砒霜治疗白血病作用机理的研究
“砒霜疗法”治愈白血病
砒霜疗法”治愈白血病砒霜历来被视为剧毒物质，口服砒霜治疗癌症仿佛武侠小说中“以毒攻毒” 的情节。
但不久前，由中国工程院院士、上海交通大学医学院附属瑞金医院研究员陈赛娟牵头完成的“髓系白血病发病机制和新型靶向治疗研究”项目荣获上海自然科学特等奖。
陈赛娟团队的工作在国际上产生很大影响，美国血液界将其称之为“上海方案” 。
据媒体报道，陈赛娟团队的研究成果广泛应用于世界多个血液中心，挽救了成千上万患者的生命，是肿瘤治疗史上的成功典范。
其协同靶向治疗方法主要是用全反式维甲酸和三氧化二砷，辅以化疗，前者是维生素 A 的衍生物，没有化疗副作用，后者就是人们常说的“砒霜疗法” 。
砒霜治癌早有先例白血病俗称“血癌” ，是严重威胁人类健康的造血系统恶性疾病。
白血病大致可分为急性和慢性，急性白血病又可分成急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病。
陈赛娟告诉记者，儿童的白血病以急性淋巴细胞白血病为主，成人则以髓细胞白血病为主要类型。
她的团队研究的对象主要集中在髓系白血病领域，尤其针对其中的急性早幼粒细胞白血病（APL）的研究取得了重大突破。
APL曾被认为是最为凶险的一类白血病，病人病发时常常能够自己走进医院，却会在极短时间内被家人目送着“离开”。
传统化疗对APL治疗效果在杀死白血病细胞的同时，也会对正常细胞造成极大杀伤力，病人往往在接受化疗后会产生严重出血，而导致早期死亡。
APL的5年存活率曾一度只有10%—15%。
十余年来，陈赛娟团队致力于白血病发病原理和靶向治疗研究，其最突出研究成果是首创砷剂（俗称砒霜）联合全反式维甲酸协同靶向治疗APL，使其成为第一个可基本治愈的急性髓系白血病。
其团队在世界知名的学术期刊上发表了57篇SCI论文，并先后入选2010年及2012年中国科学十大进展。
正如一些专家所言，这从根本上改变了恶性肿瘤是不治之症的观念，使最凶险的APL实现了从高死亡率向高治愈率的转变，为其他类型白血病及实体瘤治疗学研究提供了良好思路，并将协同靶向治疗思路进一步扩展至其他类型白血病乃至实体瘤，也为国际转化医学研究提供了成功典范。
有毒中药现代药理研究之砒霜
砒霜[基原]为砒石经升华而得的精制品[化学成分1本品为纯净的三氧化二砷(arsenous oxNe，As203)。
t炮制研究1由较纯的砒石经升华可得砒霜的白色结晶。
[药理研究]本品除表现为三氧化二砷的典型药理作用外，近年来主要研究集中在其抗白血病及其他各种肿瘤的研究。
实验证明，由于砒霜为纯三氧化二砷，其抗白血病的作用明显优于砒石和雄黄，而且比目前临床常用的全反式维A酸疗效好。
虽然三氧化二砷的毒性极大，但由于临床用剂量较低，三氧化二砷治疗白血病的毒副作用较低。
成为很有潜力的治疗白血病酌药物。
而且其治疗其他肿瘤的效果也日益引起人们的注意，但目前临床实验报告还不多。
砒霜治疗肿瘤的研究应成为今后雄黄、砒石成砒霜研究的重点，一、抗助耀作用利用小鼠移植肿瘤模型，邓友平等研究了三氧化二砷对小鼠白血病u 210小民肝癌和小鼠肉瘤s180的疗效。
实验结果证明，三氧化二砷能明显延长t1210和肝癌胶水小鼠的生命，抑制s180肉瘤生长。
因此三氧化二砷有可能成为一种潜在的对白血病以外的肿瘤有效的药柳“。
