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生殖发育毒性ppt课件
生殖发育毒性
生殖毒理学是研究化学因素及物理因素对男 (雄)性和女(雌)性生殖系统有害生物效应的一门 毒理学分支科学。生殖毒性可导致男 (雄) 性或 女 (雌) 性生殖器官、相关内分泌系统、性周期 和性行为以及生育力和妊娠后果的改变。 发育毒理学是研究生物体孕前、出生前、和/ 或出生后直至性成熟暴露各种因素对发育过程影 响的一门分支学科。发育毒性可导致发育生物体 从受精卵到成体之前生存、生长发育、形态结构、 行为功能的有害影响，包括胚期和胎儿期诱发或 显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。
2. Sertoli细胞 在维持和调控精子生成中起多重作用，是 很多睾丸毒物的靶。 3. leydig细胞 产生的睾酮对Sertoli细胞的功能及性欲和副 性腺功能的完整性是非常重要的。
4. 附睾 附睾是某些生殖毒物的潜在靶
5. 输精管和精囊腺
外源化学物对雌性生殖系统的毒作用及其表现
直接损伤睾丸中的细胞群 对睾丸 的毒性 对精子发生的有害作用 继发性的影 响精子发生 改变下丘脑 －垂体功能 直接影响睾 丸细胞功能
正常形态 精子率
85.02%
77.89%
1981 103.02×106
1996
雄性 生殖 系统
睾丸 副性腺（精囊、前列腺、尿道球腺或称库 柏氏腺（Cowper‘s腺） 管道系统管道系统由输出小管、附睾（由 附睾头、附睾体、附睾尾组成）、输精 管和射精管组成。
啮齿类动物还有凝固腺和包皮腺两个副性腺
曲细精管(约90%), 管壁为生精上皮
孕妇（围产期） EEs 子代乳腺、子宫、睾丸、前列腺癌
1973年－1991年 美国
24％
41％
126％
1992年以来，Carlson等相继报道近50年来成年 男子的平均精子数减少近一半, 同时男性生殖系统 发育异常如隐睾、尿道下裂、睾丸癌等疾患的发病 率升高; 女性乳腺癌的发生率近年来每年以1%的速 度增长。另外,许多野生动物生殖器官发育异常, 如 睾丸和外生殖器变小, 生育力下降。 并认为这些异 常改变与环境化学因素有关, 提出了环境雌激素、 环境内分泌干扰物等概念 1996年Theo Colborn等著Our Stolen Future 指出 “环境激素” 对人类生存的地球的危害，该书被 译成15种语言在世界各地销售。
生殖毒理学是研究化学因素及物理因素对男 (雄)性和女(雌)性生殖系统有害生物效应的一门 毒理学分支科学。生殖毒性可导致男 (雄) 性或 女 (雌) 性生殖器官、相关内分泌系统、性周期 和性行为以及生育力和妊娠后果的改变。 发育毒理学是研究生物体孕前、出生前、和/ 或出生后直至性成熟暴露各种因素对发育过程影 响的一门分支学科。发育毒性可导致发育生物体 从受精卵到成体之前生存、生长发育、形态结构、 行为功能的有害影响，包括胚期和胎儿期诱发或 显示的影响，以及在出生后诱发和显示的影响。
2. Sertoli细胞 在维持和调控精子生成中起多重作用，是 很多睾丸毒物的靶。 3. leydig细胞 产生的睾酮对Sertoli细胞的功能及性欲和副 性腺功能的完整性是非常重要的。
4. 附睾 附睾是某些生殖毒物的潜在靶
5. 输精管和精囊腺
外源化学物对雌性生殖系统的毒作用及其表现
直接损伤睾丸中的细胞群 对睾丸 的毒性 对精子发生的有害作用 继发性的影 响精子发生 改变下丘脑 －垂体功能 直接影响睾 丸细胞功能
正常形态 精子率
85.02%
77.89%
1981 103.02×106
1996
雄性 生殖 系统
睾丸 副性腺（精囊、前列腺、尿道球腺或称库 柏氏腺（Cowper‘s腺） 管道系统管道系统由输出小管、附睾（由 附睾头、附睾体、附睾尾组成）、输精 管和射精管组成。
啮齿类动物还有凝固腺和包皮腺两个副性腺
曲细精管(约90%), 管壁为生精上皮
孕妇（围产期） EEs 子代乳腺、子宫、睾丸、前列腺癌
1973年－1991年 美国
24％
