，确保物料来源清晰、质量可控。
卫生与环境管理
卫生制度
制定严格的卫生制度，规范生产区域的清洁卫生和消毒工作。
环境监测
定期对生产环境进行微生物和尘埃粒子等指标的监测，确保环境 符合无菌药品的生产要求。
无菌药品生产质量控制对策研究
无菌药品生产质量控制对策研究发布时间：2021-11-04T06:55:45.668Z 来源：《中国科技人才》2021年第21期作者：马晶[导读] 促使我国制药水平的不断提升，更促使我国医疗卫生水平的不断提升，并获得可持续发展。
南京新百药业有限公司江苏南京 210038摘要：药品作为公共医疗卫生服务中最为重要的组成部分，其与人们的生活密切相关，其生产质量可对治疗效果起到极大作用。
近年来，无菌药品被更多的运用到治疗中，相较于传统药品生产，无菌药品在生产上对于生产环境和技术人员要求更高，因此，需做好各项管理和质量控制，来提升无菌药品生产质量，最大限度的发挥其积极作用。
本文主要对无菌药品生产质量的控制机制进行了详细的阐述，希望能够为相关领域的研究与应用提供更有效的参考建议。
关键词：无菌药品；药品生产；生产质量；质量控制；控制对策随着新版药品生产质量管理法规的推出，我国对于无菌药品的生产提出了更高要求，需做好各项质量控制，提升无菌药品的安全性和稳定性，最大限度的减少污染给药品带来的负面影响。
本文分析无菌药品生产质量控制对策，以期为今后开展无菌药品生产提供参考，促使我国制药水平的不断提升，更促使我国医疗卫生水平的不断提升，并获得可持续发展。
一、完善无菌药品生产质量监管体系药品作为人们日常生活中必备物品，其生产质量可对药效产生至关重要的影响，因此，需做好药品生产质量控制，来最大限度的发挥药品治疗作用。
在药品中，无菌药品近年来被广泛运用到治疗中，相较传统药品，无菌药品由于生产环境更为严格，使得无菌药品药效更强。
尤其是在我国实施新版药品生产质量管理法规之后，对于无菌药品生产质量提出更高要求。
对于药品制造厂商来说，为更好的做好无菌药品生产质量控制，需不断完善无菌药品生茶质量监管体系，首先，在生产准备过程中，需做好物料和生产设备的引进工作，对于引进来的物料和设备，需做好检验和调试工作，为开展无菌药品生产打下坚实的基础；其次，在生产过程中，加大对生产全过程的监管力度，可引入高科技手段来进行监管，如尘埃粒子检测系统等，提升监管力度，避免引发无菌药品质量问题；最后，在质检过程中，需加强对药品定型及药品包装的监管力度，严格遵循我国现行法律法规等，在质量上和洁净度上加大监管力度，更要落实抽样检验，防止药品出现质量问题，提升药品的安全性。
无菌药品 无菌标准
无菌药品无菌标准无菌药品是指在生产过程中，无菌条件下生产的药品，其质量和安全性受到严格控制，不含有任何微生物污染。
无菌标准是衡量无菌药品质量的重要标准之一，它直接关系到患者的用药安全和疗效。
本文将就无菌药品的无菌标准进行详细介绍。
首先，无菌标准的制定是为了保证无菌药品的质量和安全性。
无菌药品在生产过程中需要严格控制微生物的污染，因此，无菌标准要求生产过程中的各个环节都要符合严格的无菌条件，包括原料的采购、生产设备的清洁消毒、生产操作人员的培训和操作规范等。
只有这样，才能确保生产出的药品符合无菌标准，不会对患者造成任何感染风险。
其次，无菌标准的制定需要参照国家相关法律法规和药典标准。
国家对于无菌药品的生产和质量控制都有着明确的法律法规和药典标准，生产企业在制定无菌标准时，需要严格按照这些标准进行制定，确保无菌标准的合理性和科学性。
