多聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-抗肿瘤药物偶合物的研究进展
多聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-抗肿瘤药物偶合物的研究进展
多聚ＨＰＭＡ一铂类偶合物（ＡＰ５２８０和ＡＰ：５３４６） ＡＰ５２８０是将卡铂类似物与多聚ＨＰＭＡ连接形 ＋ｃＨ：斗士—＋ｃＨ２
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国际药学研究杂志２０１０年６月
第３７卷第３期Ｊ
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Ｐｈ姗Ｒｅｓ，Ｖ０１．３７，Ｎｏ．３，Ｊ硼ｅ，２０ｌＯ
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ＡＰ５２８０
与多聚ＨＰＭＡ连接而成，其在铂敏感性和耐药性方 面比卡铂更具有优势，药物在肿瘤组织中浓度时间曲
线下面积（Ａｕｃ）比单独使用奥沙利铂高１６倍。Ｉ期
临床试验发现，Ａ筠３４６最大耐受剂量为１２８０ ｍｇ／ｍ２， 在转移性黑素瘤和卵巢癌治疗中显示了抗肿瘤活性 （在接受治疗的２６例患者中有２例患者显示部分应 答），主要不良反应包括呕吐、疲乏等旧ｍ Ｊ。值得注意 的是，多聚ＨＰＭＡ一铂类偶合物即使在高剂量时，也极 少见铂类抗肿瘤药物常见的肾毒性和骨髓抑制等不 良反应，Ⅱ期临床试验正在进行中。
１１９１６．１；Ｒ９１６．２
［文献标识码】
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［文章编号】
１６７４０啪（２０ｌｏ）０３旬１７４聊
Ⅳ－（２一ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｍｉｄｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ－ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ
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１．２
溶于水，且由于结构中存在内酯环，在水中不稳定） 与多聚ＨＰＭＡ连接形成的偶合物¨１’１２１，旨在改善喜 树碱的给药方式，即利用ＥＰＲ效应将药物靶向到肿 瘤组织，在体内经酸或酶水解释放药物。偶合物相 对分子质量为１．８×１０４（分散度为ｌ－４），喜树碱载 药量约为１０％，游离药物为总药量Ｏ．１％。Ｉ期临 床试验表明，ＰＮＵｌ６６１４８是目前唯一进入临床而没 有显示应答的多聚ＨＰＭＡ一抗肿瘤药物偶合物。给
抗肿瘤多肽研究进展
抗肿瘤多肽研究进展刘娟娟;李丹阳;孙正阳;孟浩毅;金媛媛;杨兆勇【摘要】恶性肿瘤是目前严重威胁人类生命健康的疾病之一.众多抗肿瘤药物中,多肽类药物以其分子量小、靶向性强、活性高、毒性弱、易于穿膜吸收等特点,在抗肿瘤实验研究及临床治疗中得到广泛关注和应用.本文从多肽药物的不同来源、不同抗肿瘤机制入手,分别对各类抗肿瘤多肽、结构改造及生物活性等方面研究做一综述,为多肽抗肿瘤药物研发提供新的思路.【期刊名称】《济宁医学院学报》【年(卷),期】2017(040)004【总页数】5页(P240-244)【关键词】抗肿瘤;多肽;作用机制;结构改造【作者】刘娟娟;李丹阳;孙正阳;孟浩毅;金媛媛;杨兆勇【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院,医药生物技术研究所,北京 100050;中国医学科学院北京协和医学院,医药生物技术研究所,北京 100050;华北理工大学基础医学院,唐山 063000;华北理工大学基础医学院,唐山 063000;中国医学科学院北京协和医学院,医药生物技术研究所,北京 100050;中国医学科学院北京协和医学院,医药生物技术研究所,北京 100050【正文语种】中文【中图分类】R73杨兆勇，研究员，博士生导师。