41％
126％
1992年以来，Carlson等相继报道近50年来成年 男子的平均精子数减少近一半, 同时男性生殖系统 发育异常如隐睾、尿道下裂、睾丸癌等疾患的发病 率升高; 女性乳腺癌的发生率近年来每年以1%的速 度增长。另外,许多野生动物生殖器官发育异常, 如 睾丸和外生殖器变小, 生育力下降。 并认为这些异 常改变与环境化学因素有关, 提出了环境雌激素、 环境内分泌干扰物等概念 1996年Theo Colborn等著Our Stolen Future 指出 “环境激素” 对人类生存的地球的危害，该书被 译成15种语言在世界各地销售。
生殖毒性 PPT
❖ 该试验得精子可以就是大鼠、小鼠、家兔、猪、牛 和人得精子。
❖ 该试验可用于不育症诊断和外源化学物生殖毒性方 面得检测。
1、3、3 睾丸中标志酶活性测定
❖ 睾丸中标志酶活性得变化能可靠地较早反映受试物对睾丸功 能得损害。
❖ 在精母细胞和精细胞中首先出现得酶类,其含量和活性随精子 得形成和成熟而达到高峰。包括:透明质酸酶、山梨醇脱氢酶、 乳酸脱氢酶-x、5-核苷酸酶、α-磷酸甘油脱氢酶。
生殖毒性
1、1 雄性生殖细胞得发生过程
❖ 1、1、1睾丸与附睾得解剖结构 ❖ 1、1、2 人生精小管扫描电镜像 ×180 ❖ 1、1、3 精子得发生过程 ❖ 1、1、4 睾丸功能得内分泌调节
1、1、1 睾丸与附睾得解剖结构
曲精小管 白膜 鞘膜脏层 鞘膜腔
输出小管 睾丸网 直精小管 附睾管 输精管
❖ 体外试验可用以阐明毒对雌性动物生殖损害得作用部位和机 制。全面试验方案见表7-2:
❖ 表7-2成年雌性动物生殖毒性作用部位与机制及其检测方法1
作用部位 下丘脑
可能得改变得机制
神经递质或信号得传递 GnRH得合成与分泌 FSH、LH及甾体得受体
评价方法
暂无方法 激素测定 受体分析
表7-2成年雌性动物生殖毒性作用部位与机制及其检测方法2
2、3、3 其她毒性作用
❖ 化学物对雌性生殖系统得毒害也可表现在子 代。
❖ 表现为畸形、死胎、胎儿功能发育不全等。 ❖ 由于雌性生殖得复杂性,化学物对各种生殖功
能毒性作用在整个生命过程得不同阶段都可 出现。
2、4 雌性生殖毒性得检测方法
❖ 2、4、1 体外试验 ❖ 2、4、2 在体动物试验
2、4、1 体外试验
2、3 外源化学物对雌性生殖毒性
❖ 该试验可用于不育症诊断和外源化学物生殖毒性方 面得检测。
1、3、3 睾丸中标志酶活性测定
❖ 睾丸中标志酶活性得变化能可靠地较早反映受试物对睾丸功 能得损害。
❖ 在精母细胞和精细胞中首先出现得酶类,其含量和活性随精子 得形成和成熟而达到高峰。包括:透明质酸酶、山梨醇脱氢酶、 乳酸脱氢酶-x、5-核苷酸酶、α-磷酸甘油脱氢酶。
生殖毒性
1、1 雄性生殖细胞得发生过程
❖ 1、1、1睾丸与附睾得解剖结构 ❖ 1、1、2 人生精小管扫描电镜像 ×180 ❖ 1、1、3 精子得发生过程 ❖ 1、1、4 睾丸功能得内分泌调节
1、1、1 睾丸与附睾得解剖结构
曲精小管 白膜 鞘膜脏层 鞘膜腔
输出小管 睾丸网 直精小管 附睾管 输精管
❖ 体外试验可用以阐明毒对雌性动物生殖损害得作用部位和机 制。全面试验方案见表7-2:
❖ 表7-2成年雌性动物生殖毒性作用部位与机制及其检测方法1
作用部位 下丘脑
可能得改变得机制
神经递质或信号得传递 GnRH得合成与分泌 FSH、LH及甾体得受体
评价方法
暂无方法 激素测定 受体分析
表7-2成年雌性动物生殖毒性作用部位与机制及其检测方法2
2、3、3 其她毒性作用
❖ 化学物对雌性生殖系统得毒害也可表现在子 代。
❖ 表现为畸形、死胎、胎儿功能发育不全等。 ❖ 由于雌性生殖得复杂性,化学物对各种生殖功
能毒性作用在整个生命过程得不同阶段都可 出现。
2、4 雌性生殖毒性得检测方法
❖ 2、4、1 体外试验 ❖ 2、4、2 在体动物试验
2、4、1 体外试验
2、3 外源化学物对雌性生殖毒性
生殖毒理学MicrosoftPowerPoint
• 二、精子胞核
• 对诱变剂相对敏感
• 诱变剂可导致鱼精蛋白烷基化
精子运动
