梅特勒在线粒度分析仪：利用PAT工具进行药物结晶工艺优化及制剂工艺研发
上海必和-sequip insitu在线粒度仪PAT (激光粒度)(InSitu Particle size analyzer)
••在线粒度仪PAT (激光粒度)（InSitu Particle size analyzer）•技术参数•PAT -- Insitu PAT-Sensor Systems采用聚焦光束反射测量技术，分析体系中的粒度PAT 在线分析系统包括传感器、控制器和分析软件。
PAT是一个能安装在反应釜及管线上的粒度和粒形（PIA）分析设备。
粒度范围：0.5 --- 4000 um （依不同型号）精度：2um （3D ORM 3维旋转移动深度聚焦）重复性：3% （3D ORM 3维旋转移动深度聚焦）温度：-90C -- 165 / 300C （依不同型号），最大压力：标准6bar ，最大300bar (依不同型号）材质：316不锈钢、哈氏合金。
光学部分为化学抛光蓝宝石窗MIL– PRF-1383B 10-5控制部分IP54（可依照要求建造符合防爆等条件的分析小屋）传感器直径：18mm （可定制其他尺寸）长度：255/478 mm （可定制其他尺寸）安装长度：标准 5 m ，最长为300m （传感器到计算机）符合药典21 CFR part 11质量：约15Kg体系浓度：依照不同的要求，最高可达60%应用在包括聚合（可选防爆型）、均化、分散、造粒、发酵、裂解、絮凝及结晶等方面连接方式可以选择在线或旁路，45度或垂直安装可与粒形传感器合二为一主要特点在线的PAT（在线粒度分析系统）可以持续分析颗粒的“指纹”，24小时工作，持续测量独特的动态聚焦方式，提供了非常宽的检测范围，检测范围可达0.5 -- 4000 µm ，可持续测量体系中颗粒的变化过程、粒度、数量及粒形等参数，为质量控制或研究提供重要的参考。
Sequip公司将激光反射时间分析（TOR）和专业的分析软件结合，一年365天检测，确保科研数据的连续和准确及生产产品的质量稳定。
PAT传感器基于TOR（时间反射）和背光反射技术（ORM ， Optical Back-Reflexion Measurement）。
当前世界流行的粒度测试仪——Particle Metrix粒度分析仪
粒度分析仪在工业生产中非常重要，近些年，粒度分析仪迅速发展出现了多种粒度分析仪。
目前全世界流行的粒度测试仪器应该是激光粒度分析仪了。
激光粒度分析仪仪是利用粒子的布朗运动，根据光的散射原理测量粉颗粒大小的，是一种比较通用的粒度仪。
其特点是测量的动态范围宽、测量速度快、操作方便，尤其适合测量粒度分布范围宽的粉体和液体雾滴。
在挑选粒度分析仪的时候，大家一般都会考虑德国的Particle Metrix（简称PMX)，Particle Metrix（简称PMX)是一家专业研发和制造表征胶体特征和生命科学研究的仪器公司。
PMX公司拥有两条专业的产品线，针对不同的应用提供不同的专业仪器。
在生命科学研究领域，PMX 公司的ZetaView产品采用了激光光源照射纳米颗粒悬浮液，利用全黑背景可以观察到单个纳米颗粒的布朗运动和电泳现象，能够实现单个纳米颗粒的跟踪，粒度测量，Zeta电位测量，浓度测量等。
下面是德国Particle Metrix（简称PMX)的一款产品，我们来了解一下。
（纳米颗粒跟踪仪Zetaview）Zetaview的特点 - 全自动和无源稳定性自动校准程序会持续工作，即便是样品池被取出后。
防震动设计提高了视频图像的稳定性。
通过扫描多个子体积并进行平均，就可以得到可靠的统计结果。
有3种测量模式可供选择：粒径，zeta电位和浓度。
样品池通道集成在一个插入式的盒子中，盒子可提供温度控制以及同管理单元的耦合。
测量范围测量范围依赖于样品和仪器。
对于金样品，颗粒跟踪技术的检测下限为10nm；相应的，如果样品的散射能力较弱，则检测下限会变得更大。
假如样品稳定，不会沉淀或漂浮，zeta电位测量的粒径上限为50微米，对于粒径测量为3微米。
准确度和精度Zeta电位：准确度5mv，精度4mv，重现性5mv；粒度测试（对于100纳米的标准乳胶颗粒）：准确度6nm，精度4nm，重现性4nm；浓度测试（100纳米的颗粒，浓度10Mio粒子/ml）：准确度0.8 Mio/ml，精度0.5Mio/ml，重现性1Mio/ml；激光粒度仪集成了激光技术、现代光电技术、电子技术、精密机械和计算机技术，具有测量速度快、动态范围大、操作简便、重复性好等优点，如果您的工厂需要这样的仪器，请及时与上海大昌洋行（DKSH）联系。