2007年于中国医学科学院医药生物技术研究所获博士学位；2008年2月至2011年5月于美国肯塔基大学药学院进行博士后研究；2011年以“教育部引进人才”身份到医药生物技术研究所微生物代谢工程室开展工作。
主要研究领域集中在：I鉴定天然产物生物合成途径中催化机制新颖的酶，结合理论计算，阐述催化机制；Ⅱ 解析关键药物靶点的空间结构，结合计算机辅助设计，服务于药物先导物的筛选和理性设计；III天然来源小分子肽类物质的活性及成药性研究。
先后承担参与国家自然科学基金面上项目、中美(NSFC-NIH)组织间合作项目及多项国家科技重大专项。
近年申请发明专利9项，获得授权1项，以通信作者或第一作者身份发表SCI论文13篇，最高影响因子15.808，影响因子总计58.367。
温度对聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶内部结构及性能影响的研究
温度对聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶内部结构及性能影响的研究颜明飞;王月鑫;傅敬;周颖梅【摘要】分别在O℃、25℃、60℃的水溶液中通过自由基交联聚合,制备了聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶.研究了温度对于水凝胶内部微观结构的影响并分析了内部微观结构与水凝胶性能之间的关系.用扫描电镜(SEM)、红外光谱仪(FT-IR)和差示扫描量热仪(DSC)对制备的凝胶进行表征.结果表明,3种水凝胶具有相同的化学组成和相转变温度,但其内部微观结构有较大差别.通过测试水凝胶的温敏性、溶胀动力学和脉冲响应性发现:改变温度可以有效地改变水凝胶的内部结构,在较高温度下制得的水凝胶具有较高的溶胀率、较快的去溶胀速率和较强的脉冲响应性.【期刊名称】《精细石油化工进展》【年(卷),期】2018(019)005【总页数】5页(P25-29)【关键词】聚(N-异丙基丙烯酰胺);水凝胶;微观结构;温敏性;溶胀动力学;脉冲响应【作者】颜明飞;王月鑫;傅敬;周颖梅【作者单位】徐州工程学院化学化工学院,江苏徐州221018;徐州工程学院化学化工学院,江苏徐州221018;徐州工程学院化学化工学院,江苏徐州221018;徐州工程学院化学化工学院,江苏徐州221018【正文语种】中文温度敏感型水凝胶是指体积随温度变化而变化的聚合物水凝胶，发生相变的温度被称为最低临界转变温度(LCST)[1]。
在许多情况下，环境温度会自然地发生变化，并易于设计控制，因此温敏型水凝胶成为目前最受关注的一种智能水凝胶功能材料。
其中聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)是研究较多的温度敏感性水凝胶之一[2]。
其分子侧链上同时含有亲水性的酰胺基和疏水性的异丙基，在32 ℃左右发生可逆的非连续体积相转变[3]。
PNIPAAm水凝胶的这种特殊的溶胀性能已被用于药物的控制释放[4-5]、酶反应控制[6]和循环吸收剂[7]等领域。
在某些实际应用中，例如靶向给药输送系统、开关阀等，需要水凝胶能够对温度的变化做出快速响应。
RAFT聚合技术在聚合物分子设计领域的应用研究进展（学术论文）
第25卷第7期高分子材料科学与工程Vol.25,No.7 2009年7月POL YM ER MA TERIAL S SCIENCE AND EN GIN EERIN GJ ul.2009RAFT 聚合技术在聚合物分子设计领域的应用研究进展陈艳军,张钰英(武汉理工大学材料科学与工程学院高分子材料与工程系,湖北武汉430070)摘要:总结了近十年来可逆加成2断裂链转移聚合技术的制备方法在聚合物分子设计领域的研究进展。
首先介绍该方法在制备窄分子量分布的均聚物方面的应用,比较了该方法在溶液和乳液体系中的特点,同时介绍了该方法在制备无规和交替共聚物方面的应用,并着重介绍了制备特殊链结构的共聚物,如嵌段,星形,接枝以及梯度共聚物方面的研究进展。
并对今后的研究重点和应用前景作了展望。
