(优选)慢性粒单核细胞白血病诊治进展
慢性粒细胞性白血病
慢性粒细胞白血病【概述】：1. 造血干细胞恶性增殖性疾病，以粒系增生为主，无病态造血2. Ph染色体t(9;22)(q34;q11)是其特征性的细胞遗传学标志，p210BCR-AB是其分子发病基础3. p210BCR-ABL具有很强的酪氨酸激酶活性,它导致下游一系列信号持续磷酸化，致使发生造血干细胞增殖失控、抗凋亡和黏附功能缺陷等病理生理变化。
4. 慢性期NAP积分低于正常或阴性，急变时NAP积分可能转变至正常或升高5. 发展史(1)19世纪中叶第一个被命名为白血病。
(2)20世纪60年代初证明CML患者有特殊的Ph染色体---是肿瘤病中发现的第一个标志染色体。
(后确定为t(9;22)(q34;q21))(3)20世纪80年代证明了BCR-ABL融合基因是CML的发病基础。
(4)20世纪末酪氨酸激酶抑制剂成功应用于治疗CML。
从而开创了研发小分子化合物靶向治疗肿瘤的时代。
6.【临床】1. 可发生于任何年龄2. 进入加速期或急变期可出现骨痛【骨髓】1. 形态学、注意blast、basophils 的比例【遗传学检测技术】1. 染色体(1) 敏感性：5%(分析20个细胞)2. FISH(1) 假阳性：1%〜10%⑵In terphase FISH:不需要处于分裂期细胞，PB和BM均可Hyperphase FISH :需处于分裂期细胞，需BMDouble FISH :可监测到所有变型的Ph(3) 敏感性：1-5 %3. 分子生物学5(1) 敏感性：1/104. 突变分析【Ph染色体】1. 9号染色体上c-abl原癌基因易位到22号染色体BCI基因区域，而形成bcr/abl融合基因。
2. 常见3个断裂点区：(1) M-bcr :含有5. 8 Kb核苷酸，可产生2种形式的bcr/abl融合转录本b2a2、b3a2。
蛋白产物皆为P210（2）m-bcr :产生elb2融合转录本，翻译成P190,更易出现于急淋（3）卩-bcr :位于M-bcr下游，断裂点发生于此区，可转录e19a2mRN,蛋白产物为P2303. 慢粒患者粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均存有Ph染色体4. 慢粒急性变（原始细胞危象）时，Ph染色体不消失，还可出现双Ph染色体或其他染色体核型异常5. bcr /abl融合基因还可出现在原发性血小板增多症（ET）6. bcr断裂点的位置与慢粒的临床表现密切相关（1）P210:临床经过为经典性（2）P190蛋白占优势：外周血单核细胞偏多，年龄偏大，脾不大，白细胞中度增多（3）同时表达P210和P190:可能与疾病的恶性进展有关，出现P190有预示向急淋变方向发展的可能（4）伴有P230则可能表现为慢性中性粒细胞白血病（5）慢粒伴血小板增多与b3a2mRN相关7. ASS突变：伴随BCR-AB而发生，常与愈合不良相关，慢性期短，即使移植，第一年复发率高。
专家讲述慢性粒单核细胞白血病的治疗方法
专家讲述慢性粒单核细胞白血病的治疗方法慢性粒单核细胞白血病是慢性白血病的一种，慢性粒单核细胞白血病的治疗要根据患者的年龄，疾病程度以及一些其他的因素来确定。
下面我们就来详细的了解一下慢性粒单核细胞白血病到底有哪些疗法。
1. 支持治疗由于大部分慢性粒单核细胞白血病患者为老年人，患者常合并有其它疾病，此外，一些强烈治疗方案（干细胞移植、化疗等）常因严重治疗不良反应或患者身体条件差而不能进行。
因此，大部分患者需加强支持治疗以改善症状及减少合并症。
2. 血红蛋白<10g/L慢性粒单核细胞白血病的患者，根据贫血症状，定期输注浓缩红细胞以保持较好的生活质量。
3. 血小板<15×109/L时，进行预防性血小板输注。
4. 细胞因子：贫血患者，特别对于内源性Epo<500IU/ml者，可以予Epo治疗。
Epo用量以每周40000～60000单位为宜，总有效率（输血需求减少或血红蛋白明显上升）约30％。
对于其它细胞因子如G－CSF或GM－CSF，因有可能引起单核细胞增多，而不予推荐使用。
5.化疗单药或联合化疗适用于中危或高危的慢性粒单核细胞白血病患者，完全缓解率约为10％（单药）～50％（AML样联合化疗方案）。
①小剂量阿糖胞苷（Ara－c），10mg/m2，Bid，皮下注射（iH）/静脉滴注（iV），疗程21d；②5－氮杂胞苷，75mg/m2，Bid，iH，疗程14d～21d；③高白细胞患者可用羟基脲。
－羟基脲与依托泊苷（VP16）治疗CMML的随机对照临床试验，羟基脲用量为1～4g/d，VP16用量为150mg/周，使白细胞维持在（5～10）×109/L 水平，结果表明羟基脲组有效率60％，VP16组为36％，中位生存期分别为20个月和9个月。
近年来，应用拓扑异构酶Ⅰ抑制剂拓扑替康（topotecan）治疗CMML取得一定疗效。
－临床试验，25 例CMML患者应用topotecan，2mg/m2·d－1，持续静脉滴注5天，28％的患者获完全缓解（CR），中位缓解期为8个月。
慢性粒单核细胞白血病急变1例报道并文献复习
增多 ， 分别 占 ８５ 、％， 各 阶段 比例 大致 正 常 ， ． ５ 余 ％ 部
分 粒细 胞胞 浆颗粒 减 少 ：红系 各 阶段 比例形 态大 致 正 常 ，部分 红细胞 轻 度大 小不 等 ；淋 巴细胞 比例 略 低 ， 态正 常 ； 形 巨核细 胞及 血小 板少 见 。 中性 粒细 胞 碱 磷 酶染 色 阳性率 １ ％， ５ 积分 ２ １分 。骨 髓 活 检 ： 少 许 骨及 骨髓 组织 ， 血组 织增 多 ， 中见 较 多异 型幼 造 其 稚 细胞 浸润 。 色体 检查 Ｐ 染 ｈ阴性 ；ｃ／ ｂ 融合基 因 ｂ ｒａ ｌ