Particle Metrix纳米颗粒跟踪分析仪有什么特点
随着科技的不断发展，对于颗粒分析的要求也越来越高，近来的研究已经趋向更为微观是视角。
纳米颗粒跟踪分析技术，作为近年来新兴的纳米级别测量技术之一，应用相当广泛。
有许多研究部门都需要应用纳米颗粒跟踪分析技术，但他们往往没有合适的仪器去应用这项技术。
因此，本文将推荐一款分析仪——Particle Metrix纳米颗粒跟踪分析仪ZetaView。
一、仪器简介Particle Metrix纳米颗粒跟踪分析仪ZetaView是有德国公司Particle Metrix研发的，Particle Metrix是一家专业研发和制造表征胶体特征和生命科学研究的仪器公司，是生命科学领域中多功能颗粒表征解决方案的开拓者。
Particle Metrix纳米颗粒跟踪分析仪在外泌体研究中有着很好的应用。
Zetaview所具备的单一颗粒跟踪技术，结合经典微电泳技术和布朗运动成为现代的分析手段。
自动校准和自动聚焦功能，让用户眼见为实，更加直观人性化。
通过子体积的扫描，来自于数以千计的颗粒的zeta电位和粒径柱状图的结果就可以计算出来。
此外，颗粒浓度也可以通过视频计数分析得到。
二、仪器特点Particle Metrix纳米颗粒跟踪分析仪ZetaView的特点在于其全自动和无源稳定性。
它拥有的自动校准程序会持续工作，即便是样品池被取出后。
防震动设计提高了视频图像的稳定性。
通过扫描多个子体积并进行平均，就可以得到可靠的统计结果。
有3种测量模式可供选择：粒径，zeta电位和浓度。
样品池通道集成在一个插入式的盒子中，盒子可提供温度控制以及同管理单元的耦合。
同时相比其他分析仪的规模，Particle Metrix纳米颗粒跟踪分析仪要小巧的多，这也使得它便于携带。
另外，所有的光散射仪器，包括粒子跟踪技术，都存在一个问题：当颗粒大小低于100nm 时，灵敏度会迅速的降低。
动态光散射技术的检测下限是0.5nm，对于纳米颗粒跟踪分析，其检测下限是10nm。
实时在线颗粒分析技术在选矿行业全面应用
The decay shows aggregate break-up caused by mixing. The decay is an exponential function (Alfano et al., 1999).
The rate of decay is inversely proportional to the resistance of the aggregates to breakage.
23
优化尾矿沉降工艺
在线监测不同粒径颗粒的凝聚过程 提高沉淀分离的效率 优化工艺适用最少的絮凝剂 降低设备规模
/pix/FlocculationProcess.jpg
Luke Kirwan, Aughinish Alumina Limited
-
无需取样 固含量达到70% 实验室或者工厂环境 透明或者不透明的料液中 从亚微米至毫米
实验室
中试及工厂
管道
13
FBRM® 测量方法
FBRM® 在线探头的剖视图 PVM® 图像说明 FBRM® 探头 窗口看到的情况
激光光源光纤 监测光纤 电子光束分裂器
旋转棱镜组 FBRM® 探头导管 合成蓝宝石 窗口
Brian O’Sullivan, Ph.D. Thesis, University College Dublin, 2005
在线 PVM ® 图像：
Crystallization midpoint
Crystallization endpoint
离线 显微镜图像：
之后： 1.过滤 2.干燥 3.制样
梅特勒-托利多在颗粒体系表征方
面拥有超过25年的革新技术
我们全球的应用顾问团队具有超过
在线粒度分析仪
在线粒度分析仪在工业生产、环境监测、化学实验等领域中，粒度分析是一个重要的参数。
传统的粒度分析仪大多需要手动采样、分析，不仅费时费力，而且精度不可靠。
然而，随着物联网、云计算等科技的发展，越来越多的在线粒度分析仪被开发出来，它们能够通过自动采集样本、实时分析数据、生成报告等方式提高生产效率、保证环境安全、提高实验精度。
其中，本文将介绍在线粒度分析仪的原理、优势及应用场景。
原理在线粒度分析仪主要利用光学、超声波、激光、电子感应等技术实现粒子的粒径和分布的测量。
以激光散射粒度分析仪为例，其工作原理如下：1.采集样本：在线粒度分析仪能够自动采集样本，通常使用悬浮液作为样本，并通过泵进样部分。
2.激光照射：激光通过激光器发出，在样本中产生散射光。