关键词:可逆加成2断裂链转移;聚合物;分子设计中图分类号:TQ316.3 文献标识码:A 文章编号:100027555(2009)0720170205收稿日期:2008205219基金项目:2007年武汉市青年科技晨光计划(200750731269);国家青年科学基金资助项目(50803048)通讯联系人:陈艳军,主要从事乳液聚合,含氟聚合物以及可控聚合研究, E 2mail :yanjunchen @ 聚合物分子设计是利用不同活性或功能的单体,采用不同的聚合工艺和聚合实施方法合成出具有特殊结构的聚合物,包括具有特殊分子链结构的聚合物(如接枝、嵌段共聚物)、复杂拓扑结构的聚合物(如梳型、星型聚合物)及带有特殊功能团的聚合物(如远螯聚合物)。
可控/“活性”自由基聚合是有效实现聚合物分子设计的主要方法,而RAF T 聚合是活性可控自由基聚合方法中新发展起来的一种。
在RAF T 聚合中,增长自由基与RAF T 试剂的活性加成,生成中间体自由基的可逆裂解,以及裂解自由基的再引发和增长过程,确保了聚合过程的活性可控特征。
目前,利用RAF T 聚合可实现对聚合物分子量大小和分布的控制,并实现聚合物的分子设计,合成具有特定结构和性能的聚合物[1],已成为高分子合成研究最活跃的领域之一。
高分子药物完整版
蛋白质的聚乙二醇衍生物： ３．２ 蛋白质的聚乙二醇衍生物：最 早的蛋白质ＰＥＧ ＰＥＧ结合物是基于低分子 早的蛋白质ＰＥＧ结合物是基于低分子 量的线性蛋白质合成的， 量的线性蛋白质合成的，它含有一定比 例的ＰＥＧ的二醇的结构，作为ｍＰＥ ＰＥＧ的二醇的结构 例的ＰＥＧ的二醇的结构，作为ｍＰＥ 的杂质，一旦被激活， Ｇ的杂质，一旦被激活，能作为一种潜 在的交联剂，这种化学物质用于Ｍｐｅ 在的交联剂，这种化学物质用于Ｍｐｅ ｇ－ＯＨ的活化时常会产生副反应或者 ｇ－ＯＨ的活化时常会产生副反应或者 在蛋白质和聚合物之间形成弱的可逆的 连接。腺苷酸脱氨基化聚乙二醇和ＰＥ 连接。腺苷酸脱氨基化聚乙二醇和ＰＥ Ｇ一天冬酰胺就是聚乙二醇蛋白质结合 物的典型例子。 物的典型例子。
• 如今，药物缓释的研究范围正在不断地扩 大，市场上有许多的产品证明了其巨大的 潜力。共轭聚合物是众所周知的，它们被 广泛开发为一 种技术，这种技术有助于提 高肽类，蛋白质类，小分子药物和寡聚核 苷酸类药物的疗效。此外新的聚合物，如 最著名的Ｎ一（２羟丙基）甲基丙烯酰胺 共聚物（甲基丙烯酸羟丙酯），聚谷氨酸 （ＰＧＡ）和聚乙二醇（ＰＥＧ）都在被 不断的提出和研究。
• 二：天 然 高 分 子 药 物 微 球 载 体 材 料 的 研究进展
国内外在天然高分子药物微球载体材料研究及应用中的 进 展状况 ，主要从天然 高分子药物微球 载体材料 的分 类 、微球的制备方法及特点 、载药微球的 给药 途径和 应 用等进 行概括 ，并对 目前所存 在的问题进 行 了描 述
• ２ 聚合物的生物耦合 • 许多药物被研究作为天然或合成药物载体的 候选药物。一般来说，一个理想的高分子药物 载体应具备以下特点：①适合的分子量或生物 可降解性，避免药物在体内的蓄积；②多分散 性，保证产物的均一 性；③更长的机体保留 时间以延长聚合物药物在体内的作用时间，使 物能在期望的身体部位分布和积累；④只有一 个基团能与蛋白质共轭连接，避免交联反应， 而对于小分子药物共轭，则要有多个活性基团 使其成为满意的药物载体。
部分水解聚丙烯酰胺降解研究进展_詹亚力
作者简介:詹亚力(1970-),江西都昌人,石油大学在读博士,现从事水资源综合利用和 三废 处理方面的研究。
部分水解聚丙烯酰胺降解研究进展詹亚力,郭绍辉,闫光绪(石油大学(北京)化工学院,北京 102249)摘要:高分子量的水溶性聚丙烯酰胺(PAM)在不同领域均有广泛的应用,但其分子量的降解行为直接影响到从生产、使用到最终处置的各个环节。
本文将主要对各环节中涉及的降解作用研究进展进行综述,包括化学降解、生物降解、热降解和机械降解等。
关键词:聚丙烯酰胺;化学降解;生物降解;热降解;机械降解聚丙烯酰胺(PAM)是一类重要的水溶性高分子聚合物,在石油开采、水处理、纺织、造纸、选矿、医药、农业等领域具有广泛的应用,有 百业助剂 之称。
实践表明,P AM 的应用效果与其分子量保持和分子量分布密切相关,例如,在三次采油过程中,PAM 的分子量降低将会明显降低注水的粘度,从而降低驱油效率。