• 精子活率：能动精子的百分率 • 精子运动：指能动精子泳动的活力 • 毒物：α-氯乙醇 • 受精能力 • 获能：用于描述精子从附睾释放后以及在
女性生殖道期间所发生的功能变化。
第三节 外源性化合物对雌性生殖能力的损害作用 与机制
• （三）雌激素与抗雌激素
• 氯米芬
二、支持细胞
• 作用 • 1、胚胎早期，分泌米勒激素 • 2、青春期，分泌抑制素、调节垂体FSH • 3、生殖细胞发育提供结构支持、营养素以
及调节/旁分泌因子 • 4、在受到化学物侵害时，发挥作用
二、支持细胞-支持细胞连接
• 1、血睾屏障：维持基底腔和近室腔一定的 离子梯度，可影响或阻止化学物、药物、 营养素、激素等在血液和生精小管内液体 之间的自由交换。
• 毒物：1,3DNB、MEHP、乙烯乙二醇单酯、 铅和棉酚
三、间质细胞
• 一）概述 • 功能：合成和分泌T • 毒物：雄激素受体拮抗剂、5α-还原酶抑制
剂睾酮生物合成抑制剂、多巴胺激动剂、 雌激素激动/拮抗剂
二、直接损害间质细胞功能的化学 物
• 直接损害间质细胞功能的化合物 • 1、外源性化合物：酮康唑，TCDD，二乙
二、卵泡发育
• 卵巢卵泡的组成：生殖细胞、颗粒细胞、 膜细胞
• 卵泡发育经历四个阶段：原始卵泡，初级 卵泡，次级卵泡，成熟卵泡
• 卵泡生命历程三个阶段：卵原细胞和颗粒 细胞的有丝分裂；卵原细胞减数分裂形成 卵膜母细胞；颗粒细胞和膜细胞分化
一) 原始卵泡
• 原始卵泡组成： • 停滞在第一次减数分裂双线期阶段的卵母 • 细胞 • 一层颗粒细胞 • 基底膜 • 类似环磷酰胺化疗药、多环芳烃类化合物、农
• 对诱变剂相对敏感
• 诱变剂可导致鱼精蛋白烷基化
精子运动
• 精子活率：能动精子的百分率 • 精子运动：指能动精子泳动的活力 • 毒物：α-氯乙醇 • 受精能力 • 获能：用于描述精子从附睾释放后以及在
女性生殖道期间所发生的功能变化。
第三节 外源性化合物对雌性生殖能力的损害作用 与机制
• （三）雌激素与抗雌激素
• 氯米芬
二、支持细胞
• 作用 • 1、胚胎早期，分泌米勒激素 • 2、青春期，分泌抑制素、调节垂体FSH • 3、生殖细胞发育提供结构支持、营养素以
及调节/旁分泌因子 • 4、在受到化学物侵害时，发挥作用
二、支持细胞-支持细胞连接
• 1、血睾屏障：维持基底腔和近室腔一定的 离子梯度，可影响或阻止化学物、药物、 营养素、激素等在血液和生精小管内液体 之间的自由交换。
• 毒物：1,3DNB、MEHP、乙烯乙二醇单酯、 铅和棉酚
三、间质细胞
• 一）概述 • 功能：合成和分泌T • 毒物：雄激素受体拮抗剂、5α-还原酶抑制
剂睾酮生物合成抑制剂、多巴胺激动剂、 雌激素激动/拮抗剂
二、直接损害间质细胞功能的化学 物
• 直接损害间质细胞功能的化合物 • 1、外源性化合物：酮康唑，TCDD，二乙
二、卵泡发育
• 卵巢卵泡的组成：生殖细胞、颗粒细胞、 膜细胞
• 卵泡发育经历四个阶段：原始卵泡，初级 卵泡，次级卵泡，成熟卵泡
• 卵泡生命历程三个阶段：卵原细胞和颗粒 细胞的有丝分裂；卵原细胞减数分裂形成 卵膜母细胞；颗粒细胞和膜细胞分化
一) 原始卵泡
• 原始卵泡组成： • 停滞在第一次减数分裂双线期阶段的卵母 • 细胞 • 一层颗粒细胞 • 基底膜 • 类似环磷酰胺化疗药、多环芳烃类化合物、农
生殖发育毒性ppt课件
• 2. 致畸药物剂量与效应关系复杂 致畸药物剂量反应曲线较为陡峭 从最大无作用剂量到胚胎１００％死亡的剂量往往 只差２～４倍
致畸带：从最大无作用剂量到胚胎死亡剂量之间的剂 量范围
致畸带越宽，致畸危险越大
物种和个体差异明显
由不同物种间的代谢过程、胎盘结构不同所致
二、男性生殖毒性学
药物对精子发生的影响
药物对睾丸支持细胞的影响
• 支持细胞 – 为生殖细胞提供结构支持和营养素 – 构成血睾屏障 – 调节分泌/旁分泌因子 破坏血睾屏障：细胞松驰素D、顺铂 影响支持细胞-生殖细胞连接：秋水仙素
药物对精子发生的影响
药物对睾丸间质细胞的影响