二、对成神经细胞瘤细胞增檀的影响通过用MTT法观察三氧化二砷对成神经细胞癌细胞生长的影响；化学染色观察实验组和对照组细胞形态学的改变；染色后用流式细胞仪检测实验组相对照组细胞凋亡峰以及用凝胶电泳观察凋亡细胞DNA的梯形条带等方法证明三氧化二砷可明显抑制成神经细胞癌细胞的增殖，其作用机制主要是通过诱导肿瘤细胞发生凋亡“J。
三、对消化道肿擅细胞凋亡的作用通过采用形态学观察、流式细胞仪检测及DNA电泳分析观察了三氧化二砷消化迫肿擅细胞凋亡的作用。
结果有两株上述消化道肿瘤细胞经三氧化二砷作用后有明显凋亡，三株细胞无凋亡；其余有少量凋亡。
提示二氧化二醉对不同细胞的致凋亡作用可能存在不同的机制”。
四、对臂感细胞株的抑制作用通过MTT、流式细胞仪测定、DAN糖电泳等方法体外观察了三氧化二砷对胃癌细胞株MKN 28和KATo皿的抑制作用。
砒霜为什么可以治白血病
砒霜为什么可以治白血病缘起：新闻一：陈竺院士连发两篇PANS文章，探索中药治疗白血病之路。
两项文章分别是2009年2月10日发表的“硫化砷和伊马替尼对慢性粒细胞白血病协同作用的系统生物学研究”以及 2009年2月18日发表的“全反式维甲酸和三氧化二砷联合治疗新发急性早幼粒细胞白血病（APL）的长期临床疗效和安全性研究”。
新闻二：《自然》杂志发表文章指出，对科学家来说，中药是如此地“难以下咽”，中药仍然笼罩在知其然不知其所以然的神秘面纱下。
借助于典型的还原法，研究人员希望寻找出治疗特定疾病的中药配方中的某种关键组分，但类似青蒿素的成功例子少而又少。
文章呼吁用一种全新的科学方法来研究中药。
新闻三：厦门患者陈~~~今年14岁。
2005年9月，他突然发烧，一连数日，吃退烧药体温也降不下来，到医院检查，医生说是白血病，建议到省医院治疗。
医生确诊为急性早幼粒细胞白血病。
幸运的是，陈~~挺过了难关。
目前，他的病情比较稳定，但仍需长期化疗。
每个疗程要连续28天注射三氧化二砷，也就是砒霜，然后口服2个月的药，一疗程结束后就到省医院复查，调整治疗方案。
引子：谢谢小付大夫！！我已经打印了好多西苑医院的资料还有~~~~（小付隐去）主任的资料给爸看，他也特别相信！只要能从天津化疗出院，我们就转战北京西苑医院！呵呵希望到时能拜见拜见勤劳写博的小付大夫！这是一个网友在我博客中给我的留言。
虽然仍没有见到这位留言的博友，但我还是能看到她是一个很真诚的人。
前一些时候老家来了很多人，其中一个是我不认识的。
他是一位十多岁的孩子，在老家郑州检查出来患上了再障。
因为经济上的原因，患者家属承受不了高昂的治疗费用，所以就来北京找中医找我。
记得前一阵子我曾写过一篇关于这个小患者的一篇博客，说的是来北京看病除掉医药费外的花销也很大。
他是一个再障的孩子，虽然没有上面提到的白血病严重，但是再障也是一个相当棘手的问题。
他的父亲性子比较急，来的时候拿了很多化验单。
综述三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的研究进展
综述三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的研究进展【摘要】急性髓细胞性白血病(acutemyeloidleukemia，AML)是临床血液科常见的一种恶性疾病。
其主要临床特征为机体骨髓跟外周血当中的幼稚及原始髓性细胞发生异常增生。
而临床中的AML患者，约有15%属于急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)。
患者的临床表现主要为:代谢异常、浸润脏器、发热、感染、出血及贫血等。