院 。患 者 于 ２ ０ ０ ０年 ８月 始无 明 显诱 因 出现 周 身 乏
力 ，间断发 热 ， ８ ３ ℃，伴寒 战 ，化 验 血常 规 示 Ｔ３～ ９
异 常 。 血 常 规 ： Ｃ ２ ．× ｏ／ Ｒ Ｃ ２７ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱｘ ０／ ＷＢ ２１ １ ９Ｌ． Ｂ ． ｌ９Ｌ． ２
Ｈ Ｂ ８６ ｇ ｄ ， Ｌ ７ １９Ｌ Ｇ ． ／ ｌＰ Ｔ １ｘ ０／ 。入 院诊 断 ： ３ 慢性 粒一 单 核 细胞 白血 病 。
维普资讯
２ ０ 第 ３ 第 ６期 ０ ７年 ４卷
中 国 肿 瘤 临 床 ，
・５ ・ ３１
・ 篇论 著 ・ 短
僵 惶 单核 细 胞 白 病 急 变 １例 报 遇 再 支 献 复 习
李 冬云 叶霈 智 侯 丽 虞 欣 陈信 义 北 京 中 医药大 学东 直 门医 院肿瘤 血液 科 （ 京市 １０ ０ ） 北 ０ ７ ０
入 院 后 第 四 天 ４月 ３ 日血 常 规 ＷＢ ６ ．× ０ Ｃ：４２ １ ９Ｌ Ｐ Ｔ ３ ￣ ０／ 。ＷＢ ０／ ， Ｌ ９ １ ９Ｌ Ｃ分 类 ： 单 １ ％ ， 单 原 ４ 幼 ２ ％， 粒 ８ ， 幼粒 ６ 晚幼 红 ４ ０ 原 ％ 早 ％， ％。骨 髓 报 告 ：
慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展
慢性粒细胞白血病发病机制及治疗进展慢性粒细胞白血病（CML）存在特征性的遗传学异常，靶向作用于Bcr—Abl 融合基因编码的P210蛋白的酪氨酸激酶抑制剂，使得CML的治疗发生了革命性进展。
作为第一代酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼明显地改善CML患者的疗效及预后，然而逐渐出现的耐药使其疗效受到了影响。
随着对耐药机制的深入研究，认为Bcr—Abl激酶区基因点突变是引起伊马替尼耐药的重要原因，对此研发了第二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼及达沙替尼。
尼洛替尼及达沙替尼较伊马替尼对P210融合蛋白具有更强的亲和力和抑制性，能够使各阶段CML耐药患者获得更好的缓解，并能使大部分患者获得长期的生存，但对T315I突变无效。
处于临床试验中的第三代特异性分子抑制剂，如Bosutinib、Ponatinib等，能够逆转T315I所致的耐药，且能作用于Aurora激酶、SFK、LYN及SRC等其他分子靶点，有望解决更多的耐药难题。
[Abstract] The chronic myeloid leukemia （CML）is characterized by a cytogenetic abnormality. The inhibitors of protein tyrosine kinase which targeting the protein P210 encoded by Bcr—Abl fusion protein have made a revolutionary progress in the treatment of CML. As the first—generation of tyrosine kinase inhibitors （TKIs），imatinib obviously improves the therapeutic efficacy and the prognosis of patients with CML. However，the gradual occurrence of resistance to imatinib limits its efficacy. With the advances in the understanding of molecular mechanisms of resistance，we consider that Bcr—Abl kinase domain mutations have been extensively implicated in the pathogenesis of imatinib resistance. The limitations of imatinib have inspired the development of second—generation TKIs nilotinib and dasatinib. Compared to imatinib，nilotinib and dasatinib have stronger affinity and efficacy on P210 fusion protein，and make patients in each phase who resistant to imatinb achieving better response. Long—term survival is a reality for majority of patients，with the exception of those with the T315I mutation. The third—generation clinical candidates which targeting Aurora kinase，SFK，L YN and SRC，such as bosutinib and ponatinib，are effective salvage for patients with T315I mutation，and are expected to overcome the effect of resistance.