• 间质细胞：合成和分泌雄激素 间质细胞增生或肿瘤 – 雄激素受体拮抗剂氟他胺 – 芳香化酶抑制剂非那司提 – 促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂亮丙瑞林
生殖毒作用的机理
直接作用 生殖毒物 作用方式 间接作用 受体机理 生殖毒作 用的机理 下丘脑－ 垂体机理 化学活性细胞毒性、致癌或致突变性
结构与内源性分子的相似性
代谢为直接作用的毒物
通过酶的修饰作用, 改变内分泌
以类似内源性生殖激素的形式通 过膜或细胞受体起作用 通过改变由下丘脑或垂体前叶腺 合成和释放的激素
第十四章 药物生殖和发育毒性作用
历史 反应停 (沙利度胺; 酞胺哌啶酮)
1957 – 61
生殖过程
生殖细胞的发生形成 释放 性行为 受 精 受精卵形成 着床 胚胎形成及发育 忆 分娩 哺乳
生殖毒性学
男性：睾丸萎缩或坏死、精子数目减少、不育 女性：排乱规律改变、生理周期改变、卵巢萎 缩、受孕减少、胚胎死亡、生殖力降低或不孕
对FSH和LH释放的负反馈调控
安全性评价及生殖毒性PPT课件
未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect Level 未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse Effect
Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
26.05.2020
.
8
（四）药物毒理学研究 在新药临床试验阶段的任务
第一期临床研究 探索安全的人用剂量
第二期临床研究 第三期临床研究
安全性 { 疗效（有效性） 不良反应（安全性）
大范围的社会考察
不良反应监测
提高疗效， 降低不良反应
26.05.2020
.
9
新药申报材料汇总
一、综述资料
1、药品名称； 2、证明性文件； 3、立题目的与依据； 4、对主要研究结果的总结及评价； 5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献； 6、包装、标签设计样稿；
DNA损害 蛋白质损伤
26.05.2020
.
34
二）下丘脑-垂体-性腺轴激素调节
下丘脑-垂体-性腺轴 雄激素 黄体生成素（LH） 促性腺激素释放激素（GnRH）
26.05.2020
.
35
三、女性生殖毒理学
女性生殖毒理学
女性生殖系统的功能
26.05.2020
.
36
一）卵细胞毒性
阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成 熟和排卵。如抗癌药--白消安。
.
31
二、男性生殖毒性学
男性生殖毒性学
精子的产生 精子输送 神经系统 内分泌系统
Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
26.05.2020
.
8
（四）药物毒理学研究 在新药临床试验阶段的任务
第一期临床研究 探索安全的人用剂量
第二期临床研究 第三期临床研究
安全性 { 疗效（有效性） 不良反应（安全性）
大范围的社会考察
不良反应监测
提高疗效， 降低不良反应
26.05.2020
.
9
新药申报材料汇总
一、综述资料
1、药品名称； 2、证明性文件； 3、立题目的与依据； 4、对主要研究结果的总结及评价； 5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献； 6、包装、标签设计样稿；
DNA损害 蛋白质损伤
26.05.2020
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34
二）下丘脑-垂体-性腺轴激素调节
下丘脑-垂体-性腺轴 雄激素 黄体生成素（LH） 促性腺激素释放激素（GnRH）
26.05.2020
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35
三、女性生殖毒理学
女性生殖毒理学
女性生殖系统的功能
26.05.2020
.