此外,PAM 在大多数应用领域的最终归属为进入地表水或地下水,而含有PAM 的污水不仅会改变水的理化性质,而且PAM 本身对化学需氧量(C OD)也有贡献,且可能会因为解聚而释放丙烯酰胺。
众所周知,聚丙烯酰胺无毒无害;但其降解后的单体丙烯酰胺(AAM)却会伤害人和动物的周围神经系统。
因此,对PAM 降解性能的关注是PAM 使用者和环境保护者一直在研究的课题。
近年来,人们对PAM 降解的研究主要可以分为以下几个方面:化学降解、生物降解、热降解、机械降解。
1 化学降解无论是PAM 的用户还是含PAM 污水的治理者都投入了很大的努力研究PAM 的化学降解特性。
根据降解机理的不同,化学降解可分为以下几种方式:氧化降解,光催化降解和光降解。
1 1 氧化降解朱麟勇等[1~4]的研究表明,PAM 的氧化降解主要为自由基传递反应,其机理如下:第一步,引发自由基反应。
自由基引发的方式通常有以下三类:(1)当体系中只有氧气,没有过氧化物时,O 2 2OP-H+O 2 P +HOO(2)当体系中有过氧化物时,S 2O 2-8 2SO 4SO -4 +PH SO 2-4+P +H+(3)当体系中有过氧化物/还原剂体系时,S 2O 2-8 2SO -4S 2O2-8+Fe2+ SO2-4+SO-4+Fe3+SO-4+PH SO2-4+P +H+第二步,自由基传递反应。
全球新型抗肿瘤药物研发进展及趋势
全球新型抗肿瘤药物研发进展及趋势作者：李积宗张博文方淑蓓韩佳毛开云江洪波陈大明来源：《上海医药》2022年第25期李积宗，中共党员﹑高级工程师，上海市生物医药科技发展中心主任、上海医药行业协会副会长，长期从事生物医药领域科研项目管理、科技成果转化和软课题研究等工作，牵头建设运行上海市生物医药研发与转化功能型平台，熟悉上海生物医药科技创新政策，具有丰富的项目管理和成果转化经验。
通信作者：陈大明，研究员，长期从事生物医药等领域的科技情报研究，创新了基于关联索引的情报研究新方法，揭示了多学科交叉融合演进的范式，构建了用于专利价值和成果转化的评估框架，在软科学研究、知识产权分析、产业情报研究等方面带领团队完成了数十项研究课题，有力支撑了多种决策。
摘要：新型抗肿瘤药物已成功用于规避常规策略的某些局限性，同时提供更高的敏感性和特异性、更高的生物利用度和改善的综合治疗效果。
本文总结了过去70年的抗肿瘤药物开发里程碑，综述了基于肿瘤标志性特征的14类抗肿瘤药物开发路径，并且从多学科交叉融合的视角探索了抗肿瘤药物开发中的前景。
关键词：抗肿瘤药物多学科研究中图分类号：R979.1文献标志码：A文章编号：1006-1533（2022）S2-0001-o8引用本文李积宗，张博文，方淑蓓，等.全球新型抗肿瘤药物研发进展及趋势[J.上海医药，2022，43（S2）：1-8.Noval anti-tumor drugs： global advances and trendsLlJizong' ， ZHANG Bowen'， FANG Shubei' ，HAN Jia'， MAO Kaiyun'，JIANG Hongbo ， CHEN Daming（ 1.Shanghai Center of Biomedicine Development，Shanghai 201203，China; 2. Shanghai lnformation Center for LifeSciences，Shanghai Institute of Nutrition and Health， Chinese Academy of Sciences ，Shanghai 200031 ， China）ABSTRACT Noval anti-tumor drugs have been successfully employed to circumvent certain limitations of conventionalstrategies while providing higher sensitivity and specificity，greater bioavailability， and improved comprehensive effects fortherapeutic outcomes. This paper summarized