药物流行病学、药物警戒和药物安全性的挑战：中国的一个焦点
国内外药物警戒制度的比较研究
2023, Vol. 38, No. C
药物警戒科学委员会(PRAC /正式建立,负责评估和 监测人用药品的安全问题，由成员国药品安全监管部 门的专家以及欧盟提名的科学专家、病患代表和保健 专业人员(HCPs)组成。PRAC的任务涵盖风险管理 的所有方面，包括发现、评估、最小化和沟通相关不良 反应风险,EMA通过提供电子健康记录或处方数据 库中的临床实践数据来支持PRACo人用药品委员 会(CHMP)负责人用药品注册管理，就EMA有关人 用药品的所有问题进行评估申请和提出意见,如药品 授权后安全研究(PASS)的评估程序、定期安全更新 报告(PSUR)的评估程序。
药物警戒是药品安全监管的重要组成方面，能全 面保障用药安全性,促进药品生产企业履行药品安全 主体责任,提高药品安全监管政策的协调性。美国食
［作者简介］何昕柽，女，硕士在读,研究方向：药物警戒，药品注册,药品质 量管理。E-mail ：951444116@qq. com ［通讯作者］ 梁毅，男，教授，研究方向：药品质量管理，药品注册。 E-mail ：lyP02@ sohu. com
图2 美国药品安全报告系统
2. 2.2不良反应监测体系 美国药品不良反应的被 动监测一般多采用贝叶斯信号监测技术（GPS法）, 核心是计算经验贝叶斯几何均数（EBGM）,从而对 药物以外的变量进行分层分析⑹。此外，美国还率 先开展药品上市后安全监测系统，即不良反应的主动 监测。FDA于2408年提出“哨点计划”，其实质是通 过全美各个医疗机构间的信息交流整合,采取多数据 库整合的方式，把握药品的信息，哨点系统提高了 FDA上市后安全监测能力，同时也是对不良反应报 告系统的补充。自2418年建立OMOP以来,着力研 究药品主动监测、数据资源真实性等方面，将数据存 取方式、管理模式、分析方法等用于药品安全效益的 观察性数据上，起到药品安全效益的主动监测。
浅谈药物警戒在药品风险管理中的作用
HuHHot, 010020, China) Abstract : By reviewing the connotation and epitaxy of
3.药品风险管理模式中，确立了药物警戒的地位。 4. 药物警戒的重要内容，确认了它在风险管理中
的作用。
浅谈药物警戒在药品风险管理中的 作用
2. FDA风险管理的构成框架 风险评估发 生在一个产品的生命周期的整个过程中， 从一个潜在产品的鉴定——上市前开发过 程——到批准上市后销售过程。
浅谈药物警戒在药品风险管理中的 作用
的作用。
浅谈药物警戒在药品风险管理中的 作用
1.药物警戒定义的内涵和外延，表明了它在 风险管理中的作用。
药品风险管理：通过药品安全性监测，在 不同环境（不同状况、不同事件、不同社 会、经济背景、不同药品）对 药品风险/效 益的综合评价，采取适宜的策略与方法， 将药品安全性风险降至最低的一个管理过 程。
浅谈药物警戒在药品 风险管理中的作用
浅谈药物警戒在药品风险管理中的 作用
摘要: 通过针对药物警戒定义的内涵及外延 和药物警戒内容与风险管理的相互关系、 对应分析了与FDA风险管理的构成框架和 运行模式，说明了与药物警戒在风险管理 中的作用。
关键词：药物警戒;风险管理;作用
浅谈药物警戒在药品风险管理中的 作用