36
一）卵细胞毒性
阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成 熟和排卵。如抗癌药--白消安。
.
31
二、男性生殖毒性学
男性生殖毒性学
精子的产生 精子输送 神经系统 内分泌系统
第七章 生殖毒理学
100 %
C 生殖毒性的评价
❖ 观察指标：
受孕率（％）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况 正常分娩率（％）:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 幼仔出生存活率（％）:反映雌性动物分娩过程是否正常 幼仔哺育成活率（％）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力
除上述４个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在， 对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参 考
也可以说，是出生前经父体和(或)母体接触外 源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有 害作用。
9
2021/10/6
发育毒性具体表现可分为:
❖ 生长迟缓:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物
影响下，较正常的发育过程缓慢。
❖ 致畸作用:由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出
生时，某种器官表现形态结构异常。
4
2021/10/6
5
2021/10/6
➢ B 生殖毒性(reproductive toxicity)
生殖毒性指对雄性和雌性生殖功能或能力的 损害和对后代的有害影响。生殖毒性既可发生于 妊娠期，也可发生于妊前期和哺乳期。表现为外 源化学物对生殖过程的影响，例如生殖器官及内 分泌系统的变化，对性周期和性行为的影响，以 及对生育力和妊娠结局的影响等。
16
2021/10/6
综合之，化学物的生殖发育毒性有两个显著的特点：
一是生殖过程较机体的其他系统或功能对某些化学物的 毒作用更为敏感，在成体系统毒性的未观察到有害作用的水 平(no observedad-verse effect level，NOAEL)胎儿即可受到影 响。例如妊娠期接触过不足以引起肿瘤的低剂量二乙基亚硝 胺(diethyllnitrosamine)，仔鼠成年后再次接触，则肿瘤发生 率增加。
生殖毒性ppt课件
精选ppt
20
结果分析评价
• 对各项指标的统计分析，对胎儿应以窝为 单位；对亲代的资料，以个体或交配对为 单位，应考虑受影响的窝的比例；每窝受 影响的胎仔的组均百分率，受影响的胎仔 总数比例。评价配子成熟，交配行为，孕 体着床前的发育、着床。
精选ppt
212 对胚胎-胎儿发育影响研究• 目的：检测从着床到硬腭闭合期内对雌性 动物持续染毒下，对受孕动物和胚胎、胎 儿发育的有害影响。
精选ppt
27
生殖毒性的评价
生 ➢试验方法原则
殖 毒
❖ 受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔
性 ❖剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量
及 组）和一个对照组
其 评 定
❖ 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实 际接触途径
❖ 动物数:每组雌雄各16到20只，或雌16到20只，
雄8到10只
精选ppt
精选ppt
23
试验终末指标
• 动物处死后，立即从腹中线解剖，称量带 胎仔的子宫重，计算第20天孕鼠重减去带 胎仔的子宫重，再减去第6天体重后得到孕 期增重，在解剖镜下计算黄体数以确定排 卵数，仔细观察着床数，活胎、死胎。称 量每个胎儿的体重，区别性别，然后从头 至脚观察有无畸形。
• 骨骼检查、内脏检查。
34
仔鼠的解剖观察
外观、内脏及骨骼畸形检查项的数据库共存有800 多种实验动物的常见畸形或变异的名称
国际实验动物畸形分类术语为基准 采用三级分类系统作观察和记录
· 外观、内脏及骨骼（1级） · 身体部位（2级） · 脏器、脉管或骨骼（3级）
精选ppt
35
生殖毒性试验统计分析的难点
窝效应：同一窝胎鼠的反应比不同窝胎鼠的反应更为相似。 胚胎/胎儿终点分析应以窝为试验单位。以胎儿作为试验单 位就不能考虑窝内相关性，增加Ⅰ类错误的概率，降低实 验的有效性
化学毒物的生殖毒性PPT课件
11、致畸敏感期（critical period） 亦称器 官形成期（organogenesis period）：胚胎 从着床到继发腭闭合（表示器官形成基本结 束），这段时间对化学毒物最敏感，故称敏 感期。
12、母体毒性(maternal toxicity)：是指化 学毒物对孕母产生的损害作用，如表现为增 重减慢、功能异常、临床症状，甚至死亡。
2、精子形态观 精子的形态通过伊红染 色在显微镜下观察。精子头部和尾部的 形态学改变
3、精子状态分析试验 包括精液的pH、液 化时间，精子运动能力，蛋白质、脂质 和微量元素的含量等。
(二)精子穿透试验：
(三)睾丸中标志酶活性的测定：
一类为透明质酸酶、山梨醇脱氢酶(SDH)、乳 酸脱氢酶同工酶x(LDH-x)、5-核苷酸酶、α磷酸甘油脱氢酶等，在精母细胞和精细胞中 首先出现，其含量和活性随精子的形成、成 熟而达到高峰。
(五)雄性激素检测： 睾丸的功能主要靠卵泡刺激素(FSH)、黄体
生成激素(LH)和雄激素(主要为睾酮)来维持和调 节。 FSH 可促迸睾丸内精子的发生。 LH 可刺激睾丸间质细胞发育，使其分泌雄
性激素，主要是睾丸酮。 雄激素可能促进精细胞的增值与分化及维持性
功能。
(六)显性致死试验： 通过给予雄性动物受试化学物，将其
培养，并与受试外源化学物接触，观察生殖细胞的变
化。