3.探测：探测器接收到散射光，并根据光学、声学、电学特性分析样本中的颗粒大小及分布。
4.数据分析：在线粒度分析仪将探测到的数据进行处理分析，生成结果并展示。
优势在线粒度分析仪与传统的手动分析仪器相比，具有以下优势：1.自动化程度高：在线粒度分析仪能够自动化地采集和分析样本，减少了人工操作，提高了分析效率。
2.及时反馈：在线粒度分析仪实时采集和分析数据，并及时反馈给用户，提供实时的控制。
3.高精度：在线粒度分析仪采用的技术具有高精度和高可靠性，提高了分析精度和可信度。
4.多功能：在线粒度分析仪能够检测多种样本中的粒径和分布，从而满足不同行业的需求。
应用场景在线粒度分析仪广泛应用于以下领域：1.工业生产：在线粒度分析仪能够检测生产过程中的样本中的粒径和分布，从而提高生产效率和品质。
2.环境监测：在线粒度分析仪能够检测污染物中的粒径和分布，从而掌握环境状况，及时采取对策。
3.医疗诊断：在线粒度分析仪能够检测血液、细胞等样本中的粒径和分布，从而帮助提高医疗诊断的精度。
4.科学研究：在线粒度分析仪能够检测各种样本中的粒径和分布，有助于科学研究和探索。
综上所述，在线粒度分析仪具有高度自动化、高精度、多功能等优点，被广泛应用于各个领域中，可以提高生产效率、保证环境安全、提高实验精度等。
激光粒度分析技术在药物制剂研究和产业化中的应用讲解
激光粒度分析技术在药物制剂研究和产业化中的应用药物剂型是药物存在和给入机体的形式。
药物制剂技术的优劣标志着一个国家医药和医疗科学水平的高低。
这项技术的研究和应用在医疗卫生实践和工业实践中占据着极其重要的地位，起着推动医、药科学向前发展的作用。
近年来，由于药物新制剂已经成为了医药产业的增长点，全世界新释药系统销售额稳步增长，约占整个医药市场的10％以上。
治疗新观念促进了新释药系统的开发，新技术推动了新制剂产品上市。
LS激光粒度分析仪在药物制剂研究和生产中所发挥的作用越来越大，受到药物制剂研究和生产工艺中质量鉴控的工程技术人员、药品检验人员的重视。
以下是微粒激光检测技术在新制剂科研和生产上应用的讨论。
LS激光粒度分析仪的检测范围在40nm～2000µm之间，这在新剂型研究中的微粒分析起到重要作用。
从近年来发展较快的微囊、微球、粉雾剂、脂质体、新型乳剂以及纳米粒等新剂型来看，引进激光粒度分析技术，使制剂研究和产业化技术达到了纳米、亚微米和微米水平。
一、微囊方面：微型包囊技术是当今世界发展迅速、用途广泛而又比较成熟的一种技术。
制备微胶囊的过程称为微胶囊化（microencapsulation），它是将固体、液体或气体包裹在一个微小的胶囊中。
微囊的粒子大小，因制备工艺及用途不同而不同，理论上可以制成0.1～1000nm的微囊，从而有微米微囊和纳米级纳米囊之分。
微囊的制备有物理化学法、物理机械法和化学法三类。
其中物理化学法中相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一，该工艺仍涉及一些质量问题未能作定量的研究并难于准确评价，如普遍存在的微囊粘连、聚集问题。
相似的工艺得到的产品在粒径范围及释放数据方面有着很大的差异。
用LS激光微粒测定方法，可以比较直观地观察到样品的微粒大小及其分布，分布得越集中，表示越均匀（图）。
通过这一检测可发现工艺过程是否合理，并且控制得是否严谨。
微囊化反应敏感程度是否合适，条件的微小变化会引起明显效果差异的情况下达到可控。
过程分析技术(PAT)在药物生产过程中的应用
过程分析技术(PAT)在药物生产过程中的应用PAT (Process Analytical TeChnology)是一种通过及时测量原材料和加工过程的关键质量属性和 性能属性来设计、分析和控制制造的系统，其目标是确保最终产品质量。
在制药领域，PAT 理念最早源于1993年AOAC 发起的一次论坛，后于2004年由美国FDA 正式发布关于PAT 的制药工业知道原则，使得越来越多的制药企业开始重视QbD (Quality by Design)理念， 并开始引入PAT 以实现药品生产过程的全程监控来更好地保证药品质量。
2022年11月“ICH Q13原料药和制剂的连续制造“发布意味着连续流制药的方法被正式纳入国际药品监管指 南之中。
推动制药企业采用连续工艺，提高生产过程的灵活、可控，提高效率和质量。
在ICH Q13中也明确提到了连续流制药过程中部署PAT 技术的必要性。
PAT 技术的类型FDA 提出的PAT 技术包括3种类型:线内检测(in-line)、在线检测(On-Iine)、近线检测(at-line)。
