慢性粒单核细胞白血病诊治进展
慢性粒细胞白血病的细胞形态学研究进展
嗜酸 、嗜碱性粒 细胞比率 升高
中性粒 细胞碱性磷 酸酶 （ＮＡＰ）活性降低或呈阴性 ＲＢＣ 慢性期 正常或稍降低 ，加速、急变期时骤降 ＰＬＴ 慢性期正常或稍升高，急变期骤降
２．２ 骨 髓 象 ２．２．１ 粒 细胞 系统 其 比率呈显著 或极度 增殖，多以中性 中幼、 晚 幼 粒 细 胞 及 中性 杆 状 粒 细 胞 为 主 ＿６】，原 始 粒 细 胞 ＜ｌＯ％，大 多 数幼粒细胞伴 核浆 发育失衡 ，易见核分裂 相。嗜酸 、嗜碱 粒细胞 增殖 ，嗜酸粒细胞可至 ５％一１５％，嗜碱粒 细胞可至 ３％－１０％，多 为成 熟型 １７－８］。淋 巴细胞 、单 核细胞 比率下降。少数患者 粘 系病
形 态 异 常 。
极少 数积分于 ５０—１００ ９ｏ
２．２．２ 红细胞 系统 于早 期依 然增殖 ，和粒 细胞 相较 ，则相对 降低 ；晚期红 细胞 系统受抑制减 ２．２．３ 巨核细 胞 显 著增高，多于 ３００—１２００个 ／片，血 小板 多
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ＣＭＬ， ｈｅｍｏｇｒａｍ ａｎｄ ｍｙｅｌｏｇｒａｍ ｉｓ ｖｅｒｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ．Ｈｅｍｏｇｒａｍ ｏｆ ＣＭ Ｌ ｓｈｏｗｅｄ Ｗ ＢＣ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ， ＲＢＣ ａｎｄ Ｈｂ ｉｎｉｔｉａｌｌｙ ｎｏｒｍａｌ， ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｑｕｉｃｋｌｙ ａｔ ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ ｐｈａｓｅ ａｎｄ ｂｌａｓｔ ｐｈａｓｅ；ＰＬＴ ｗａｓ ｎｏｒｍａｌ ｏｒ ａ ｉｔｔｌｅ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ａｔ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐｈａｓｅ ；Ｍｙｅｌｏｇｒａｍ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ ｒａｗ ｇｒａｉｎ ，ｐｒｏｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｗｅｒｅ ≥ ３０％ ａｔ ｂｌａｓｔｉｃ ｐｈａｓｅ， ａｎｄ ｈａｄ ＢＣＲ－ＡＢＬ ｆｕｓｉｏｎ ｇｅｎｅ ｗｈｉｃｈ ｗａｓ Ｐｈ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｐｏｓ｜ｔｉｖｅ．Ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｃｏｎｔｉｎｕｅｌｙ， ｓｐｌｅｎｏｍａｇａｌｙ，ｔｙｐｉｃａｌ ｈｅｍｏｇｒａｍ ａｎｄ ｍｙｅｌｏｇｒａｍ ， ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＮＡＰ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｏｒ ｎｅｇａｔｉｖｅ， Ｐｈ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ， ＢＣＲ—ＡＢＬ ｆｕｓｉｏｎ ｇｅｎｅ ｃｏｕｌｄ ｄｉａｇｎｏｓｅ ＣＭ Ｌ．
慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展
慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展慢性粒细胞白血病（CML）存在特征性的遗传学异常，靶向作用于Bcr—Abl 融合基因编码的P210蛋白的酪氨酸激酶抑制剂，使得CML的治疗发生了革命性进展。
作为第一代酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼明显地改善CML患者的疗效及预后，然而逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响。
随着对耐药机制的深入研究，认为Bcr—Abl激酶区基因点突变是引起伊马替尼耐药的重要原因，对此研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼及达沙替尼。
尼洛替尼及达沙替尼较伊马替尼对P210融合蛋白具有更强的亲和力和抑制性，能够使各阶段CML耐药患者获得更好的缓解，并能使大部分患者获得长期的生存，但对T315I突变无效。
处于临床试验中的第三代特异性分子抑制剂，如Bosutinib、Ponatinib等，能够逆转T315I所致的耐药，且能作用于Aurora激酶、SFK、LYN及SRC等其他分子靶点，有望解决更多的耐药难题。