且大部分患者的病情都十分紧急，如不能及时给予有效治疗会危及患者的生命安全。
三氧化二砷最早在古籍中记载为有毒物质，但是近年来随着研究的进展，越来越多的科研工作者发现其对AML有一定的治愈能力。
本文将综述近年来三氧化二砷对于AML的治疗的研究进展。
【关键词】三氧化二砷；早幼粒细胞白血病；联合治疗1.三氧化二砷三氧化二砷是一种原浆毒性物质，是组成砒霜的主要成分之一。
三氧化二砷的毒性十分强，跟巯基之间有较高的亲和力，能够直接抑制磷酸酯酶色素氧化酶、脱氧核酸聚合酶及丙酮酸脱氢酶的活性，从而诱导机体内的肿瘤细胞发生凋亡。
[1]2.全反式维甲酸和三氧化二砷联合诱导治疗急性早幼粒细胞白血病2.1急性早幼粒细胞白血病患者的临床表现患者骨髓及其他造血组织病变，白血病细胞恶性增生，并随外周血扩散到全身，抑制机体正常造血细胞功能，病毒、放射性物质、化学毒物苯、遗传等均可能导致AML，患者临床极易伴出血、贫血等并发症。
2.2发病机制急性早幼粒细胞白血病发病的主要分子机制是17号染色体上的维甲酸受体基因与15号染色体上的早幼粒细胞基因产生PML-RAR融合基因。
[2]2.3治疗机制ATRA能够靶向性针对PML-RAR融合基因，对治疗急性早幼粒细胞白血病患者有着极强的治疗能力。
据之前的研究显示，ATRA治疗急性早幼粒细胞白血病患者的完全缓解率为83.53%。
同时，ATO也是治疗急性早幼粒细胞白血病患者的主要药物。
砒霜竟是救命良药？困扰西医上百年的白血病，被中医轻松拿捏！
砒霜竟是救命良药？困扰西医上百年的白血病，被中医轻松拿捏！砒霜居然能救命？恐怖如斯的白血病竟害怕砒霜？令西医束手无策的血癌却被中医根治！大家还记得１８年的电影《我不是药神》吗？电影讲述了人被白血病纠缠上身之后将会有多大的痛苦，大家还能想起那个那个骨瘦如柴最终惨死在病床上的吕受益吗？相信在大多数人的认知中，一旦患上白血病就无法根治，只能在痛苦中遭受病魔的侵袭，但并非是所有白血病都是无药可治，例如我们常说的M3型白血病相对来说是比较容易得到治疗的，但你知道吗？最早研究此类白血病的是我们中国人！今天我们就来聊聊这个为世界医学作出重大贡献，但却鲜为人知的张亭栋！再说张亭栋之前，老尤先简单为大家科普一下白血病的由来，１８２７年，法国的一名医生，在临床诊治时，发现了一名病人患有常见的发烧、腹胀、乏力等症状，但这名病人没过多久后便离开了人世，后来经过尸检后，医生得知着名病人的肝脾有明显的肿胀，就像是往里面灌了水一样，血液中还有很多粘稠的物质，就像是化脓了一般，而且在血液上还有一层白色的粘膜，由于当时的科技并不发达，医生对此也并未做出解释，直到１８４５年，一位德国医生在显微镜下观察此类病人的血液样本，他发现了病人的血液中有很多白色的小球，就像是血液被染白了一样，因此他当时称这种现象为白血！１８４７年这位医生经过不断研究发现，白血现象并不是血液中的红细胞被染白了，而是白细胞骤增，因此他正式将这种病命名为白血病！大家了解了白血病的由来，咱们接下来就聊聊张亭栋是如何发现砒霜能治疗白血病的！１９７１年，东北地区的一个卫生院中有个声名远播的老中医，被当地居民奉为华佗在世，这名老中医之所以能声明远播，是因为他居然能治愈癌症患者！要知道，癌症直到今天依旧是世界上无法攻克的难题之一！而当时一个卫生院竟传出能治疗癌症，这震惊程度相信大家也都能体会得到，于是当时的省卫生厅就委派了张亭栋为代表，带领调查组前往一探真相！