2.1上市前风险评估（上市前指南）该指南讨论的内容涉及 上市前安全性数据的产生、获得、分析和报告。该指南集 中阐述的是临床开发后期的风险评估，尤其是Ⅲ期临床试 验。在上市前的研究阶段有没有充分评估药品潜在的风险 和获益，对于FDA做出批准药品上市的决定是非常重要的。 想要获得批准，申请人必须提供来自临床试验中的大量证 据来充分阐明药品的安全性特性。要考虑风险评估是否充 分要兼顾数量（保证对足够数量的患者进行了研究）与质 量（进行的评估是否恰当；所研究的患者人群恰当和有外 延性；结果是怎样分析的）。良好的药物开发后期的临床 风险评估，应该受到临床前安全性评估的综合结果以及临 床药理学研究的确切而有见地的结果指导。这些临床药理 学结果包括阐明药物的代谢途径、发现可能的药物-药物 相互作用以及验证肝功能损伤/肾功能损伤的任何影响。
中国药品安全形势分析
中国药品安全形势分析药品安全是重大的民生和公共安全问题，事关人民群众身体健康和社会和谐稳定。
为进一步提高我国药品安全水平，维护人民群众健康权益，促进医药产业持续健康发展，依据《中华人民共和国国民经济和社会发展第十二个五年规划纲要》和党中央、国务院有关方针政策，制定本规划。
（一）取得的成绩。
“十一五”时期，国家出台了一系列政策措施，加大了政府投入，形成了较为完备的药品生产供应体系，基本建立了覆盖药品研制、生产、流通和使用全过程的安全监管体系，药品安全状况明显改善，药品安全保障能力明显提高。
1、药品安全状况明显改善。
全国药品评价性抽验总合格率显著提高，化学药品、中药、生物制品的抽验合格率大幅提高，药品质量总体上保持较好水平。
《药品注册管理办法》2007年修订施行后，提升了注册审批标准，严格了药品生产准入，新上市仿制药质量明显提高。
药品不良反应监测、特殊药品滥用监测网络预警作用加强，药品安全事件应急处置能力大幅提升，药品安全事件逐渐减少。
2、公众用药需求基本满足。
实施国家基本药物制度，保障公众基本用药权益。
新药创制能力进一步提高，药品现代物流体系建设稳步推进，覆盖城乡的药品供应网络基本建成，公众日常用药需求基本得到满足。
建立了国家药品储备制度，提高了应对重大疫情灾害的药品保障能力。
3、药品安全监管能力大幅提高。
建立了较为完整的国家、省、市、县四级行政监管体系，构建了以药品注册审评、标准制定、检验检测、不良反应监测为重点的技术支撑体系，健全了以《中华人民共和国药品管理法》和《医疗器械监督管理条例》为核心的法律法规体系，形成了以《中华人民共和国药典》为核心的国家药品标准管理体系。
进一步健全了药品质量管理规范，加强了药品全过程监管。
药品监管信息化建设取得阶段性成果，特殊药品的电子监管顺利推进。
药品监管基础设施明显改善，队伍素质显著提高。
（二）存在的问题。
药品生产企业研发投入不足，创新能力不强，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距。
浅谈发展中国家的药物警戒系统:成就与挑战
浅谈发展中国家的药物警戒系统：成就与挑战阿迈·塔勒比;张永杰;陈西敬【摘要】根据世界卫生组织的定义,药物警戒是"发现、评价、理解和预防不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动[1]".药物警戒系统作为一种安全工具在公众药物使用和公众健康有关方面发挥着十分重要的作用.对大多数发展中国家而言,公共领域内的药物安全问题不仅是政府的职责,而且是衡量社会进步的重要指标.因此,建立起一个良好的药物警戒系统不仅是社会发展过程中的必然追求,同时也是一个挑战.发展中国家(如阿尔及利亚)现存的问题是,如何将重心从正在进行的基础性工作(如药物不良反应监测)转移到构建出一个完善的药物警戒系统上来.药物警戒的工作内容主要包括:培训执业医师使用最有效的药物达到更安全的目的;根据不同患者的病理状态,选择适当的给药剂量和给药间隔进行治疗;观察治疗的花费以保证其维持在个人和社会都可承受的范围内.【期刊名称】《北方药学》【年(卷),期】2011(008)003【总页数】4页(P68-71)【关键词】药物警戒;发展中国家【作者】阿迈·塔勒比;张永杰;陈西敬【作者单位】中国药科大学药物代谢动力学研究中心,南京,210009;中国药科大学药物代谢动力学研究中心,南京,210009;中国药科大学药物代谢动力学研究中心,南京,210009【正文语种】中文【中图分类】R954自从药物出现的那天起，药物的安全问题就开始受到全社会，尤其是患者和医务工作者的关注。