通过支持细胞和间质细胞等体外分离培养，测定支 持细胞的乳酸含量和乳酸脱氢酶活性的变化以及测 定间质细胞分泌的雄激素含量来判断外源化学物是 否对所培养细胞的功能有影响。
对分离培养的支持细胞和间质细胞，亦可通过细胞 计数和形态学检查的方法来判断外源化学物是否对 支持细胞和间质细胞有损害作用。若细胞受到损害， 则表现出固缩、脱壁、死亡及崩解。
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生殖毒性的评价
生 殖 ❖ 观察指标： 毒 受孕率（％）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况 性 正常分娩率（％）:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 及 幼仔出生存活率（％）:反映雌性动物分娩过程是否正常 其 幼仔哺育成活率（％）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 评 除上述４个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在，对死 定 亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参考
其 出现近万例短肢畸形儿(海豹畸形)。 评 定 ➢ 二恶英(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生
殖危害的关系至今仍不清楚 。
生殖毒理学历史
生 殖
➢ 过去半个世纪震惊全球的系列中毒或灾难事件
毒 的发生，在世界范围内提高了人们对用药的安
性 全意识，高度关注新的化学物对生殖内分泌系
及 统或妊娠结局的不良影响，促进了与生殖内分 其 评 泌系统安全相关法律的产生和研究方法指南的
㈢南京汤山中毒事件
2002 年 9 月 14 日 , 南京汤山发生一起特 大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药 “ 毒鼠强 ” 投放到 “ 正武 ” 面食店食品原 料内 , 造成 395 人因食用有毒食品而中毒 , 死 亡 42 人。
㈣河北白沟苯中毒事件
2002 年初 , 在河北省高碑店市白沟镇 箱包生 产加工企业打工的几名外地务工者, 陆续出现了中毒症状 , 并有 6 人相继死亡, 后经卫生部门调查确定为苯中毒事件 。
及 奶后发育情况等。
其 评
➢
是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用
定 的试验。
生殖毒性的评价
生 ➢ 试验方法原则
殖 毒
❖ 受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔
性 ❖ 剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量
及 组）和一个对照组
其 ❖ 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实
评 际接触途径
定 ❖ 动物数:每组雌雄各16到20只，或雌16到20只，
述 入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生 （或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳 过程。生殖发育也可称繁殖过程。
外源化学物对生殖发育的影响
➢ 干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。
概 ➢ 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，
发生间接的影响。
述 ➢ 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下 丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条 途径作用于生殖发育过程 。
毒 殖毒性试验来进行。
性 ➢ 生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺
及 其
功能、发情周期、交配行为、受孕、妊娠过程、
评 分娩、授乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生
定 的影响。
生殖毒性的评价
生 ➢ 评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、
殖 毒
妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情
性 况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断
第十章 生殖毒理学
卫生毒理学教研室
第一节 概
述
➢ 哺乳动物的生育繁殖过程 ➢ 外源化学物对生殖发育的影响 ➢ 外源化学物对生殖发育的影响以及损害作用
的特点
哺乳动物的生育繁殖过程
概 生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程， 其中包含生殖细胞发生，即精子发生和卵细 胞发生、配子的释放、性周期和性行为、卵 细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植
F３a
F３b
生殖毒性的评价
生
两代一窝(和一代一窝)生殖试验
殖
毒
出生第８周给予受试物（F０）
性
第１６~１９周 雌雄交配
及
F１（每窝选留幼仔８只，雌雄各半）
其
断奶，给予受试物
评
定
F１交配
F２出生，每窝留８只幼仔
F２断奶，检查发育情况
受孕(率 %) 交 妊配 娠雌 雌性 性动 动1物 物 0% 0数 数
外源化学物对生殖发育损害作用的特点
概 ➢ 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感