PAT 技术检测方法检测方法特点近红外光谱(NiR) 快速、无损、同时测定多种性质 拉曼光谱(Raman) 快速实现药物晶型实时监测 动态光散射(MALS) 生物制剂聚集状态实时监测 紫外-可见光谱(UV-Vis) 药物的鉴别、检查和含量测定 核磁共振(NMR)药物定性、定量测定 X 射线荧光(XRF)元素分析和定量 气相色谱(GC) 杂质监测、溶剂残留测定液相色谱(LC)杂质检测、含量测定、聚集体测定、电荷异质性测 ■ 质谱(MS)杂质监测、主成分监测、产品属性监测PAT 技术模型建立方法将PAT 技术用于制药过程监测时，为了获得待测关键工艺参数或关键质量属性，需要通过合 适的算法建立定性或定量多元分析模型。
定性分析模型需要用到模式识别方法，包括监督模 型（距PAT观手动取样At-Iine （旁线）III⅛< √传感器和分析仪器监测： 滴度、细胞密度、细胞培养基、 关键质量属性、关键过程参数接近工艺过程的分析 分析时间：分一小时一天 多属性数据分析仪器监测：关键质量属性、关键过程参数In-line （线内）・ 无取样过程 ・探针属于工艺过程一部分・ 分析时间＜1 s ・ 通常监测一个变量 传感器监演J ： 温度,pH,溶解氧含量，C02,On-line（在 线）自动取样 自动分析分析时间：秒一分 检测多个变量值离判断、K-最邻近、线性判别分析等）和无监督模型（主成分分析、聚类分析等）；定量分析模型常用的分析方法包括主成分分析、偏最小二乘法、人工神经网络等。
梅特勒-托利多_实验室称量_用于颗粒物测量的滤纸称量解决方案.PDF
软件验证 梅特勒-托利多通过安装与验证 LabX® 系统支持您在监管环境中工作。 预先 编写的验证包和合格的技术人员可以 简化合规性。
/filter
9
技 术 规 格 与 选 配 件
选配件 用于专业滤纸称量
滤纸尺寸 兼容性 订货号
20 – 50 mm
|OO滤纸套装
30 – 70 mm XPR 微量和超微量天平 30300922
/filter
3
滤 纸 称 量 解 决 方 案
滤纸称量解决方案 25 至 70 mm
称量更小的颗粒物质样品需要更高的准确性。 严格的规定意味着需要更准确的天平来称量更小的样品。 我们微量和超 微量天平利用专用的滤纸套套与选配件， 提供符合最新规定的卓越解决 方案。
滤纸直径达 70 mm 只需更换 50 mm 滤纸套装或70 mm微量 滤纸套装的标准秤盘， 即可将 XPR 微量 天平转换成专用的滤纸称量系统。
8
数据收集 使 用 条 码 扫 描 仪可 轻松 的 将 样 品 输 入 LabX 系统中。 自动数据采集意味着 更安全、 更有效的数据处理， 且无抄录 错误。
安全且可追溯的数据 所有数据自动存储于安全可靠的数据 库中， 以确 保可追 溯 性。可 轻松存 取 信息， 确保实时全面掌握测试情况。 数据可自动发送至其他实验室系统。
2
过程 颗粒物质吸附在实验室中预先称量的滤 纸上进行处理， 然后再次在实验室中重 新称量。 样品和数据的完整性对于获得 准确的结果来说至关重要。
挑战 易碎样品很难进行精确称量， 而静电常 常会影响称量结果。 必须小心地监测两个阶段的称量过程， 以确保不会发生错误。
睿智的解决方案 梅特勒-托利多的专用滤纸套装和去静电 解决方案提供更佳的称量条件。 LabX 软 件会提示并指导您完成整个过程， 进行 样品识别， 计算结果， 并安全地存储您的 数据。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
工艺性能
30
过履性 干燥性 配方性 规模性 规模性 流动性 稳定性 稳定性 重现性
理解 FBRM® 趋势
随后大颗粒增加
滴加溶析剂 100mL 规模 100rpm 30⁰C下的饱和溶液
小颗粒快速增加， 随后迅速减少
结晶机理是什么？ 快速成核紧接着快速团聚
31
PVM® 为瞬间理解工艺过程提供依据
20C 22.5C 25C
Cool
Solubility curve Temperature
39
从1L 放大至 1000L 规模
放大所面临的挑战
过饱和度越大，越趋向于成核；过饱和度越低，越趋向于生长
Barrett, M., et al (2011). The role of meso-mixing in anti-solvent crystallization processes. Chemical Engineering Science, 66(12), 2523-2534.