近年来，药品安全问题更是频繁的出现在大众传媒的头条或封面上。
历史上，最著名的药品安全事件莫过于“反应停”事件。
这一事件在当时令全世界为之震惊，直到多年后的今天，有关药品安全的材料和教科书上仍多次引用这个案例。
2004年发生的美国“万络”事件，包括此后我国的“齐二药”，“欣弗”，“刺五加”，“鱼腥草”事件，无一不凸现了加强药品安全管理工作的重要性。
药物流行病学
预试验 反复文字修改、条目分析
初次临床试用 文字修改，条目分析，信度、效度 检验 修订量表
右图为
量表制作流程
再次临床试用 条目分析，信度、效度检验
（二）健康相关生命质量
1、质量调整寿命年（quality adjusted life years，QALYs),用 生命质量来调整期望寿命或生存年数而得到一个新的指标。它综 合反映人群生命质量和生存质量的指标，是生命质量与生存质量 的有机统一。质量调整寿命年的计算，首先将通过生命评价方法 得出的各种功能状态或不健康状态的效用值（参考尺度0-1.0,0表 示死亡，1表示完全健康）作为权重，再计算各种状态下的生存年 数。一个QALY反映一个健康生存年，即：它可反映在疾病状态下 或干预后剩余（经调整)的健康的寿命年。
药物流行病学
pharmacoepidemiology,PE
目
2
1
概述
药品不良反应监测与预警系统研究
录
4 5
3
药物利用研究
相关生命质量评价及其方法
药物流行病学研究的基本方法
第一节 概述
一、基本概念 流行病学是研究疾病和健康在人群中的分布及影响分布的 因素，借以阐明分布规律、探索病因，从而制定防治疾病 的策略和措施并评价其效果，以达到预防、控制和消灭疾 病的一门学科。
生命质量评价方 法
在药物流行病学研究中，生命质量测定作为一种方法学， 主要用于临床药物疗效的评价（包括药物、疫苗预防疾病 效果的评价）及不同药物治疗方案的药物经济学分析。
生命质量通常采用两种方法进行测定： 一是观察法，即通过医师、护士、患者家属或研究人员对 病人进行观察，并根据观察结果直接给病人评分； 二是询问法，即通过病人、病人家属或调查人员填写生命 质量测定来进行测定，这是生命质量测定最常用的方法。
药物安全与药物警戒
药物安全与药物警戒学习指导药品不良反应监测和药物警戒的含义不尽相同。
药品不良反应监测一般指有系统的发现、报告及评价药品的不良反应。
而药物警戒，按照 WHO 在 2002 年出版的“药物警戒的重要性”一书，其含义为：药物警戒是指发现、评价、认识及预防药品不良反应或其它可能与药物相关问题的科学研究与活动。
由此可见，药物警戒所涉及的不仅是药品的不良反应，还涉及与药物相关的其它问题：如用药失误、缺乏疗效的报告、药物相关死亡率的评价、药物滥用与误用、急性与慢性中毒病例报告、药物之间及药物与食物的相互作用等。
药物安全事关人命，更与国家和民族兴旺息息相关，执业药师是药物安全与药物警戒的哨兵，为做好药物安全工作，必须以史为镜，切实提高对药品不良反应监测和药物警戒的认识。
本文作者从药物史上发生的重大事件来说明开展药物警戒工作的必要性，阐述了实施药物警戒途径、方法，呼吁我国尽早建立国家药物警戒中心，从组织机构上和队伍建设上保证药物警戒工作的顺利开展。
学习的重点建议放在以下几个方面：药物治疗史上曾经发生的重大安全事件及分析；药物警戒的定义和实施药物警戒途径；国外开展药物警戒的成功经验。
