出血性放射性膀胱炎经膀胱灌注透明质酸钠的疗效分析

出血性放射性膀胱炎经膀胱灌注透明质酸钠的疗效分析

摘要目的：探讨膀胱灌注透明质酸钠治疗出血性放射性膀胱炎的疗效。方法：采用膀胱灌注透明质酸钠治疗出血性放射性膀胱炎32例，对比同时期20例常规保守止血治疗患者。治疗一年后，以尿常规检测红细胞下降到（+/HP）为有效。结果：膀胱透明质酸钠组，28例有效，有效率87.5%，17例伴尿路刺激患者症状明显改善；保守治疗组8例有效，有效率40%。结论：膀胱灌注透明质酸钠治疗出血性放射性膀胱炎疗效显著，操作简单，无毒副作用，重复性强，尤其适用于伴有尿路刺激症状的患者。对于重度出血性膀胱炎患者，建议先行经尿道膀胱内电灼止血后，再开始透明质酸钠灌注治疗。

关键词出血性放射性膀胱炎透明质酸钠膀胱灌注

Abstract Objective: Discuss bladder perfusion sodium hyaluronate the curative effect of treatment of hemorrhagic radiation cystitis Methods: Using bladder perfusion hyaluronic acid sodium treatment of hemorrhagic radiation cystitis 32 cases, compared with 20 patients with routine conservative hemostatic treatment. Treatment after one year, in the routine urine test red blood cells decreased to (+ / HP) was effective. Resulis: Sodium hyaluronate infusion group, 28 cases were effective, effective rate was 87.5% , 17 cases with urinary irritation symptoms improved significantly; 8 cases of conservative treatment group were effective. effective rate was 40%. Conclusion: bladder perfusion hyaluronic acid sodium treatment of hemorrhagic radiation cystitis curative effect is distinct, the operation is simple,

non-toxic side effects, strong repeatability, particularly suitable for patients with urinary irritation symptoms. For patients with severe hemorrhagic cystitis, advice first to transurethral bladder electric bright hemostatic, then start sodium hyaluronate infusion treatment.

Keywords Hemorrhagic radiation cystitis Hyaluronic acid sodium Bladder perfusion

1 资料与方法

1.1 放射性出血性膀胱炎诊断入选标准

①盆腔肿瘤患者有膀胱区放射治疗史。②以肉眼血尿为主，大部分可见血块排出，血块堵塞时有排尿困难、腹痛腹胀。可伴尿急尿痛症状。③尿常规检查有红细胞3+/HP以上，白细胞0~+/HP。④膀胱镜检查见三角区和两侧壁膀胱黏膜弥漫性充血水肿，黏膜血管扩张、迂曲，可见散在的活动性出血点以及部分黏膜溃疡坏死，必要时做活检排除肿瘤。

1.2临床资料

2004~2012年收治出血性放射性膀胱炎52例，宫颈癌术后42例，直肠癌术后7例，前列腺癌术后3例；男性8例，女性44例；年龄48~78岁,平均65±8.3岁；合并高血压22例，合并糖尿病13例。放疗结束后出现血尿最短2周，最长9年，平均2.3±0.9年。血红蛋白57.0～122.0g/L；17例患者有严重的尿路刺激症状；4例患者有膀胱大出血、血块堵塞；凝血功能均基本正常。

1.3 治疗方法：20例保守治疗组患者予止血、促红细胞生成素、铁剂、必要

时输血等补液支持治疗，血块堵塞则予Ellik彻底冲净，膀胱持续冲洗至尿色转清，此后门诊随访，继续口服碳酸氢钠片，以及中成药尿感宁冲剂，持续半年；32例透明质酸钠灌注组，在上述治疗待尿液转清后，排尽尿液，经导尿管注入透明质酸钠溶液(40mg/50ml)，药品为加拿大Bioniehe公司提供的西施泰Cystistat ⑧。药物在膀胧内保留2小时（部分患者早期存在憋尿困难，可选择分两次灌注，每次保留1小时），可改变体位使药物尽可能与所有的膀胧壁接触。此后每周1次，连续3周，以后每月1次，连续5次，共治疗半年。17例严重尿路刺激症状患者均归入透明质酸钠组。