anti-tumor drug development milestones in the past seven decades，reviewed anti-tumor drug based therapies accroding to 14 different targeting approaches， and discussed the imperative role of multidisciplinaryresearches that could drive anti-tumor drug developments.KEY WORDS anti-tumor ; drug; multidisciplinary research過去数十年来，全球肿瘤治疗巨大需求的拉动力、多种技术融合创新的驱动力，共同推动了全球抗肿瘤药物研发的快速发展。
聚合物胶束的稳定性及影响因素
聚合物胶束的稳定性及影响因素潘攀;张浩;易喻【摘要】由两亲性大分子自行组装形成的聚合物胶束被广泛地应用于抗肿瘤药物的靶向输送,但是聚合物胶束纳米载药系统面临着困境,即胶束进入人体内后其稳定性大大减弱,导致药物的提前释放从而失去了靶向作用.因此阐明影响聚合物胶束稳定性因素是进一步设计和制备物理稳定的聚合物胶束药物输送载体的基础.本文从热力学和动力学角度概述聚合物胶束稳定性的影响因素,并进一步探讨了其作为重要的药物输送载体在人体血液循环系统中受到血液微环境等不利因素的影响.【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2017(048)012【总页数】5页(P8-11,17)【关键词】聚合物胶束;两亲性嵌段共聚物;药物输送载体【作者】潘攀;张浩;易喻【作者单位】浙江工业大学药学院, 化学工程学院, 浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院, 化学工程学院, 浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院, 化学工程学院, 浙江杭州 310014【正文语种】中文恶性肿瘤是危害我国人民健康最严重的疾病，每年有约200万人死于恶性肿瘤，并仍然呈现逐年上升的趋势。
由于大部分化疗药物的疏水性结构造成其在临床使用上具有很大弊端，因此如何克服抗癌药物在临床使用上的缺点逐渐成为当下研究热点[1]。
聚合物纳米胶束由于其亲水外壳-疏水内核的结构可以对疏水性的抗癌药物进行包封装载，一方面可以增大药物在体内的水溶性，另一方面减小药物对人体的毒副作用[2]。
目前聚合物胶束药物载体与其它纳米药物面临同样的困境，即在一定程度上可以减轻毒副作用，但是疗效较原药并没有显著的提高。
可能的原因是胶束在血液循环系统的快速解离导致了药物的提前释放从而失去了靶向性，造成胶束化药物体内疗效不高。
因此，阐明体内和体外环境下影响聚合物胶束稳定性的因素，将为进一步设计物理性质稳定的聚合物胶束进而获得高效胶束型纳米药物提供重要理论基础。
聚合物胶束是指两亲性嵌段共聚物（一端为亲水性聚合物，一端为疏水性聚合物）在溶液中达到一个临界浓度时，由分子间的氢键、范德华力和疏水相互作用等自发形成纳米级亲水性外壳，疏水性内核的核壳结构[3]（如图1）。
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而提高抗肿瘤药物在肿瘤组织的浓度，减少药物的系统毒性。多聚Ⅳ－（２．羟丙基）甲基丙烯酰胺（ＨＰＭＡ）作为大分子载体具 有许多优点，如生物相容性、非免疫原性等，因此多聚ＨＰＭＡ一抗肿瘤药物偶合物成为当前大分子靶向抗肿瘤药物研究的热点 之一。目前进入临床的偶合物有６种，还有许多处于临床前研究。本文综述多聚ＨＰＭＡ一抗肿瘤药物偶合物研究的进展。 【关键词】多聚Ⅳ－（２一羟丙基）甲基丙烯酰胺；抗肿瘤药物；肿瘤靶向 ［中图分类号】
多聚ＨＰＭＡ一铂类偶合物（ＡＰ５２８０和ＡＰ：５３４６） ＡＰ５２８０是将卡铂类似物与多聚ＨＰＭＡ连接形 ＋ｃＨ：斗士—＋ｃＨ２