正文一、药物安全性之“最”与教训1．药物治疗史上最长的诉讼案件——己烯雌酚致阴道癌女儿1938年，第—个非甾体雌激素——己烯雌酚（乙底酚，DES）由英国Dodds等合成成功，这一发明在科学界曾是一件重大事件，因它一举改变了过去至少20年使用从动物体内获取活性激素治疗疾病的历史。
很快美国FDA于1940年也批准此药上市。
一方面，由于此药的研发单位为伦敦大学公共研究所，故未获专利；另一方面，上市后因企业大肆宣传其功效，包括能治疗不育症，防止先兆流产、早产等，故在短短几年中,就有多家药厂生产并在临床广泛、大量应用。
仅在1940~1970年美国就有500~1000万孕妇服用；而荷兰约有44万；然而，不幸的是时至1970年，Herbst等首次报告在7例少女（14~21岁）阴道腺癌中，有6例的母亲曾服用DES，故认为DES与诱发阴道透明细胞腺癌（CCA）密切相关，并称为“乙底酚女儿”（diethylstibestrol daughters），这一严重不良反应震惊全球，人们认识到孕妇用药确有遗传学问题。
药物警戒考试题及答案
药物警戒考试题及答案一、选择题（每题2分，共20分）1. 药物警戒的定义是：A. 药物不良反应的监测B. 药物使用过程中的安全性监测C. 药物生产过程中的质量控制D. 药物销售过程中的市场监管答案：B2. 药物警戒的主要目的是什么？A. 确保药物的疗效B. 确保药物的安全性C. 确保药物的可及性D. 确保药物的合理使用答案：B3. 以下哪项不属于药物警戒的范畴？A. 药物不良反应的收集B. 药物相互作用的评估C. 药物的临床试验D. 药物的上市后监测答案：C4. 药物警戒的实施主体通常是：A. 制药企业B. 医疗机构C. 药品监管部门D. 所有选项答案：D5. 药物警戒的信息来源包括：A. 患者报告B. 医生报告C. 药品生产企业报告D. 所有选项答案：D6. 药物警戒的主要工作内容不包括：A. 收集和分析药物不良反应数据B. 进行药物风险评估C. 制定药物使用指南D. 药物的研发与生产答案：D7. 药物警戒的最终目标是：A. 提高药物的治疗效果B. 提高药物的安全性C. 降低药物不良反应的发生率D. 所有选项答案：D8. 药物警戒的监管机构通常是：A. 国家药品监督管理局B. 国家卫生健康委员会C. 世界卫生组织D. 国际药品监管机构答案：A9. 药物警戒报告的提交方式包括：A. 纸质报告B. 电子报告C. 口头报告D. 所有选项答案：D10. 药物警戒的国际合作主要体现在：A. 信息共享B. 监管标准统一C. 联合监管行动D. 所有选项答案：D二、判断题（每题1分，共10分）1. 药物警戒仅在药物上市前进行。
（×）2. 药物警戒的目的是保障公众用药安全。
（√）3. 药物警戒与药物不良反应监测是同一概念。
（×）4. 药物警戒工作只由药品监管部门负责。
（×）5. 药物警戒不包括对药物疗效的监测。
（√）6. 药物警戒报告可以匿名提交。
（×）7. 药物警戒的实施有助于提高药物的合理使用。
关于我国药物警戒体系问题的探讨
关于我国药物警戒体系问题的探讨作者：苏喆来源：《大众科学（周刊）》2020年第28期摘要：药品不良反应监测是我国药品安全监管体系的重要组成部分，也是市场监管部门的重要职能。
自20世纪90年代以来，药品不良反应监测工作发展日趋成熟，已形成较为完善的药品不良反应监测系统。
通过该系统，可以发现和识别药品潜在风险，为药品安全监管提供重要技术支持。
但是，随着监测工作的迅速发展，药品不良反应监测工作在监测内容、监测对象、监测方法等方面已经超出了我国现行法律法规和监测体系的范围，建立新的药物警戒体系迫在眉睫。
本文讨论并分析了我国的药物警戒体系存在的问题及可采取的措施。