述 ➢ 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广
泛和深远
生殖毒理学历史
生 ➢ 1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间
殖 服用黄体酮，先后有600多名女婴出现生殖器
毒 性
男性化畸形 。
及 ➢ 1956年用于治疗妊娠反应的反应停，1961年后
㈠上海甲肝暴发
自 1988 年 1 月 19 日起 ,上海市民 中突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、 乏力和黄疸等症状的病例 , 数日内成倍增 长 , 截止到当年的 3 月 18 日 ,共发生 29230 例。
㈡山西朔州毒酒事件
1998 年春节前 , 山西文水县一不法分 子用甲醇勾兑散装白酒 , 批发给外地个体户。 从 1 月 26 日开始 , 先后发现数百名群众 饮假酒中毒住院 , 其中近 30 人死亡。
㈤日本 O-157 事件
日本 O -157 事件 : 自 1996 年 6 月从日本 多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为 “O-157” 大肠杆菌以来 , 日本全国至当年 8 月 患者 已达 9000 多人。其中 7 人死亡 , 数百人 住院治疗 。
㈥印度博帕尔灾难
1984 年 12 月 3 日 , 美国的跨国公司联合 碳化物公司在印度中央联邦首府博帕尔开办的一 家农药厂 , 发生了一起严重的毒气泄漏事故,给 当地居民带来巨大 的灾难。据报道 , 共有3600 多人死于 这次事故。
问题
1、生殖毒性和发育毒性的概念是什么？ 2、生殖毒性的评定指标是什么？
管理毒理学 Regulatory Toxicology
卫生毒理学教研室 2004.5
一、重大公共卫生事件
㈠中国上海甲肝暴发 ㈡中国山西朔州毒酒事件 ㈢中国南京汤山中毒事件 ㈣中国河北自沟苯中毒事件 ㈤日本O-157 事件 ㈥印度博帕尔灾难 ㈦德法荷比二恶英事件 ㈧英国疯牛病
定 问世。
生殖毒性
生 殖
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表
毒 现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。
性 雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，
及 卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的
其 降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或 评 定 坏死，精子数目减少。
生殖毒性的评价
生 殖
➢
外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生
雄8到10只
生殖毒性的评价
生 殖 毒
➢ 试验方案 :
F０（断奶或出生８周）
❖ 三代两窝 第一次交配 给予受试物８到１２周
第二次交配
Байду номын сангаас
性 及
F１a
观察三个月，喂饲普通饲
其
料，观察其生长发育情况
F１b
断乳后给予受试 物８到１２周
评 定
F２a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F２b
断乳后给予受试 物８到１２周
生 殖 ❖ 观察指标： 毒 受孕率（％）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况 性 正常分娩率（％）:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 及 幼仔出生存活率（％）:反映雌性动物分娩过程是否正常 其 幼仔哺育成活率（％）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 评 除上述４个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在，对死 定 亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参考
其 出现近万例短肢畸形儿(海豹畸形)。 评 定 ➢ 二恶英(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生
殖危害的关系至今仍不清楚 。
生殖毒理学历史
生 殖
➢ 过去半个世纪震惊全球的系列中毒或灾难事件
毒 的发生，在世界范围内提高了人们对用药的安
性 全意识，高度关注新的化学物对生殖内分泌系
及 统或妊娠结局的不良影响，促进了与生殖内分 其 评 泌系统安全相关法律的产生和研究方法指南的
㈢南京汤山中毒事件
2002 年 9 月 14 日 , 南京汤山发生一起特 大投毒案。犯罪分子陈正平将所携带的剧毒鼠药 “ 毒鼠强 ” 投放到 “ 正武 ” 面食店食品原 料内 , 造成 395 人因食用有毒食品而中毒 , 死 亡 42 人。
㈣河北白沟苯中毒事件
2002 年初 , 在河北省高碑店市白沟镇 箱包生 产加工企业打工的几名外地务工者, 陆续出现了中毒症状 , 并有 6 人相继死亡, 后经卫生部门调查确定为苯中毒事件 。
及 奶后发育情况等。
其 评
➢
是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用
定 的试验。
生殖毒性的评价
生 ➢ 试验方法原则
殖 毒
❖ 受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔
性 ❖ 剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量
及 组）和一个对照组
其 ❖ 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实
评 际接触途径
定 ❖ 动物数:每组雌雄各16到20只，或雌16到20只，