同时，国家相关部门也会对生产企业进行定期的检查和监督，确保其生产的无菌药品符合国家标准，保障患者的用药安全。
此外，无菌标准的制定还需要充分考虑生产工艺和设备的先进性和可行性。
随着科学技术的不断发展，生产工艺和设备也在不断更新和改进，因此，无菌标准的制定需要及时跟进最新的生产技术和设备，确保无菌药品的生产过程符合最新的要求。
只有这样，才能保证生产出的无菌药品的质量和安全性。
最后，无菌标准的制定需要生产企业和监管部门的共同努力。
生产企业作为无菌药品的生产者，需要严格按照无菌标准进行生产，并建立健全的质量管理体系和风险控制体系，确保生产出的无菌药品符合标准。
监管部门则需要加强对生产企业的监督和指导，及时发现和纠正生产过程中的问题，保障患者的用药安全。
综上所述，无菌标准的制定是保证无菌药品质量和安全性的重要保障，需要生产企业和监管部门共同努力，严格按照国家相关法律法规和药典标准进行制定，充分考虑生产工艺和设备的先进性和可行性，确保生产出的无菌药品符合标准，保障患者的用药安全。
希望本文的介绍能够对无菌药品的生产和质量控制有所帮助。
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8、残存概率灭菌法与过度杀灭法：
（1）、 残 存 概 率 法 ， 灭菌过程8≤F0≤12min，适用于热稳 定不好的产品，需要通过控制 工 艺 过程的微生物污染和灭 菌工艺参数，而不能仅依赖于最终灭菌过程杀死污染微生 物，使无菌保证值不小于6.
2、无菌保证工艺：使产品达到规定的无菌保证水平的工 艺过程。分为两类:最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺。
（1）、非最终灭菌工艺：指在无菌环境下通过无菌操作 生产无菌产品的方法。具体就是将组成药品的原料和包装 材料分别灭菌或经除菌处理，在无菌条件下降其组装成成
品的工艺。
（2）、最终灭菌工艺：将完成最终密封的产品进行灭菌 ，以杀灭产品种微生物的的工艺。由此生产的无菌制剂称 为最终灭菌。无菌药品。（SAL＜10-6）
通过干热去除或者其他手段对已存在的内毒素进行破坏和 去除。
（4）、内毒素的去除方法： 加热法。 酸碱法（玻璃容器）。 蒸馏法（注射用水）。 活性炭吸附。 超滤（中药注射剂）。 离子交换法（缓冲液）。
4、芽孢：当目些细菌遇到不良生存环境时，为保护自身 ，在细胞内形成一个壁厚而坚硬的休眠体，该休眠体及称 芽孢或者孢子。
（2）、为防止空气中耐热菌污染生产系统，需要将已清 洁/已灭菌的容器具等置于局部单向流之下。 无 菌 药 品 进 化空调系统的设置及洁净区环境的建立和维持，是的有效 控制微粒的同时，也在很大程度上自然的消除了尘埃粒子 包藏芽孢，造成难以灭菌的风险。
6、工艺用水微生物的污染
（1）、水是注射剂的主要原料，水还是用于清洁与产品 相接触的容器、密封材料、药液过滤器和其他配液设备等 的清洁剂，因此，必须有效的控制水系统的微生物污染水 平，并同时控制细菌内毒素的水平。
F0值是衡量、区分无菌保证工艺属于最终灭菌工艺还是非 最终灭菌工艺。
7、无菌保证水平：公式SAL=F0/D-lgN0
药典规定，最终灭菌工艺生产的药品SAL<=10-6，残存 微生物的概率越低，无菌保证的风险越低。
所以,无菌保证水平必须有足够的F0值，控制产品灭菌前的 微生物。
例：假定灭菌开始时产品中的污染微生物总数（N0）为 100cfu/瓶，耐热参数（D）为1min，要达到无菌保证水 平不小于6的标准，灭菌 F0=SAL+lgNO*D=(6+lg100)*1=8min.