关键词：药物;警戒;体系药物警戒（pharmacovigilance，PV），由构词成分“rrpharmaco”（意为药、药学）和名词“vigilance"（意为警戒、警惕）组合而成。
这一概念拓展了药品不良反应监测的内涵，核心在于全面、整体考虑药品安全性问题。
目前，世界卫生组织定义的药物警戒概念为：药物警戒是发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学研究和活动。
尽管药物警戒与药品不良反应监测之间有许多相似之处，但从概念上不难发现，药物警戒比药品不良反应监测更为广泛，涵盖了从药物研发到药品生产、销售和使用的整个过程。
1我国药品安全保障体系的不足1.1药物警戒体系尚未健全我国的药品不良反应监测系统是由国家药品不良反应监测中心，省级药品不良反应监测中心，地市级监测机构和报告单位组成的四级监测系统。
在该系统中，国家中心统一管理下属机构。
由于没有建立统一的标准体系，导致下级监测机构的建立和管理多样化，给国家中心的统一管理带来了困难。
此外，目前尚无建立药物警戒机构的明确要求，监测人员数量和专业水平存在缺陷。
目前，我国的药品不良反应监测采用医疗单位自愿报告制度。
一些医生认为药品不良反应监测报告属于医疗事故，并擔心卷入医疗纠纷，因此在很大程度上存在瞒报漏报的情况，这对分析、总结、评估药品不良反应工作产生不利影响;同时，医务人员对药品不良反应监测报告上报流程不熟悉，药品不良反应监测系统本身存在一些问题，同样会对药品不良反应监测报告上报工作产生影响。
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WHO 草药ADR数据库 正确科学的植物学名称
• 医用草药的所有植物名没有国际标准和公认的分类 • 因此UMC创建了一个首选的植物名称和其它同义名称 的目录 • 首选的名称是... ...包括创建者的完整的拉丁二项式名称 ...分配与伦敦Kew皇家植物园协作 ...如果需要给予部分或摘要的解释说明(英语)
中草药有毒性并且有大量肝\肾和其它组 织损害的记录
中草药没有同样的被研究法规管理和控制 中草药在处方使用中被污染或者掺假
42
中国基本药物目录的进展
(After Xi Sun et al., Chinese Cochrane Centre, Nov. 2004)
43
草药药物警戒的问题
通用名
植物学名 化学关系
29
中国的卫生保健
• ~15% 的人口有医疗保险
• 310,000 医疗卫生机构 (> 13,000 医院) • 16,000 分销商/亚分销商 • 有所有主要的跨国公司 • 向西方健康问题发展
30
潜在的巨大的，世界规模的 ADR数据库
31
一个药物大量的报告受许多因素影响
• • • • • 新的市场 大量使用 公共 (公开的新闻, 法规和生产者的沟通!) 与潜在的报告者的良好工作关系 事件的类型和严重性 (专业的判断!)
26
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中国，近370万平方英里 (960万平方英 里) 是大陆上地域第三大国家， 仅比美国略大
中国是世界上人口最多的国家，户籍 人口13亿（占世界的20%）
28
中国
2001年70亿药品销售——世界第九大市场 过去的15年药品市场以每年10-15%增长 国内制药企业占市场近 零售药品按预期增长，但是医院仍然是药品分发的主要 渠道
19
药物不良反应的报告
• 医师 • 其他健康专业人员 - 药剂师, 护士 • 病人
20
病人直接报告
21
病人报告文件的程度
好 一般 不好 32% (27%) 53% (64%) 15% (9%)
22
第一次小结:
1. 可接受的报告的数量 2. 可接受的报告的质量 3. 主要的动机：怀疑是否他们健康专业的 报告!