[Key words] Chronic myeloid leukemia；Pathogenesis；Resistance；Treatment 慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是一种起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，占所有白血病的15%～20%，全世界年发病率（1.0～1.5）/10万，临床上分慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）和急变期（blastic phase，BP或blast crisis，BC）[1]。
慢性粒单核细胞白血病
慢性粒单核细胞白血病【摘要】慢性粒单核细胞白血病是一种慢性髓系白血病。
发病率约为1～2/100 000/年，多数在60岁以后发病，男女发病比例约～3：1。
具体病因不明。
没有特异性的染色体异位。
常见的临床症状有发热、感染、出血、疲乏、体重减轻、盗汗等，约半数病人有肝脾肿大。
CMML患者中位生存期约20个月，生存期可能与骨髓原始细胞比例有关。
目前尚无特效的治疗方法。
【关键词】慢性粒单核细胞白血病分类诊断治疗慢性粒单核细胞白血病是临床上很少见的一种血液病，其临床表现、生存期、血常规检查具有多样性。
近些年对慢性粒细胞白血病的认识几度产生变化。
现将CMML的诊断与治疗现状介绍如下。
1 分类慢性粒单核细胞白血病既往被认为是骨髓增生异常综合征的一个亚型，因其兼有骨髓发育异常和骨髓增殖的特点，2001年WHO造血和淋巴细胞肿瘤分类将CMML归属于骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病。
上世纪50年代，Beattie、SINN、Pearson 等先后报道“慢性单核细胞白血病”[1～3]，1972年，Hurdle等首先报道6例CMML 患者，1976年FAB协作组提出急性白血病的形态学分型建议，把MDS另立分型，正式提出CMML包含在MDS之内。
2001年WHO分类方案把造血组织和淋巴组织肿瘤按系别分类为髓系肿瘤，淋巴系肿瘤，组织细胞和树突细胞肿瘤，肥大细胞疾患四大类，CMML被归入骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病(MDS/MPD)。
WHO分类的 MDS/MPD 是一组髓系疾病，兼具即骨髓病态造血和骨髓增殖的双重特征。
病种包括：慢性粒单核细胞白血病(CMML)、不典型慢性髓性白血病(aCML)、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)。
以往分别归于MPD或MDS。
对CMML是属于MPD还是MDS一直存在争议， FAB曾建议将CMML再根据其白细胞计数的高低分为 MDS 样的CMML和MPD样的CMML，但两种CMML在生物学行为和预后上并无区别，至今也没有发现在这两种CMML中有特征性的细胞遗传学和分子生物学差异。
伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病耐药机制及相关药物作用进展
伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病耐药机制及相关药物作用进展程雅馨【摘要】伊马替尼,作为治疗慢性粒细胞白血病( CML)的一线药物,近年来因基因突变导致的临床耐药病例屡被报道. 而第二代酪氨酸激酶抑制剂( TKIs) ,如尼洛替尼、达沙替尼,虽然对大部分突变型有效,但均对T315I突变反应不佳,这无疑成为CML治疗的最大挑战. 该文就TKIs的作用机制及临床疗效进行阐述,并介绍尚在研究中对T315I突变型有效的药物.%Imatinib,as a first-line treatment for chronic myeloid leukemia(CML),has been frequently reported about resistance to the drug.Second generation of tyrosine kinase inhibitors ( TKIs) ,such as dasat-inib and nilotinib,are effective for several mutations,but do not respond well to T315I mutation,which became the greatest challenge to CML treatment.Here is to elaborate the clinical effect and mechanism of action of TKIs,and introduce possibly effective drugs still under study forT315I mutant.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)002【总页数】6页(P313-318)【关键词】慢性粒细胞白血病;酪氨酸激酶抑制剂;T315I;Aurora激酶抑制剂;AP24534【作者】程雅馨【作者单位】安徽医科大学附属省立医院血液科,合肥230001【正文语种】中文【中图分类】R55慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)以Ph(费城)染色体为特征，即位于第9号染色体q34的ABL易位至第22号染色体q11上的断裂丛集区(BCR)，形成BCR-ABL融合基因[1]，传统的CML治疗方案包括白消安、羟基脲、异基因造血干细胞移植、干扰素和阿糖胞苷。