1.4 结果分析

在本次研究过程中主要观察患者治疗结束半年到1年的治疗效果及复发情况，对患者进行定期回访检查，复查尿常规，必要时复查膀胱镜，了解患者的再出血情况。对于17例严重的尿路刺激症状患者，采用尿道综合征症状评分表(female urethral syndrome score，FUSS)和采用BPH 咨询委员会国际协调委员会推荐的生活质量评估(quality of life，QOL) 表。对治疗前和治疗后症状进行评分，并记录结果。

1.5 统计学分析

52例患者以治疗后尿常规红细胞计数0—+/HP为有效，2+/HP以上为无效，采SPSS11.0软件进行统计学按χ2检验分析两者有效率区别；17例治疗前后尿路刺激症状的计量资料采SPSS11.0软件进行统计学分析，以均数±标准差（x±s）表示，所有的统计检验采用双侧t检验。以P < 0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 透明质酸钠灌注组32例中，28例疗效满意，血尿症状消失，尿常规红细胞0至+。其中11例在治疗3月后复查膀胱镜，均可见膀胱粘膜充血面积明显减少，未发现明显出血点级溃疡坏死面。2例重度患者治疗效果欠佳，2周内再次出血，予经尿道等离子膀胱出血电凝止血术后48小时内开始透明质酸钠膀胱灌注，然后按上述方案治疗后痊愈。2例按上述治疗方法治愈半年后复发，按上述方式再次治愈后未再次复发。保守治疗组20例中，8尿常规红细胞0至+，其中4例复查膀胱镜，未见膀胱粘膜充血面积有改善。

2.2 两组资料经卡方检验，提示疗效有区别，透明质酸钠灌注组优于常规治疗组（表1）。

表1 透明质酸钠灌注组与常规保守治疗组卡方检验列表如下

分组有效无效有效率（%）

透明质酸钠灌注组保守治疗组

合计28

8

36

4

12

16

87.5%*

40.0%

69.3%

*χ2检验T=13.04，P<0.01

2.3 本组17例重度尿路刺激症状患者治疗前后FUSS评分以及QOL评分有显著差异（表1），临床上可见症状明显好转甚至消失。

表 2 治疗前后F U S S 及QOL 的变化（x±s , n = 17）

分组FUSS QOL

治疗前治疗后17.15± 3.84

6.24 ±1.13*

3.26 ± 0.91

1.52 ± 0.37*

与治疗前比较，FUSS及QOL评分*P < 0. 01

3 讨论

出血性放射性膀胱炎是盆腔肿瘤放疗后常见的并发症之一，膀胱组织对放射线的耐受量为TD5/5 60Gy，超过此量10％的放射线照射则放射性膀胱炎发生风险显著增加，其发生率为2.1%~8.5%，一般发生在放疗后6个月~10年[1]。其病理改变主要是膀胱壁不同程度纤维化，膀胱黏膜溃烂、出血，黏膜下血管扩张、充血，微动脉瘤形成等。临床上主要表现为反复发作的不同程度膀胱出血，可急性发作，亦可亚急性、慢性发病，病变严重时出现顽固性难以控制的反复出血，治疗相当困难[2]。目前，放射性出血性膀胱炎尚无统一的治疗方案及预防方法，常用治疗方法有高压氧治疗、药物膀胱灌注、经尿道电凝止血和介入治疗等。高压氧舱治疗总有效率可达74%，一直是出血性膀胱炎的主要治疗方法，但该方法治疗过程麻烦，设备要求高，难以普及，且禁忌症较多，包括肺气肿气胸患者，鼓膜穿孔或曾经行鼓膜重建者，糖尿病患者，活动性病毒感染者，顺铂及阿霉素治疗期间和活动性肿瘤患者[3]。且对于高压氧与肿瘤发展的关系仍有争论[4]。经尿道膀胱内电凝止血控制出血效果确切，但是在疤痕脱落后，容易引起再次出血。既往药物膀胱内灌注主要有0.5~1.0 %硝酸银溶液、1-10%甲醛溶液等，对出血血管直接坏死凝固以达到止血目的。但这些药物有严重的尿路刺激症状，患者往往难以忍受，重者出现尿失禁、尿道狭窄、膀胱挛缩、膀胱穿孔、肾积水、心肌毒性作用等，且易引起弥漫性膀胱纤维化[5]；介入治疗如髂动脉栓塞，虽可达到临床止血的目的，但是长期疗效欠佳，时间一长，侧支循环建立后可再次出血[6]。