[Abstract] The chronic myeloid leukemia （CML）is characterized by a cytogenetic abnormality. The inhibitors of protein tyrosine kinase which targeting the protein P210 encoded by Bcr—Abl fusion protein have made a revolutionary progress in the treatment of CML. As the first—generation of tyrosine kinase inhibitors （TKIs），imatinib obviously improves the therapeutic efficacy and the prognosis of patients with CML. However，the gradual occurrence of resistance to imatinib limits its efficacy. With the advances in the understanding of molecular mechanisms of resistance，we consider that Bcr—Abl kinase domain mutations have been extensively implicated in the pathogenesis of imatinib resistance. The limitations of imatinib have inspired the development of second—generation TKIs nilotinib and dasatinib. Compared to imatinib，nilotinib and dasatinib have stronger affinity and efficacy on P210 fusion protein，and make patients in each phase who resistant to imatinb achieving better response. Long—term survival is a reality for majority of patients，with the exception of those with the T315I mutation. The third—generation clinical candidates which targeting Aurora kinase，SFK，L YN and SRC，such as bosutinib and ponatinib，are effective salvage for patients with T315I mutation，and are expected to overcome the effect of resistance.[Key words] Chronic myeloid leukemia；Pathogenesis；Resistance；Treatment 慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，占所有白血病的15%～20%，全世界年发病率（1.0～1.5）/10万，临床上分慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blastic phase，BP或blast crisis，BC）[1]。
慢性粒-单核细胞白血病的临床分析
第 １ 期
姚
锦 ，等．慢性粒 一单核细胞 白血病 的临床研究
１５ １ ห้องสมุดไป่ตู้
１２ 诊 断标 准 ．
参照 ２ ０ 年 ＷＨＯ的诊断 标准 ，２ ０ 血液 ０１ ０７年
病 诊 断 及 疗 效 标 准 ．４例 均 为 起 病 １个 月 内确 诊．
１３ 方法 ．
２１ 临床 表 现 ． ４例 患 者 均 为 老 年男 性 ，就 诊 原 因多 为 疲 乏 无力 、面 色苍 白、发 热 等非特 异性 症状 ．发 热 ：４
［ ｂｔａｔ Ｏｂ ｃｉ Ｔ ｎｅｔａ ｈ ｌ ｉ ｌｃａａｔｉｉ ｎ ｈｒｐ ｓａｅｉ ｆｃｒｎｃ Ａ ｓ ｃ］ ｒ ｊ ｔｅ ｅ ｖ ｏ ｉｖｓｇｔ ｔｅ ｃｎｃ ｈｒｃ ｒｔｓａｄ ｔｅａｙ ｔ ｔ ｅ ｏ ｈｏｉ ｉ ｅ ｉ ａ ｅ ｓｃ ｒ ｇｓ
ｍｙ ｌｍｏ ｏ ｙｉ ｌｕ ｅ ａ （ Ｍ ＭＬ） Ｍｅ ｈ ｄ Ｔ ｅ ｃｉｉａ ａ ｄ ｌｂ ｒｔｒ ａａ ｏ ＭＭＬ ｐ ｔ ｎｓ ｗ ｒ ｅｏ ｎ ｃｔ ｃ ｅ ｋ ｍｉ Ｃ ． ｔｏ ｓ ｈ ｌ ｃ ｌ ｎ ａ ｏａｏｙ ｄ ｔ ｆ４ Ｃ ｎ ａｉ ｔ ｅｅ ｅ
Ｔｈｅ Ｃｌｎｉ ａｌＳｔ ｉ ｃ ｕｄｙ ｏｆＣｈｒ ｏｎｉ ｙｅ ｏｍ ｏｎｏｃ ｉ Ｌｅ ｃＭ ｌ ｙｔ ｃ ｕｋｅ ｉ ｍ ａ
ＹＡＯ Ｊｎ ｉｇ，ＹＩ ｉ Ｎ Ｌｅ—ｆｎ， ＹＡＮＧ Ｌｎ ｅ ｉｇ
ｅ ｏ ｍ ｔｌ ｙ ｈ ｎ ｆ ｌｅ ｓ ｉ ｌｆＫ ｎ ｎ ｄｃ ｎ ｅｓｙ ｐ．ｆＨｅ ａｏｏ ，Ｔ ｅ２ ｄＡｆ ｉ ｄＨｏ ｔ ｕ ｍｉ Ｍｅ ｉ Ｕ ｉ ｒ ｔ，Ｋｕ ｍ ｎ ｕ ｎ ｎ６ ０ ０ ， ｇ ｉ ｔ ｐ ａｏ ｇ ｌ ａ ｖ ｉ ｎ ｉｇＹ ｎ ａ ５ １ １ Ｃ ｉａ ｈｎ ）
慢性粒-单核细胞白血病诊断与治疗
（2）WHO（2016）分型标准：依据外周血和骨髓原始细胞比例进骨髓中<5%者，诊断为 CMML-0；②原始细胞外周血中2%～4%和（或）骨髓中5%～9%者，诊 断为CMML-1；③原始细胞外周血中5%～19%，骨髓中10%～19%，和 （或）有Auer小体，诊断为CMML-2。
五、疗效判断标准
国际上尚无CMML共识疗效标准，可以参考成人MDS/MPN 疗效标准和MDS国际工作组（International Working Group, IWG）标准（2006）（更适合于MD-CMML）。
一、诊断程序