述 入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生 （或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳 过程。生殖发育也可称繁殖过程。
外源化学物对生殖发育的影响
➢ 干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。
概 ➢ 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，
发生间接的影响。
述 ➢ 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下 丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条 途径作用于生殖发育过程 。
毒 殖毒性试验来进行。
性 ➢ 生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺
及 其
功能、发情周期、交配行为、受孕、妊娠过程、
评 分娩、授乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生
定 的影响。
生殖毒性的评价
生 ➢ 评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、
殖 毒
妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情
性 况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断
第十章 生殖毒理学
卫生毒理学教研室
第一节 概
述
➢ 哺乳动物的生育繁殖过程 ➢ 外源化学物对生殖发育的影响 ➢ 外源化学物对生殖发育的影响以及损害作用
的特点
哺乳动物的生育繁殖过程
概 生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程， 其中包含生殖细胞发生，即精子发生和卵细 胞发生、配子的释放、性周期和性行为、卵 细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植
F３a
F３b
生殖毒性的评价
生
两代一窝(和一代一窝)生殖试验
殖
毒
出生第８周给予受试物（F０）
性
第１６~１９周 雌雄交配
及
F１（每窝选留幼仔８只，雌雄各半）
其
断奶，给予受试物
评
定
F１交配
F２出生，每窝留８只幼仔
F２断奶，检查发育情况
受孕(率 %) 交 妊配 娠雌 雌性 性动 动1物 物 0% 0数 数
外源化学物对生殖发育损害作用的特点
概 ➢ 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感
述 ➢ 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广
泛和深远
生殖毒理学历史
生 ➢ 1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间
殖 服用黄体酮，先后有600多名女婴出现生殖器
毒 性
男性化畸形 。
及 ➢ 1956年用于治疗妊娠反应的反应停，1961年后
㈠上海甲肝暴发
自 1988 年 1 月 19 日起 ,上海市民 中突然发生不明原因的发热、呕吐、反食、 乏力和黄疸等症状的病例 , 数日内成倍增 长 , 截止到当年的 3 月 18 日 ,共发生 29230 例。
㈡山西朔州毒酒事件
1998 年春节前 , 山西文水县一不法分 子用甲醇勾兑散装白酒 , 批发给外地个体户。 从 1 月 26 日开始 , 先后发现数百名群众 饮假酒中毒住院 , 其中近 30 人死亡。
㈤日本 O-157 事件
日本 O -157 事件 : 自 1996 年 6 月从日本 多所小学发生集体食物中毒事件而发现元凶为 “O-157” 大肠杆菌以来 , 日本全国至当年 8 月 患者 已达 9000 多人。其中 7 人死亡 , 数百人 住院治疗 。
㈥印度博帕尔灾难
1984 年 12 月 3 日 , 美国的跨国公司联合 碳化物公司在印度中央联邦首府博帕尔开办的一 家农药厂 , 发生了一起严重的毒气泄漏事故,给 当地居民带来巨大 的灾难。据报道 , 共有3600 多人死于 这次事故。
问题
1、生殖毒性和发育毒性的概念是什么？ 2、生殖毒性的评定指标是什么？
管理毒理学 Regulatory Toxicology
卫生毒理学教研室 2004.5
一、重大公共卫生事件
㈠中国上海甲肝暴发 ㈡中国山西朔州毒酒事件 ㈢中国南京汤山中毒事件 ㈣中国河北自沟苯中毒事件 ㈤日本O-157 事件 ㈥印度博帕尔灾难 ㈦德法荷比二恶英事件 ㈧英国疯牛病
定 问世。
生殖毒性
生 殖
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表
毒 现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。
性 雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，
及 卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的
其 降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或 评 定 坏死，精子数目减少。
生殖毒性的评价
生 殖
➢
外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生
雄8到10只
生殖毒性的评价
生 殖 毒
➢ 试验方案 :
F０（断奶或出生８周）
❖ 三代两窝 第一次交配 给予受试物８到１２周
第二次交配
Байду номын сангаас
性 及
F１a
观察三个月，喂饲普通饲
其
料，观察其生长发育情况
F１b
断乳后给予受试 物８到１２周
评 定
F２a
观察三个月，喂饲普通饲 料，观察其生长发育情况
F２b
断乳后给予受试 物８到１２周