来到当地后，张亭栋发现这个老中医果然不简单，因为当时有一个病人，是前不久刚被张亭栋医院联合确诊出的癌症晚期，这个病人当时的情况已经极度恶劣，甚至无法吃饭喝水，医院也是无能为力，只能让他另谋生计，于是这个病人辗转来到这名老中医所在的卫生院，想要求得一线生机，但神奇的是，这名病人在接受了老中医的治疗后，病情虽说没有痊愈，但也大有好转，如今这名病人不仅能正常吃饭喝水，就连下地走路也不成问题！这可是让张亭栋惊讶不已，这才多久病情就有如此大的好转，这医术真是妙手回春啊！张亭栋对老中医仔细询问方法后发现，这位老中医居然是剑走偏锋，采用了以毒攻毒的方法，他将砒霜、轻粉、蟾酥等按照一定比例制成药方，起初这个药方这是用于治疗淋巴，但后来老中医却发现这个药方对一些癌症有特殊功效，老中医靠着这个药方曾经治好了病人的皮肤癌，于是张亭栋在和老中医协商沟通过后，将老中医的药方带回了省卫生厅，经过研究后，又将其改作针剂，用于治疗癌症！这个药不仅价格便宜，而且还有奇效，刚发布那就风靡一时啊，接着省卫生厅就在全省推广了这个方法，但是按照道理来说，治疗癌症如此有效的方案，早应该风靡全国了啊，可为什么咱们现在大多数人都没有听说过呢？上文提到过，这种药是由砒霜、轻粉、蟾酥制成的，砒霜就不多说了，一句大郎吃药不知是多少人的童年阴影了，轻粉是由水银粉以及汞粉两个剧毒物质合成的，而蟾酥则是五毒之一蟾蜍身上脱落的也含有剧毒！三种毒药放在一起毒性那可不是一加一等于二啊，因此这种以毒攻毒的方法便被放弃使用了！但这个药方却引起了张亭栋的注意，他将这个药方用作治疗白血病上，经过反复试验，张亭栋发现轻粉和蟾酥对于白血病治疗的用处并不大，反而是砒霜的效果拔群，换句话说，就是砒霜中大量的三氧化二砷对于白血病有奇效，后来张亭栋团队经过大量的临床实验，发现三氧化二砷对于急性粒细胞型白血病患者的治愈率较高，且能延长其寿命！１９７３年到１９７８年，张亭栋团队成功治疗急性粒细胞型白血病人近６０例，在１９７９年，张亭栋已经清晰的给出了三氧化二砷的定位！直到２０１１年，张亭栋和屠呦呦共同获得了GSK生命科学杰出成就奖，但在四年后屠呦呦因首次发现青蒿素获得了诺贝尔医学奖。
三氧化二砷治疗白血病作用机制的研究进展
三氧化二砷治疗白血病作用机制的研究进展中国医科大学(110001) 李 昕 孙 旭三氧化二砷(A s2O3,ATO)是天然存在的一种剧毒物质,为中药砒霜的主要成分。
20世纪70年代我国学者首先使用A s2O3治疗复发性和难治性急性早幼粒细胞性白血病(APL)并取得了良好的效果,发现A s2O3可诱导APL细胞凋亡和部分分化[1]。
随着A s2O3治疗白血病作用机制的研究的不断深入,是临床医学在白血病治疗方面有了突破性的进展。
在此就As2O3治疗白血病的作用机制作一综述,并按细胞的生物学行为予以分类描述。
1 诱导细胞凋亡1 1影响凋亡相关基因及其产物 目前已经发现的与细胞凋亡相关的基因有30多种,As2O3可以调节某些基因及其产物而诱导细胞凋亡。
Bax的产物可拮抗A s2O3对人早幼粒白血病细胞系NB4和HL 60细胞内的TF、P A I 1和P A I 2的表达。
Bax的基因产物可拮抗Bc l 2的作用,A s2O3作用后可以下调Bcl 2的表达,从而降低B cl 2/B ax基因比率引起细胞凋亡[2 3]。
p73在肿瘤细胞化疗敏感性中有重要作用,研究表明[4],A s2O3与细胞外信号调节激酶抑制剂联合作用显著提高NB4细胞的凋亡率,且p73是p53失活细胞中主要的凋亡基因[5],说明调节p73蛋白表达和功能可能会成为白血病治疗的一个新的分子靶位。