已有研究表明［7-8］：位于膀胱壁内表层的氨基葡萄糖（GAG）层，被认为是防御尿中微生物、致癌物、微晶体和其他药物的保护屏障，已被看作是移行上皮抵抗尿中刺激物的主要防护机制。放射后，该层也受到严重破坏，导致本已因放射而变得脆弱的膀胱粘膜下的薄壁血管直接暴露在尿液中，引起出血。即使患者的凝血功能正常，这种血管一旦破裂，则难以自行闭合，导致持续性的严重出血。透明质酸(HA)是人体内一种固有成分，对细胞和细胞器官本身起润滑和滋养作用，同时提供细胞代谢的微循环。目前已广泛应用于间质性膀胱炎及感染、创伤、肿瘤、尿潴留所导致的膀胱炎。HA的水溶液有很好的粘弹性、润滑性和成膜性，HA大分子能在皮肤黏膜表面形成一层透气的薄膜，使其光滑湿润；HA小分子能渗入皮肤及粘膜，具有轻微扩张毛细血管，增加血液循环、改善中间代谢、促进膀胱粘膜营养吸收，同时也可通过促进表皮细胞的增殖和分化，促进膀胱受损部位的粘膜再生。可以对膀胱上皮细胞的GAG层缺损进行修补，从而避免尿液对放射后脆弱的膀胱粘膜血管持续刺激，进而减少其破裂出血。又可以改善膀胱壁血管的微循环，减轻放疗后膀胱微血管的脆弱变性，促进微血管生长及愈合。其无毒、无刺激、无副作用，对人体安全，对于尿频、尿急、尿痛的膀胱刺激症状也有良好的疗效。

本组病例正是通过应用HA的以上特性，予膀胱灌注建立GAG层，避免尿液直接刺激膀胱脆性血管，并促进膀胱脆性血管生长及愈合，治疗效果良好，血尿消失，膀胱黏膜充血区面积明显缩小，出血点及溃疡坏死面消失，有效率87.5%；2例重度出血患者效果欠佳，经电凝止血后再灌注治疗也达到相同效果。所有病例均随访半年到1年，2例在半年后复发，以上述方法再次治疗，未再复发。与同时期入院的采取保守治疗的有效率40.0%相比，疗效显著。且治疗方式简单，仅需掌握导尿术即可开展，方便社区医生开展。与目前常见治疗方式中疗效最佳的高压氧舱治疗法的74%有效率相差无几。尤其适用于伴随有重度膀胱刺激症状患者，能极大的改善其排尿症状。笔者认为膀胱内灌注透明质酸钠可作为

治疗出血性放射性膀胱炎的一种有效方法，该方法操作简单，基本无毒副作用，治疗时间短，重复性高，易为患者接受。由于HA的特性是临时建立GAG层，笔者建议对重度出血患者可进行长期定期灌注，以获得长期疗效，预防其复发。但对于重度出血性膀胱炎患者，建议先行经尿道膀胱内电灼止血后，再开始西斯泰灌注治疗。目前进口的透明质酸钠（西施泰）价格昂贵，笔者准备在下阶段尝试使用国产的透明质酸纳（施沛特）进行治疗，观察其疗效。

参考文献

［1］陈辑，丁克家出血性放射性膀胱炎［J］临床泌尿外科学，2005，20（2）：121－123．

［2］Kanai A, Epperly M，Pearce L, et al.Differing roles of mitochondrial nitric oxide synthase in cardiomyocytes and ruothelial cells.Am J Physiol

Heart Circ Physiol,2004，286：H13-21.

[3] 李琦,付科,胡敏霞.出血性放射性膀胱炎的治疗体会[J].山西医科大学学

报,2010,41(1):69-70.

［4］Feldmeier J J. Hpperbaric oxygen for delayed radiation injuries.Undersea Hyperb Med,2004,31:133-145.

［5］包娟，朱清毅，吴宏飞。放射性出血性膀胱炎的治疗。临床泌尿外科杂志, 2003, 18(5)：318-319.

［6］崔志刚，何平出血性放射性膀胱炎的临床疗效观察［J］现代泌尿外科杂志，2012,17（2）:188-190.

［7］Ahmad I. Krishna Ns, Meddings Rn. Sequential hydrodistension and intravesical instillation of hyaluronic acid under general anesthesia for treatment of refractory

interstitial cystistis: apilot study［J］. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct, 2008,19:

543-546.

［8］Sommariva Ml, Sandrisd, Ceriani V. Efficacy of sodium hyaluranate in the management of chemical and radiation systistis［J］. Minerva Urol Nefrol, 2010,62:

125-150.