ISoP and ISPE discussions, Philadelphia, August 2003 Pharmacoepidemiol Drug Saf 14, 665-667, 2005
8
新药批准前适应症的流行病学 研究可以提供预期事件发生率 的信息
ISoP and ISPE discussions, Philadelphia, August 2003 Pharmacoepidemiol Drug Saf 14, 665-667, 2005
Lareb 报告到 荷兰法规机构, 荷兰药物评价委员会
11
12
13
核心指标
数字
居民 经济增长 失业率 通货膨胀 健康的 16 316 058 1,3% 6,6% 1,8% 80,4%
日期
July 2005 2nd quarter 2005 June–Aug 2005 August 2005 2004
-exploit the potential roles of
Ministry of S & T/ Nature and Science Foundation of China
Ministry of Health
medicines -solve the problems by modification -develop newer drugs
39
非专利药物经常是不同的
• • • • • • 包装 色彩 片剂大小 名字 包膜 味道
40
很少有药物警戒中心有准备和 能够区分不同生产厂商的普通 药品信号
41
使用传统的中药(Traditional Chinese Medicine,TCM)主要是中草药(herbal medicinal products ,HMPs)
Identify pharmaceutical problems and hints for further development
Guidance and problems identification Identify basic problems
Feedback mechanism
Pharmaceutical industry
药物流行病学、药物警戒和药物安全性 的挑战：中国的一个焦点
Shanghai, October 2005
Chris J. van Boxtel, MD, PhD Emeritus Professor of Clinical Pharmacology University of Amsterdam The Netherlands
14
Lareb, 地区的组织
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地区协调者
• 荷兰西南地区协调者，内科医师-免疫学 者 • 荷兰东南地区协调者，药剂师 • 荷兰西北地区协调者，医学博士 • 荷兰东北地区协调者，药剂师 • 荷兰中部地区协调者，医学博士
16
Lareb 每年大约收到4500份可疑 作用报告。其中20%为严重药物 不良反应
• 疫苗
– 公共健康项目管理者
• 普通药
– 处方者 (不太可能制药企业报告)
பைடு நூலகம்
• OTC药
– 健康专业人员、顾客
• 传统的 &补充的医药产品
– 专业人员、顾客、TCM开业者
34
中国的难题
• • • • OTC药 非专利药 传统 &补充的药物 假药 & GMP 问题
35
处方药和OTC药物的不同
• • • • • • 较少保健专业人员输入 本质上缺乏记录 与其它药物记录缺乏记录 经常允许做直接对消费者的广告 OTC药物不适当的预期、要求和使用 进行病人随访和安全性监测的机会有限
Chinese, Asian Ginseng Panax ginseng Meyer Standard American Ginseng Panax quinquefolius L. Tienchi Ginseng Panax pseudoginseng Wall. Siberian Ginseng Eletherococcus senticosus Maxim. Russian Ginseng Acanthopanax senticosus Harms. Brazilian Ginseng Rumex hymenosepalus Torr. Wild red Am. Ginseng Pfaffia paniculata (Mart.) Kunze. Alaskan Ginseng Echinopanax horridum (Sm.) Decne.) Wild Ginseng Aralia nudicaulis L. Ayurvedic Ginseng Withania somnifera (L.) Dunal Ginseng of the Andes’ Lepidium meyenii Walpers
Evaluation and selection of essential medicines Guidelines on use of essential medicines
Pharmacovigilanc e
Drug utilization and review
Post-marketing drug evaluation
9
大型简单的安全性试验和队列研 究，如：处方事件监测（PEM） 能提供相应的风险信息
ISoP and ISPE discussions, Philadelphia, August 2003 Pharmacoepidemiol Drug Saf 14, 665-667, 2005
10
Lareb是荷兰ADR知识的中心
New pharmaceutical products and improved medical science and technologies
Improved clinical use of medicines, and rationalized allocation of pharmaceutical resources
47
草药治疗和常规OTC治疗的ADR报告的不同
36
非专利药物处方?
优点
费用
缺点
质量 可变性 生物等效性不一致 处方错误 药物治疗错误
37
质量和可变性问题
• • • • • • 剂量不同 对映体比例不同 委托人的不同 片剂崩解率不同 分散微粒的大小不同 释放率不同
38
生物等效性实验的困窘
• 生物等效标准 (90% CI: 0.8 to 1.25) • 生物等效参数 (AUC, Cmax , Tmax) • 生物等效的传递性
45
草药连续的安全性监测的必要性
• 组成成分的了解很有限
• 作用的了解有限
• 通常缺乏严格的质量控制
• 草药异源的种类
46
传统中药(TCM) 的ADR报告的原因
• • • • • 传统中药引起的ADR未被承认 传统中药的安全性被过高评价 有时作为治疗作用的一部分ADR被误解 传统中药的从业者很少报告 使用传统中药的病人更可能相信一些不科 学的主张 • 使用传统中药的病人很少报告他们的损害
1. 进一步贯彻特别整顿项目 2. 继续构建农村两网建设 3. 纠正和标准化药品广告 4. 降低药品价格 5. 不合理用药 6. 加强监督能力