p53是抑癌基因,其基因产物能抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡,As2O3作用后p53表达上调,其可能机制为降低内源性Bcl 2蛋白的表达或提高Bax的表达,也可能As2O3作用于p53 鼠双微体(p53 m d m2)信号通路后p53表达增加,从而引发细胞周期阻滞和凋亡[6]。
A s2O3也作用于凋亡相关的酶,ZI P激酶(ZI PK)是与死亡相关蛋白激酶有源性的促凋亡蛋白激酶,ZI P K能将促凋亡蛋白(Daxx)招募到P M L原癌基因机构区(PODs),并在PODs上识别并结合D axx。
三氧化二砷的作用原理
三氧化二砷的作用原理三氧化二砷，这名字一听是不是有点神秘又有点吓人呢？嘿，可别小瞧了这个化学物质，它在很多方面都有着独特的作用原理呢。
我记得我有个朋友是学医的，有一次我们聊天就说到了这个三氧化二砷。
我当时就特别好奇，我说：“这三氧化二砷不就是传说中的砒霜吗？那可是毒药啊，能有啥好作用？”我朋友就笑了笑说：“你呀，只知其一不知其二。
”他就开始给我讲起来。
三氧化二砷在医学领域，特别是在治疗白血病方面可是有着神奇的功效。
它就像一个精准的小战士，专门去对付那些病变的细胞。
你看啊，正常的细胞就像一群规规矩矩的小市民，每天有条不紊地进行着自己的工作，该分裂的时候分裂，该休息的时候休息。
可是白血病细胞呢，就像一群调皮捣蛋的小坏蛋，疯狂地分裂，根本不受控制。
这时候三氧化二砷就上场了。
三氧化二砷进入人体后，它会和白血病细胞里的一些特殊的蛋白质结合。
这就好比是一把钥匙找到了一把特殊的锁。
一旦结合上了，就会引发一系列的反应。
它会干扰白血病细胞的一些代谢过程。
就好像是在这个调皮捣蛋的小坏蛋的工作车间里搞破坏，打乱它们的生产流程。
让这些白血病细胞没办法再像以前那样疯狂地分裂和生长。
哎呀，你说这是不是很神奇？这就像一个聪明的侦探，悄悄地潜入敌人的内部，然后把敌人的老窝给搅得一团乱。
再说说在工业上吧。
我有个亲戚在工厂工作，他说他们厂里有时候也会用到三氧化二砷。
在工业上，三氧化二砷可以用来做一些金属的提炼。
比如说在提炼铜的时候，三氧化二砷就像是一个小助手。
它可以和一些杂质发生反应，把那些杂质给去除掉。
就像我们打扫房间的时候，用扫帚把灰尘和垃圾扫走一样。
这样就能得到更纯净的铜啦。
不过呢，我们可不能忘记三氧化二砷是有毒性的。
这毒性就像隐藏在暗处的恶魔。
如果不小心误食或者接触过量，那可就糟糕了。
我之前看到过一个新闻，说有个人误把含有三氧化二砷的东西当成普通食物吃了，结果病得特别严重。
这就告诉我们，对待三氧化二砷一定要小心谨慎。
在农业方面，三氧化二砷也有它的用处。
砷的生化效应及治疗白血病的机理
砷的生化效应及治疗白血病的机理
砷是一种广泛应用于工业生产和医学领域的元素，同时也是一种有毒物质。
然而，近年来研究表明，砷不仅可以引起中毒，还可以产生诸如抗癌、抗病毒等生物学效应。
在白血病治疗方面，砷被使用于治疗急性早幼粒细胞白血病和慢性粒细胞性白血病。
砷的治疗机理主要是通过促进白血病细胞凋亡和细胞周期停滞来达到治疗效果。
具体来说，砷可以增加细胞内氧化应激反应，促进氧化应激途径上的信号转导通路，导致慢性白血病细胞的凋亡和增殖抑制。
此外，研究还发现，砷可以直接或间接地影响DNA甲基化的状态，从而影响DNA复制和转录，进而影响白血病细胞的增殖和分化等生物学特性。