最新：慢性粒单核细胞白血病诊断与治疗中国指南全文版
最新：慢性粒•单核细胞白血病诊断与治疗中国指南（全文版）慢性粒-单核细胞白血病（Chronic myelomonocytic leukemia, CMML ）是最常见的骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN ）,年发病率为（3~4 ）/10万。
近年，随着诊断技术的进步,特别是二代测序（NGS ）在临床的应用，更新了CMML的诊断和分型诊断标准和预后危度分组标准。
为了规范我国CMML的诊断和治疗，中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组制定本指南。
诊断程序疑诊CMML患者以下实验室检查应作为必检项目:1 .外周血细胞计数。
2 .骨髓穿刺涂片和外周血涂片分类计数。
外周血涂片至少要分类计数100个白细胞，骨髓涂片应计数200 ~ 500个有核细胞。
原始细胞包括原始粒细胞、原始单核细胞和幼稚单核细胞，非特异性酯酶等细胞化学染色有助于原始单核细胞和幼稚单核细胞的确认。
单核细胞应区分正常（成熟）和异常（不成熟，immature ）单核细胞。
各系列是否有发育异常，判断标准与MDS的判断标准相同。
3 .骨髓活检组织切片病理细胞学分析和网状纤维（嗜银）染色，必要时用CD34、CD68、CD163和CD16等抗体加做骨髓切片免疫组织化学染色。
4 .骨髓和外周血免疫表型分析，特别是外周血单核细胞亚群分析（表 Do表1慢性粒-单核细胞白血病外周血单核细胞表型分型单核细胞表型分型表型定义比例经典型（MOl ）CD14Eight∕CD16・≥94%中间型（MO2 ）CD14brigM∕CD16+<20%非经典型（MO3 ）CD14dim ∕CD16÷<5%5 .染色体核型分析。
当常规染色体核型分析（表2 ）没有获得足够（20 个）中期分裂象时，应采用包括5q3L CeP7、7q31s 20q 、CeP8、CePY 和TP53探针加做荧光原位杂交（FISH ）检测。
采用间期FISH , TET2 （位于 4q24 ）、NFl （位于 17qll ）和 ETV6 （位于 12pl3 ）等基因隐匿性缺失检出率2% ~ 10% （表2 ）。
1例地西他滨联合小剂量化疗治疗慢性粒—单核细胞白血病
1例地西他滨联合小剂量化疗治疗慢性粒—单核细胞白血病慢性粒-单核细胞白血病（CMML）是一种以成熟和幼稚单核细胞增生为特征的罕见白血病，表现为外周血单核细胞增多伴有骨髓不成熟粒细胞增殖的骨髓增殖性疾病，它具有骨髓增生异常和骨髓增殖性肿瘤的特征，2008年WHO将这种病划分为MDS/MPN综合症范畴。
现将本病例报道如下。
1 临床资料男性，43岁，2012年11月发现乏力，就诊于外院发现白细胞升高WBC 54.06G/L，中性粒细胞百分比93.9%，2012年11月17日就诊于我院，入院体检：全身浅表淋巴结未扪及，脾脏肋缘下4横指可触及，肝脏肋下未扪及，血常规：白细胞，17.24×109/L，血红蛋白，101.00g/L，单核细胞绝对值，1.39×109/L，中性粒细胞绝对值，13.71×109/L，淋巴细胞绝对值，1.89×109/L，嗜酸性粒细胞2.2%，嗜碱性粒细胞1.3%。
，骨髓细胞学检查结果：骨髓增生极度活跃：粒系：显著增生占88%，原粒5%，早幼粒5%，杆状核26%，分叶核25%，未见原单及幼单，单核系统2%，全系统形态明显异常：巨变、同阶段细胞显著大小不均、核浆发育紊乱、核分叶过多或呈Pelger-Huet异常、碳核样变等；PB：白细胞分布明显增多，分类粒系比值显著增高，乳酸脱氢酶266 U/L；BCR/ABL-FISH 阴性，染色体检查：46，XY（6）阳性，BCR/ABL p210定量阴性，诊断：慢性粒-单核细胞白血病-1，予羟基脲降白细胞，2012年12月11日予地西他滨50mg （d1-3）治疗，期间粒细胞缺乏时间13d，期间输注红细胞6u，血小板1个治疗量，2013.1.9（用地西他滨后28d）行骨髓检查示：骨髓增生明显活跃，粒系增生活跃占71%，原粒细胞占6%，早幼粒8%，可见中毒颗粒，空泡及Dohle小体，红系比值稍低占19%，有轻度巨变。
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– significant weight loss – drenching nigh sweats – left upper quadrant pain from significant splenomegaly
Morphology (PB)