6．分子学检测。BCR-ABL融合基因，伴嗜酸粒细胞增多患 者还应检测PDGFRA、PDGFRB、FGF1重排或PCM1-JAK2融 合基因。CMML的常见基因突变见表3，基因突变检查至少 应包括已列入预后积分系统的AXSL1、NRAS、RUNX1和 SETBP1，以及已有靶向小分子药物的IDH1/2、FLT3、TP53 等。
2．骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数。外周血涂片至少要分类 计数100个白细胞，骨髓涂片应计数200～500个有核细胞。原始细 胞包括原始粒细胞、原始单核细胞和幼稚单核细胞，非特异性酯 酶等细胞化学染色有助于原始单核细胞和幼稚单核细胞的确认。 单核细胞应区分正常（成熟）和异常（不成熟，immature）单核细 胞。各系列是否有发育异常，判断标准与MDS的判断标准相同。
四、治疗
4．异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）：
allo-HSCT是目前有可能治愈CMML的唯一方法，但是目前的研究结果均 是来源于回顾性研究，尚缺乏前瞻随机对照研究分析allo-HSCT对患者的 获益情况[3,15]。在评估患者一般状况、合并疾病和脆弱性后，如果患者 适合（没有合并症或合并症指数低且一般状况良好，没有allo-HSCT禁忌 证）选择allo-HSCT（没有HLA全相合供者时考虑包括单倍体相合在内的 替代供者），较高危组患者推荐选择allo-HSCT；较低危组患者，遗传学 预后分组为较高危组、骨髓原始细胞>15%或增长50%以上、有致命性血 细胞减少（ANC<0.3×109/L，PLT<30×109/L，每月输注红细胞≥4 U且持 续6个月以上），有ASXL1、NRAS、RUNX1和SETBP1基因突变的患者， 推荐选择allo-HSCT。原始细胞比例≥10%的患者，allo-HSCT前可酌情考 虑是否需要采用去甲基化药物进行桥接治疗，但不应延误allo-HSCT的进 行。
慢性粒单核细胞白血病
慢性粒单核细胞白血病【摘要】慢性粒单核细胞白血病是一种慢性髓系白血病。
发病率约为1～2/100 000/年，多数在60岁以后发病，男女发病比例约～3：1。
具体病因不明。
没有特异性的染色体异位。
常见的临床症状有发热、感染、出血、疲乏、体重减轻、盗汗等，约半数病人有肝脾肿大。
CMML患者中位生存期约20个月，生存期可能与骨髓原始细胞比例有关。
目前尚无特效的治疗方法。
【关键词】慢性粒单核细胞白血病分类诊断治疗慢性粒单核细胞白血病是临床上很少见的一种血液病，其临床表现、生存期、血常规检查具有多样性。
近些年对慢性粒细胞白血病的认识几度产生变化。
现将CMML的诊断与治疗现状介绍如下。
1 分类慢性粒单核细胞白血病既往被认为是骨髓增生异常综合征的一个亚型，因其兼有骨髓发育异常和骨髓增殖的特点，2001年WHO造血和淋巴细胞肿瘤分类将CMML归属于骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病。
上世纪50年代，Beattie、SINN、Pearson 等先后报道“慢性单核细胞白血病”[1～3]，1972年，Hurdle等首先报道6例CMML 患者，1976年FAB协作组提出急性白血病的形态学分型建议，把MDS另立分型，正式提出CMML包含在MDS之内。
2001年WHO分类方案把造血组织和淋巴组织肿瘤按系别分类为髓系肿瘤，淋巴系肿瘤，组织细胞和树突细胞肿瘤，肥大细胞疾患四大类，CMML被归入骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)。
WHO分类的 MDS/MPD 是一组髓系疾病，兼具即骨髓病态造血和骨髓增殖的双重特征。
病种包括：慢性粒单核细胞白血病(CMML)、不典型慢性髓性白血病(aCML)、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)。
以往分别归于MPD或MDS。
对CMML是属于MPD还是MDS一直存在争议， FAB曾建议将CMML再根据其白细胞计数的高低分为 MDS 样的CMML和MPD样的CMML，但两种CMML在生物学行为和预后上并无区别，至今也没有发现在这两种CMML中有特征性的细胞遗传学和分子生物学差异。
地西他滨治疗慢性粒单核细胞白血病的研究进展_燕玮
important role in the occurrence and transformation of chronic myelomonocytic leukemia （ CMML ） ． Decitabine is a kind of hypomethylation drug ， it can inhibit the methyltransferase with good curative effect in the treatment for myelodysplastic syndromes （ MDS ） and leukemia． Epigenetics treatment of CMML with decitabine is becoming increasingly important．
妊娠期大鼠腹腔注射地西他滨后， 未观察到对大 ， 鼠的明显伤害 但胎儿的存活率和体重明显下降， 建议女性患者应用地西他滨时注意避孕 。 4 前景展望 CMML 通常表现出多种表观遗传学改变， 地 西他滨与其他药物连用能增加其表观治疗效应， 对激活的基因有协同抑制作用， 如联合拓扑异构 脱乙酰组蛋白抑制剂 － 酶Ⅰ 抑制剂 － 拓扑替康、 丙戊酸钠等均有一定的研究价值及前景。 地西他 滨在 CMML 治疗中显现的优势为其他 MPD 疾病 的治疗提供了思路， 应用地西他滨治疗其他 MPD 疾病（ 如真红细胞增多症 ） 在理论上可以改善其预 后， 阻止其向恶性疾病转归， 但价格昂贵， 仍需开 展大量临床试验及经济有效性试验 。