6、标准灭菌时间：标准灭菌时间，即F0值是指在121℃下的 灭菌时间，他的意义在于将不同灭菌温度下的灭菌工艺， 按照灭菌效果等效的原则，换算为121℃下灭菌所需要的 时间。即： F0 =L*t
F0 标准灭菌时间
L 特定灭菌温度下的灭菌率
t 灭菌时间
例：110℃灭菌30minF0值计算：110℃的灭菌率为0.08， F0=0.08*30=2.4min，即110℃灭菌30min相当于121℃灭 菌2.4min。
5、灭菌率：表示不同灭菌温度所对应的灭菌效果 的重要函数。
灭菌温度为T℃时的灭菌效果，与121℃下同样灭 菌时间的灭菌效果用下面公式表示
灭菌率L=10（T-121）/Z;
右图给出湿热灭菌，以 121℃为标准灭菌时间， Z=10℃时灭菌率。 所以，121℃灭菌1min对 微生物的杀灭效果，相当 于110℃灭菌12.5min的 杀灭效果，100℃则需要 125min。
3、水源性的则革兰氏阴性菌多，不会形成孢子，但会形 成细菌内毒素，耐热性差。通过加热，让其凝固，从而除 掉。
（1）、细菌内毒素和热原的概念：热原的污染是注射用 原料及制剂生产普遍存在的问题，污染可能来源于原料、 水、试剂、车间环境、设备等。含有热原的药品进入人体 后，会使人体发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心呕吐等 不良反应。严重着出现昏迷、虚脱甚至生命危险。引起热 原反应的主要是革兰氏阴性菌细胞壁中降解的脂多糖，也 称细菌内毒素。
3、灭菌的基本原理：使细胞内的蛋白质或核酸发生不可 逆的凝固或破坏，使微生物死亡。符合一级动力学方程, 即：
lgN=lgN0-kt
N 产品内微生物的残留数
N0 灭菌开始时产品内的微生物数
t 累计灭菌时间
k 常数，与微生物的耐热性、灭菌温度有关
4、微生物的耐热参数
微生物的耐热参数，简称D值，是指在特定灭菌 条件下，使微生物数量下降一个对数单位或杀灭 90%所用的时间（分钟）。
由于其对不良环境的耐受性远高于生长态细胞，常被用于 挑战性灭菌工艺，以确认被灭菌物品无菌的可靠性。
芽孢的特点：
80℃以下长期存活；
100℃以下有相当高的存活率；
100℃以上死亡过程符合一级动力学方程
5、空气中的微生物污染：
（1）、空气中的微生物为革兰氏阳性菌，他们有可能形 成芽孢使其耐热性增大；严重的是，一旦被尘埃包裹，耐 热性比单独存在状态上升一个数量级。
（2）、污染热原的途径：
溶剂（注射用水）。
从原辅料中带入（胰岛素，葡萄糖等）。
从容器、用具、管道和装置带入。
制备过程中的污染（操作时间长，装备不密封，人员操作 不当）。
（3）内毒素控制的方法：
来源控制，控制物料、器具存放过程中的条件，减少微生 物滋生。
通过清洗、灭菌降低微生物负荷，减少内毒素生成。
无菌药品生产管理与质量控制
2014年10月20
目录
无菌保证与无菌生产 湿热灭菌工艺的管理 除菌过滤工艺 制药用水的管理 GMP检查中存在的问题
无菌保证与无菌生产
一、自然界常见的微生物
二、微生物分布特点
1、微生物无处不在。
2、气源性微生物革兰氏阳性菌较多：它们可形成芽孢， 难以杀灭。因此，需要洁净的环境。可以通过氧化（消毒 ）方法除去。
（2）水源性的微生物多数为革兰氏阴性菌，不会形成芽 孢，不耐热。外壁的主要成分为脂多糖（细菌内毒素的主 要成分），其代谢产物及细胞的尸体均属细菌内毒素的污 染源，即使通过灭菌的方式将革兰氏阴性菌杀灭，但不能 消除细菌内毒素对无菌药品质量的影响。
三、无菌保证工艺
1、无菌的标准及概念：每批产品中，污染品的概率不得 超过百万分之一（即产品的无菌保证值为6）.