PB monocytes usually range from 2 to 5 × 109/L, but may exceed 80 × 109/L.
monocytic proliferation can be difficult to appreciate (cytochemistry and immunohistochemistry)
Abnormal monocytes have
Monocytosis with morphologicadllyenser chromatin, nuclear
Occasionally, overexpression of CD56, aberrant expression of CD2, and decreased expression of HLA-DR, CD13, CD15, and CD36 may be observed.
Histopathology
relatively insensitive as compared with cytochemistry or flow cytometry
the most reliable markers : CD168R, CD163
The monocytes generally are mature, but can exhibit abnormal granulation or unusual nuclear lobation or chromatin patten. (abnormal monocytes)
Dysgranulopoiesis is present in most cases.
3 JMML 4 MDS/MPN, U (RARS-T, refractory
anemia with ringed sideroblasts associated with thrombocytosis)
Definition
A clonal hematopoietic stem cell disorder that is characterized by the presence of an absolute monocytosis (>1×109/L) in the peripheral blood and the presence of myelodysplastic and myeloproliferative features in the bone marrow.
The PB and BM cells usually express CD33 and CD13, with variable expression of CD14, CD68, CD64.
An increased percentage of CD34+ cells has been associated with early transformation to acute leukemia.
CMML-1 (BM)
CMML-2(BM)
Representative peripheral blood and BM smears
distinction between promonocytes and abnormal monocytes may be problematic
Immunophenotype
grnulocytic proliferation an increase in erythroid precursors
mild to moderate increase in the amount of reticulin fibres (30%)
Immunohistochemistry on tissue sections
（优选）慢性粒单核细胞白血 病诊治进展
Contents
1 Definition 2 Diagnosis 3 Risk stratification 4 Therapeutic options
Definition
WHO Classification of MDS/MPN
1 CMML
2 Atipical CML, BCR-ABL1 negative
normal monocytes (PB)
convolutions and folds and a
more greyMCiysotohnpolcacystymesticwoaibtphnlonarumcslaemlaitrie.asn(dPB)
Promonocytes typically have a light-gray cytoplasm with a few lilac-colored granules and a stippled nuclear chromatin.
Morphology (BM)
hypercellular in over 75% of cases
normalcellular and hypocellular also occur
dysgranulopoiesis, dyderythropoiesis, micromegakaryocytes amally lobated nuclei (in up to 80% of patients)
(WHO classification of myeloid neoplasms)
Diagnosis
Clinical manifestation
• MDS-type
– Fatigue and dyspnea due to anemia – susceptibility to infections – rarely bleeding