1例地西他滨联合小剂量化疗治疗慢性粒—单核细胞白血病
1例地西他滨联合小剂量化疗治疗慢性粒—单核细胞白血病慢性粒-单核细胞白血病（CMML）是一种以成熟和幼稚单核细胞增生为特征的罕见白血病，表现为外周血单核细胞增多伴有骨髓不成熟粒细胞增殖的骨髓增殖性疾病，它具有骨髓增生异常和骨髓增殖性肿瘤的特征，2008年WHO将这种病划分为MDS/MPN综合症范畴。
现将本病例报道如下。
1 临床资料男性，43岁，2012年11月发现乏力，就诊于外院发现白细胞升高WBC 54.06G/L，中性粒细胞百分比93.9%，2012年11月17日就诊于我院，入院体检：全身浅表淋巴结未扪及，脾脏肋缘下4横指可触及，肝脏肋下未扪及，血常规：白细胞，17.24×109/L，血红蛋白，101.00g/L，单核细胞绝对值，1.39×109/L，中性粒细胞绝对值，13.71×109/L，淋巴细胞绝对值，1.89×109/L，嗜酸性粒细胞2.2%，嗜碱性粒细胞1.3%。
，骨髓细胞学检查结果：骨髓增生极度活跃：粒系：显著增生占88%，原粒5%，早幼粒5%，杆状核26%，分叶核25%，未见原单及幼单，单核系统2%，全系统形态明显异常：巨变、同阶段细胞显著大小不均、核浆发育紊乱、核分叶过多或呈Pelger-Huet异常、碳核样变等；PB：白细胞分布明显增多，分类粒系比值显著增高，乳酸脱氢酶266 U/L；BCR/ABL-FISH 阴性，染色体检查：46，XY（6）阳性，BCR/ABL p210定量阴性，诊断：慢性粒-单核细胞白血病-1，予羟基脲降白细胞，2012年12月11日予地西他滨50mg （d1-3）治疗，期间粒细胞缺乏时间13d，期间输注红细胞6u，血小板1个治疗量，2013.1.9（用地西他滨后28d）行骨髓检查示：骨髓增生明显活跃，粒系增生活跃占71%，原粒细胞占6%，早幼粒8%，可见中毒颗粒，空泡及Dohle小体，红系比值稍低占19%，有轻度巨变。
中国慢性粒细胞白血病诊治现状和展望
中华内科学杂志2013-12-25发表评论分享慢性粒细胞白血病(CML)是一类发生在造血干细胞的以髓系细胞慢性增殖为主要特征的恶性克隆性疾病，95%的患者骨髓中可找到Ph染色体，即t(9；22)(q34；qll)，并均可检测到BCR-ABL融合基因。
酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼的出现，彻底改变了CML的治疗过程和理念，使CML 药物治疗的主要目标从追求症状缓解或血液学反应转变为追求细胞遗传学反应和分子学反应，争取患者获得长期无疾病进展生存并改善生活质量。
笔者结合国内外最新的临床实践和研究数据，概述我国目前CML领域的诊疗现状和展望。
一、中国CML现状1.流行病学现状：我国1986-1988年进行的全国白血病发病情况调查结果显示，CML的年发病率为0.36/10万，低于西方国家，但中国CML患者较西方国家患者年轻，中位发病年龄为40~50岁，而西方国家的中位发病年龄为65岁。
2.治疗现状：中国CML的治疗模式多样，羟基脲依旧是治疗CML最常用的药物之一，三分之一的患者接受了伊马替尼治疗，四分之一使用干扰素(IFN)治疗，阿糖胞苷、环磷酰胺等亦有使用。
一项关于CML的流行病学调查显示，在2001-2006年间上海地区21家中心的615例患者，使用伊马替尼、IFNα和羟基脲的患者分别占35.3%、33.0%和12.7%，接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT)的患者仅占4.6%。
伊马替尼治疗CML的疗效确切，我院初诊CML慢性期（CML-CP)患者使用伊马替尼治疗，10年无疾病进展生存率为96%，但其价格相比其他药物要高得多。
随着经济的发展和国家在医疗领域的投入，越来越多的患者将能够使用伊马替尼，比如上海地区2001年仅有5%的患者使用伊马替尼，2006年该比例巳达60.7%，相信随着越来越多地区将伊马替尼列入医保基本用药目录，会有更多的患者从中受益。
allo-HSCT仍是目前惟一可以治愈CML的方法。
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江苏省人民医院 血液科 洪鸣
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Contents
1 Definition 2 Diagnosis 3 Risk stratification 4 Therapeutic options
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Definition
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WHO Classification of MDS/MPN
1 CMML
The monocytes generally are mature, but can exhibit abnormal granulation or unusual nuclear lobation or chromatin patten. (abnormal monocytes)
Dysgranulopoiesis is present in most cases.