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ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ，ＥＰＲ）效应…，在实体瘤具有蓄积作用； （３）偶合物靶向到达肿瘤组织后通过内吞作用进入 癌细胞，并由细胞内的溶酶体酶或水解酶等作用释 放药物，从而减少药物在正常组织的分布，降低系统
基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项资助项目 （２００９ＺＸＩ）９１０３—１３０） 作者简介：王永广，男，在读博士研究生，研究方向：新药设计与合成，
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溶于水，且由于结构中存在内酯环，在水中不稳定） 与多聚ＨＰＭＡ连接形成的偶合物¨１’１２１，旨在改善喜 树碱的给药方式，即利用ＥＰＲ效应将药物靶向到肿 瘤组织，在体内经酸或酶水解释放药物。偶合物相 对分子质量为１．８×１０４（分散度为ｌ－４），喜树碱载 药量约为１０％，游离药物为总药量Ｏ．１％。Ｉ期临 床试验表明，ＰＮＵｌ６６１４８是目前唯一进入临床而没 有显示应答的多聚ＨＰＭＡ一抗肿瘤药物偶合物。给
１１９１６．１；Ｒ９１６．２
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［文章编号】
１６７４０啪（２０ｌｏ）０３旬１７４聊
Ⅳ－（２一ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｍｉｄｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ－ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ
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ＡＰ５３４６
成的偶合物，在体内经酸或酶水解释放药物。偶合物
相对分子质量约２．５×１０４（分散度为１．７），含铂量为
浓度及延长其半衰期，偶合物给药１８ ｈ后肿瘤组织 光卟啉的浓度达到最大，且比其他正常组织高（肝
脏、脾脏除外）１０倍。抑制裸鼠卵巢癌实验结果表 明，两种偶合物组合能明显减少肿瘤细胞的存活率， 从而抑制肿瘤生长。
合物，通过Ｇｌｙ—Ｐｈｅ—Ｌｅｕ—Ｇｌｙ四肽将药物与多聚 ＨＰＭＡ连接起来，相对分子质量约３×１０４，多柔比星 质量分数为８．５％（即每个大分子连接４个药物分 子），在水溶液中形成６ ｎｍ左右的单分子微团，可
万方数据
国际药学研究杂志２０１０年６月
第３７卷第３期Ｊ
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Ｐｈ删Ｒ鹤，Ｖ０１．３７，Ｎｏ．３，Ｊｕ鹏，２０１０
药剂量２００叫ｍ２，所有患者都出现严重的不良反
应，如中性粒细胞、血小板减少及腹泻等。后续的研 究表明，尽管在血液中偶合物是游离药物的１００倍 以上，但是与啮齿类模型相反，在人体中游离药物在 肿瘤细胞的浓度比正常细胞还低¨３ｌ。同时由于偶 合物主要通过尿液排泄，肾脏毒性也较大¨４ｄ ６｜，目 前已终止临床试验。
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国际药学研究杂志２０１０年６月
第３７卷第３期Ｊ
Ｉｍ№Ｒｅｓ，Ｖ０１．３７，Ｎｏ．３，Ｊｕｎｅ。２０１０
多聚Ⅳ－（２－羟丙基）甲基丙烯酰胺一抗肿瘤
药物偶合物的研究进展
王永广，何新华，仲伯华
［摘要］ 大分子聚合物．抗肿瘤药物偶合物能利用增强渗透和滞留效应将抗肿瘤药物一偶合物选择性投放于肿瘤组织，从
多聚ＨＰＭＡ．多柔比星偶合物（ＦＣＥ２８０６８） ＦＣＥ２８０６８是第１个进入临床的合成大分子偶
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作者单位：１００８５０北京，军事医学科学院毒物药物研究所七室（王 永广，何新华，仲伯华） 通讯作者：仲伯华，男，研究员，博士生导师，研究方向：新药设计与合 成。Ｔｅｌ：ＯｌＯ．６６９６１６３９，Ｅ一Ⅱｌａｉｌ：ｂｏｈｕａｚ｝１０ｎｇ＠ｙａｌｌ００．ｃｏｍ