工业案例和参考文献
* FBRM® 和 PVM® 技术能确定和追踪形状的变化。其他方 法例如DSC或TGA能进一步确定多晶型转变 5
颗粒在结晶放大过程中的作用
“众所周知，结晶很难放大.”
Dr. Timothy Bell, DuPont
Challenges in the scale-up of particulate processes — an industrial perspective, Powder Technology, 150 (2): 60-71 (2004).
冷却结晶 1L 规模 搅拌 - 400rpm
在80º C下饱和溶液
FBRM® 立刻揭示第二阶段冷却斜率增加，产生更多小颗粒
（二次成核）
理解过程
较短批次时间需要同之后的较长过滤干燥时间达到平衡
（冷却速率快，批次时间较短，但小颗粒更多，过滤干燥时 间更长）
管理风险
设计颗粒分布能确保最有效的结晶过程
FBRM® 和 PVM® 在哪些方面适合结晶工艺流程？
利用 FBRM® 和 PVM® 技术的方法
减少小颗粒的产生并提高过滤性能 在小规模内确定结晶问题 优化晶种的方式 在湿法研磨过程中，设定合适的终点 表征和监控多晶型转变* 在制剂过程中的应用
工业案例和参考文献
37
FBRM® 和 PVM® 实例
工艺性能
- 过滤性 -- 循环时间 干燥性 - 配方性 - 规模性 - 流动性 - 稳定性 - 重现性
38
选择加入晶种的温度
饱和溶液在介稳区内进行冷却并加入晶种 进行三组不同温度点加入晶种的实验 利用 FBRM® 监控生长和成核 利用 PVM® 研究晶种
Solubility
MSZW
Temperature G400 #/sec 0-20µm
颗粒录影显微镜技术
Time
Chord Length (µm)
10 µm droplets
FBRM在当前工艺条件下，实时原位在线追踪颗 粒和颗粒结构的变化程度和变化比率
-
规格参数和测量方法请参考 - /fbrm
PVM 在当前工艺条件下，观测颗粒和颗粒结构 的变化 -规格参数和测量方法请参考- /pvm
24
改进/工艺设计空间
如何定量确定颗粒分布的变化？
更多小颗粒
通过研究相关颗粒分布定量揭示不同
工艺之间的差异
25
将颗粒分布同后续工艺相关联
更多细颗粒
26
将颗粒分布同后续工艺相关联
更多细颗粒
Statistics #/s <10μm Median (μm)
Isolation Point A 7993 12.98
工业案例和参考文献
29
FBRM® 和 PVM® 实例
输入性质
浓度 溶剂类型 加晶种vs.不加晶种 比例 温度 杂质
工艺参数
--搅拌速率 搅拌 - 冷却速率 - 停留时间 - 加入晶种 - 加入溶析剂 - 温度循环
产品性能
颗粒粒径规格 纯度 纯度 产量 分解速率
变化
- 成核（初级/二次） - 生长 --相分离 相分离 - 形状转变/晶习改变 - 磨损 - 聚结
数量分布 #/s <50 µm
#/s 50-1000 µm
不需要改变系统就能在0.5至
2000微米范围内测量
由客户自动粒径范围，获得趋势
分布
不需要校准，就能测量小颗粒和
大颗粒
结晶工作站
EasyMax, FBRM, PVM
结晶工作站
EasyMax, FBRM, PVM, ReactIR
利用PAT工具进行药物结晶工艺优化及制剂工艺 研发
2015 梅特勒-托利多
梅特勒-托利多解决方案
全自动实验室反应器技术 Automated Lab Reactor
MM / MMART
EasyMax
OptiMax
RC1
实时在线分析技术： 在线反应红外技术 Real Time Analytics: ReactIR
减少小颗粒的产生并提高过滤性能 在小规模内确定结晶问题 优化晶种的方式 在湿法研磨过程中，设定合适的终点 表征和监控多晶型转变*
工业案例和参考文献
22
FBRM® 和 PVM® 实例