同时，砷还可以干扰白血病细胞中的一些重要的信号转导途径和转录因子的活性，进而影响白血病细胞的增殖和转化等生物学过程。
总的来说，砷作为一种治疗白血病的化学药物，主要的生化效应是通过影响氧化应激反应、DNA甲基化和信号转导途径等生物学过程来达到治疗效果。
砷的治疗机理还在不断深入研究中，这为今后更好地使用砷和探索其他治疗白血病的化学药物提供了一定的指导意义。
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姓名林世东学号09411078 班级09中西医临床2班
砒霜治疗白血病作用机理的研究
摘要传统中药砒霜主要化学成份是三氧化二砷，在祖国医学中应用砒霜治疗疾病已长达几百年。
现代药理研究表明砒霜作为传统中药，具有原浆毒作用，能干扰白血病细胞的核酸代谢，破坏白血病患者细胞胞膜，干扰DNA及RNA的合成和克隆、增殖能力，从而诱导白血病细胞产生凋亡，抑制肿瘤的新生血管生成，抑制肿瘤细胞生长，临床上砒霜在治疗白血病中取得了突出成绩，疗效确切。
关键词砒霜三氧化二砷白血病
砒霜的主要化学成分是三氧化二砷（As2O3）。
药理研究说明砒霜具有直接细胞毒作用,能通过诱导细胞死亡，包括影响凋亡相关基因和干扰线粒体的能量代谢，从而抑制白血病细胞过多地增殖;还可通过,抑制细胞增殖,甚至使其死亡;能强有力地破坏白血病患者细胞胞膜,抑制DNA及RNA的合成和克隆、增殖能力[1]。
现将其治疗白血病的机理研究现状作一综述。
1.诱导细胞凋亡
1.1影响凋亡相关基因及其产物目前已经发现的与细胞凋亡相关的基因有30多种,As2O3可以调节某些基因及其产物而诱导细胞凋亡[2]。
Bax的产物可拮抗As2O3对人早幼粒白血病细胞系NB4和HL-60细胞内的TF、PAI-1和PAI-2的表达。
Bax的基因产物可拮抗Bcl-2的作用,As2O3作用后可以下调Bcl-2的表达,从而降低Bcl-2/Bax基因比率引起细胞凋亡。
1.2线粒体途径
1.2.1诱导线粒体跨膜电位变化位于线粒体内外膜之间的多蛋白复合体(MPT),通过线粒体基质中的Ca2+、pH和电荷形成线粒体跨膜电位,维持线粒体内环境稳定,保证氧化磷酸化通路顺畅。
日益增加的研究结果表明,无论诱导因素和细胞类型,线粒体跨膜电位变化在细胞发生凋亡的过程中发挥重要作用。
研究发现,细胞凋亡过程中可见线粒体膜电位下降。
线粒体基因组COX2的表达可能参与了AS2O3诱导NB4细胞凋亡的过程[3]。
1.2.2调节谷胱甘肽氧化还原系统As2O3作用的生化基础在于与含巯基的化合物相互作用,影响巯基酶活性。
谷胱甘肽氧化还原酶(GPx)和还原型谷胱甘肽(GSH)两者都含有巯基,GSH 是细胞在对抗氧化损伤时的关键物质[4]。
As2O3与GSH的巯基结合,抑制GSH抗氧化和解毒功能或选择性抑制细胞内活性氧类(ROS)的产生。
研究表明,As2O3通过改变线粒体中的氧化还原状态,改变细胞内信号传导,从而导致细胞凋亡[5]。
1.3抑制核因子-κB(NF-κB)NF-κB在肿瘤细胞中发挥着重要的抗凋亡作用,抑制肿瘤细胞NF-κB的活性将引起肿瘤细胞的凋亡,从而抑制肿瘤的生长[6]。
2.促进细胞分化
从白血病的发病机制来看,主要为白细胞的无限增殖和分化受阻导致大量的幼稚细胞堆积,最后使正常骨髓造血受到明显抑制。
因此,促进白血病细胞分化是白血病治疗的又一方向。
砷剂作为一种新的诱导分化剂,不仅安全有效,而且在白血病的治疗中具有极大的潜力。
在细胞分化过程中c-myc基因起着重要的调节作用[7]。