grnulocytic proliferation an increase in erythroid precursors mild to moderate increase in the amount of reticulin fibres (30%)
.
Immunohistochemistry on tissue sections
monocytic proliferation can be difficult to appreciate (cytochemistry and immunohistochemistry)
.
Abnormal monocytes have
Monocytosis with morphologicadllyenser chromatin, nuclear
normal monocytes (PB)
convolutions and folds and a
more greyMCiysotohnpolcacystymesticwoaibtphnlonarumcslaemlaitrie.asn(dPB)
Promonocytes typically have a light-gray cytoplasm with a few lilac-colored granules and a stippled nuclear chromatin.
CMML-1 (BM)
CMML-2(BM)
Representative peripheral blood and BM smears distinction between promonocytes and ab.normal monocytes may be problematic
Immunophenotype
The PB and BM cells usually express CD33 and CD13, with variable expression of CD14, CD68, CD64.
An increased percentage of CD34+ cells has been associated with early transformation to acute leukemia.
• MPN-type
– significant weight loss – drenching nigh sweats – left upper quadrant pain from significant
splenomegaly
.
Morphology (PB)
PB monocytes usually range from 2 to 5 × 109/L, but may exceed 80 × 109/L.
2 Atipical CML, BCR-ABL1 negative
3 JMML
4 MDS/MPN, U (RARS-T, refractory
anemia with ringed sideroblasts associated with thrombocytosis)
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Definition
A clonal hematopoietic stem cell disorder that is characterized by the presence of an absolute monocytosis (>1×109/L) in the peripheral blood and the presence of myelodysplastic and myeloproliferative features in the bone marrow.
(WHO classification of myeloid neoplasms)
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Diagnosis
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Clinical manifestation
• MDS-type
– Fatigue and dyspnea due to anemia – susceptibility to infections – rarely bleeding
relatively insensitive as compared with cytochemistry or flow cytometry
the most reliable markers : CD168R, CD163
Occasionally, overexpression of CD56, aberrant expression of CD2, and decreased expression of HLA-DR, CD13, CD15, and CD36 may be observed.
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Histopathology
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Morphology (BM)
hypercellular in over 75% of cases
normalcellular and ellular also occur
dysgranulopoiesis, dyderythropoiesis, micromegakaryocytes and megakaryocytes with abnormally lobated nuclei (in up to 80% of patients)