１．５
明，肝脏中药物浓度是其他正常组织的１５—２０倍，
具有明显的肝靶向性，在体内主要经过肝脏清除。 Ｉ期临床试验发现，ＦｃＥ２８０６９具有明显的抗肿瘤活
性，在接受治疗的２３例患者中，２例显示部分应答，
１例肿瘤体积减小，１ｌ例病情稳定。
１．３
多聚ＨＰＭＡ．喜树碱偶合物（ＰＮｕｌ６６１４８） ＰＮｕｌ６６１４８是将拓扑异构酶抑制剂喜树碱（难
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被组织蛋白酶Ｂ降解而释放多柔比星［８＇９Ｉ。药代动
力学研究表明，ＦＣＥ２８０６８在血液循环中的时间延 长，在肝脏没有聚集，主要通过肾脏清除。Ｉ期临床 试验显示，ＦＣＥ２８０６８与多柔比星相比毒性明显降低 （相当于多柔比星１６８０ ｍ∥ｍ２也未见心脏毒性），而 且对顽固性癌症也有活性，最大耐受剂量是３２０ ｍｇ／ｍ２（相当于多柔比星的量），比多柔比星临床剂 量（６０一８０ ｍｇ／ｍ２）高４～５倍。Ⅱ期临床试验表 明，给药２８０ ｍｇ／ｍ２时，不良反应主要是引起中性粒 细胞减少，其中乳腺癌患者尤为明显，这可能与组织 蛋白酶Ｂ水平相关。值得注意的是，静脉注射时易 产生急性毒性反应，原因在于生理ｐＨ状态下，水溶 液中正电荷与一些负电荷大量聚集结合造成的。
ａｎｄ
毒副作用口Ｊ。对水溶性多聚Ⅳ．（２－羟丙基）甲基丙 烯酰胺（』、『一（２．ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）
ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｍｉｄｅ，
ＨＰＭＡ］作为抗肿瘤药物载体的研究已有３０多年的 历史Ｈ Ｊ，具有良好的生物相容性、非免疫原性、无毒 和可根据使用目的对结构进行修饰的特点Ｈｊ。而 多聚ＨＰＭＡ一抗肿瘤药物偶合物能形成以疏水药物 为核心的单分子微团，具有较好的稳定性和药代动 力学性质＂Ｊ。因此，多聚ＨＰＭＡ一抗肿瘤药物偶合物 成为当前大分子靶向药物研究的热点之一。目前有 多种多聚ＨＰＭＡ．抗肿瘤药物偶合物进入Ｉ／Ⅱ期临 床试验，而且还有许多正处于临床前研究∞＇７１，本文 综述多聚ＨＰＭＡ一抗肿瘤药物偶合物研究进展。 １处于临床研究的偶合物
多聚ＨＰＭＡ．紫杉醇偶合物（ＰＮｕｌ６６９４５） ＰＮｕｌ６６９４５是将紫杉醇与多聚ＨＰＭＡ结合形
成的偶合物ⅢＪ，旨在提高紫杉醇的水溶性（偶合物 的水溶性为紫杉醇的２０ ０００倍），改善其临床应用。 与聚谷氨酸（ＰＧＡ）．紫杉醇不同，多聚ＨＰＭＡ．紫杉 醇只需经体内酸或酶水解便可释放紫杉醇，而ＰＧＡ 骨架被组织蛋白酶裂解是ＰＧＡ．紫杉醇中紫杉醇释 放的必要条件，因而其释放速率受到患者组织蛋白 酶水平的影响。药代动力学研究表明，ＰＮｕｌ６６９４５ 在血浆中的半衰期为６．５ ｈ，偶合物释放的游离紫杉 醇半衰期则为１．２ ｈ。Ｉ期临床试验发现，给药剂量 尚未达到动物模型最大耐受剂量时便表现出较大的 神经毒性，１２例接受治疗的患者都表现出一级神经 毒性；给药剂量为１９６ ｍ∥ｍ２时，ｌ例患者发生三级 神经毒性；当剂量降至１４０ ｍｇ／ｍ２，２例患者发生二 级神经毒性，因而临床试验终止。
７％，在体内通过ＥＰＲ效应在肿瘤组织聚集¨８，１９Ｊ。临
床前研究表明，其最大耐受剂量为卡铂的６倍。Ｉ期 临床试验中最大用药量达到４５００
ｎ∥ｍ２Ｌ驯，此剂量
下的主要不良反应为呕吐。３３００ ｍｇ／ｍ２剂量被推荐 用于Ⅱ期临床试验，其结果尚未见报道。 同期研究的另一个多聚ＨＰＭＡ一铂类偶合物是
Ａ巧３４６，它是将奥沙利铂通过Ｇｌｙ—Ｐｈｅ—ｋｕ－ＧＩｙ四肽
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当前临床应用的抗癌药物大部分是小分子药 物，而小分子药物由于可穿过细胞膜全身分布，对肿 瘤组织缺少选择性，且因水溶性较差，体内不稳定性 和剂量限制性毒性等限制了其临床应用。为此，人 们设计并合成了大分子一抗肿瘤药物偶合物，与小分 子抗癌药物相比其主要具有以下优点：（１）能避免 被肾脏快速清除，延长药物在血液中的半衰期；（２） 通过“增强渗透和滞留”（ｅＩｌｌｌ肌ｃｅｄ ｐｅ哪ｅａｂｉｌｉｔｙ