原癌基因c-myc是myc家族的重要成员,是细胞癌变过程中早期表达的基因。
它编码的细胞磷酸化核蛋白参与正常细胞的增殖、分化及凋亡过程。
另外,细胞分化的标志性细胞膜抗原淋巴细胞(LT)表面CDllb为髓系细胞分化的重要标志,在髓系细胞逐渐分化成熟过程中CDllb的表达会逐渐升高[8]。
研究表明,As2O3通过降低c-myc基因的表达及上调细胞分化抗原CDllb表达,从而促进HL-60细胞分化。
3.抑制细胞增殖
3.1细胞周期阻滞肿瘤治疗的一种策略是干扰肿瘤细胞的细胞周期,从而使肿瘤细胞增殖
速率减慢或诱导细胞凋亡。
细胞周期存在G1/S期和G2/M期转移2个限制点。
大量研究证实处于G2/M期的细胞易于凋亡[9]。
cyclinD蛋白是G1/S的监控点,通过下调cyclinD的活性来阻止细胞从Gl期到S期,而通过上调p53和p21等抑癌基因的活性,则能抑制细胞周期的进程。
As2O3通过抑制细胞周期相关蛋白,如上调CDK6、cdc2等,下调CDK1的表达,并显著增加p21与CDK4、cdc2和cyclinE等的结合,导致细胞周期阻滞在G1及G2/M期。
As2O3还可通过调节细胞G2/M期转化的一些关键调控蛋白,如细胞周期蛋白B的表达,使细胞停滞在G2/M期[10]。
实验还表明,不能有效抑制抗凋亡蛋白Survivin的表达可能是K562白血病细胞对As2O3诱导凋亡抵抗的一个重要机制。
3.2抑制微管聚集As2O3能明显抑制三磷酸鸟苷(GTP)诱导的微管蛋白多聚化和微管形成,但仍保持GTP诱导的微管蛋白多聚体的稳定性。
As2O3诱导微管蛋白分子中2个相邻的半胱氨酸(Cys)残基(Cys-12和Cys-13)形成巯基交联,屏蔽GTP微管蛋白的结合位点,这可能是As2O3抑制GTP诱导效应的机制[11]。
As2O3使大部分髓系白血病细胞系的细胞停滞于有丝分裂期,最终细胞因不能进人有丝分裂末期而凋亡。
3.3作用于血管内皮细胞生长因子肿瘤血管生成是肿瘤恶性生长、浸润和转移的形态学基础,且与预后密切相关[12]。
如果肿瘤组织血管生成发生障碍,肿瘤细胞将缺乏营养和氧气供应而生长变缓,甚至发生凋亡和坏死[13]。
血管内皮细胞生长因子(VEGF)是目前发现的最重要的促血管生成因子之一[14],As2O3在蛋白水平抑制白血病细胞VEGF的表达从而抑制骨髓血管生成,抑制白血病细胞的生长。
As2O3治疗白血病的机制是复杂的,可能是上述几种方式的共同作用[15]。
目前认为As2O3诱导凋亡作用是As2O3治疗白血病的最主要的机制[16]。
然而,对As2O3的具体作用机理仍缺乏一个全面和综合的认识。
因此,深入了解As2O3诱导白血病细胞凋亡的作用机制,寻找与As2O3有协同作用的药物从而降低As2O3的毒性、提高疗效及发现各种机制间的协同治疗作用,为临床用药及砷剂的开发提供理论依据具有非常重要的意义。
展望
随着砒霜治疗白血病作用机制的研究的不断深入,是临床医学在白血病治疗方面有了突破性的进展。
目前该药已广泛应用于临床治疗多种恶性血液病,如白血病、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等,并得到全世界的公认[17]。
相信随着科学技术不断发展，科研水平的不断提高，砒霜将就其治疗白血病而大放异彩，同时也为为中医中药发展添上浓墨重彩的一笔。
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