输入性质
浓度 溶剂类型 加晶种vs.不加晶种 比例 温度 杂质
工艺参数
- 搅拌 冷却速率 -- 冷却速率 - 停留时间 - 加入晶种 - 加入溶析剂 - 温度循环
成
t=25mins
晶体生 长
油相消失
34
100rpm 实验——结论
小颗粒快速增加后，紧接着快速 减少
然后是大颗粒的增加
理解工艺
PVM ® 立即确定机理——相分离，然后是快速成核和生长 在研发阶段的非常早期（100mL）规模下，工艺的稳定性和纯度会有
潜在问题。
管理风险
理解工艺 设计空间
很有可能差的溶析剂加入方式，导致接近加料位置的局部过饱和度过
产品性能
颗粒粒径规格 纯度 产量 分解速率
变化
-- 成核（初级 /二次） 成核速率（初级 /二次） - 生长 - 相分离 - 形状转变/晶习改变 - 磨损 - 聚结
工艺性能
23
过滤性 过履性 干燥性 ห้องสมุดไป่ตู้方性 规模性 流动性 稳定性 重现性
冷却速率对小颗粒产生的影响
小颗粒增加
冷却速率增加
ReactIR iC10
45m ReactIR 15 ReactRA
flowiR
FBRM
PVM
实时在线分析技术： 在线颗粒分析技术 Real Time Analytics： Particle System Characterization
1.全自动实验室反应器技术
2.在线分析技术（在线反应红外技术和在线颗粒技术）
Filtration Time (hrs)
Yield (%)
在实验室中，最普遍用到 FBRM ® 和 PVM ® 的方面有哪些？
FBRM® 和 PVM® 技术如何用于实验室结晶？
FBRM® 和 PVM® 在哪些方面适合结晶工艺流程？
利用 FBRM® 和 PVM® 技术的方法
减少小颗粒的产生并提高过滤性能 在小规模内确定结晶问题 优化晶种的方式 在湿法研磨过程中，设定合适的终点 表征和监控多晶型转变* 在制剂过程中的应用
理解工艺 设计空间
搅拌增大是为了促进溶析剂的充分混合并减少局部高的过饱和度 FBRM® 和 PVM® 也能显示其他参数，例如晶种、滴加速率、放大规
模等对工艺产生的影响
36
在实验室中，最普遍用到 FBRM ® 和 PVM ® 的方面有哪些？
FBRM® 和 PVM® 技术如何用于实验室结晶？
Isolation Point B 12950 9.6
27
将颗粒分布同后续工艺相关联
更多细颗粒
Statistics #/s <10μm Median (μm)
Isolation Point A 7993 12.98 2.5 82
28
Isolation Point B 12950 9.6 4.2 96
40
加入晶种的温度影响成核速率
Counts/sec 0-20 µm 追踪成核动力学
Counts/second 0-20µm
Time
过程理解
在低温处加入晶种，相对成核速率较高
过程理解
在低温处加入晶种， 批次时间较短
PVM® 图像说明 FBRM® 探头 窗口看到的情况
激光光源光纤
监测光纤 电子光束分裂器
旋转棱镜组 FBRM® 探头导管 聚焦光束
合成蓝宝石 窗口
安装于流体中的探头
FBRM® 测量方法
Enlarged view 放大图
PVM® 图片表示 FBRM® 探头 窗口观测到的情况
Path of Focused 聚焦光束的路径 Beam
高
搅拌和加料速率是关键控制参数
35
搅拌的变化影响机理
滴加溶析剂 100mL 规模 200rpm 30⁰ C 下饱和溶液
没有小颗粒的增加（没有相 分离） 大颗粒的增加表明生长—— 接着是稳定状态
设计空间
在其他参数保持不变的条件下，将搅拌速率从100rpm增加到200rpm，
以消除成油现象
结晶工作站
18
结晶工作站
OptiMax, FBRM, PVM, ReactIR
在实验室中，最普遍用到 FBRM ® 和 PVM ® 的方面有哪些？