流行病学――实验研究

流行病学――实验研究一、发展史1．18世纪-19世纪起始阶段1747年James Lind的抗坏血病研究1799年Haygarth安慰剂效应问题涉及，金属棒缓解疼痛的效果并不优于木棒。

1863年Gull首次证实安慰剂治疗2．20世纪发展迅速随机化概念多中心临床试验（1944年）3．20世纪60年代后，蓬勃发展时期新药的临床试验（FDA）社区试验，较著名的如美国国立肿瘤研究所资助的戒烟社区干预试验4．应用范围的扩大传染病慢性非传染性疾病：心脑血管疾病、肿瘤、糖尿病、出生缺陷等非传染性疾病意外伤害卫生管理健康促进二、概念将人群随机分为实验组和对照组，以研究者所控制的措施给予实验组人群之后，随访并比较两组人群的结果，以判断控制措施的效果。

三、特点属于实验性研究必须有干预措施须有严格的平行的对照遵循随机化分组的原则四、流行病学实验与描述性、分析性研究的比较描述性研究分析性研究实验性研究研究方法观察性分析性实验性研究对象随机抽样随机抽样随机分组验证假设不能能能，强研究性质现况回顾；前瞻前瞻干预措施无无有设立对照无有有五、流行病学实验研究与队列研究的异同点1．相同点：都属于前瞻性研究验证假设两组要有可比性2．不同点：研究对象及其分组不同干预因素验证病因假设的效力不同六、分类1．临床实验 (clinical trial)对象：病人，个体评价2．现场试验（field trial）或预防性试验对象：健康人群体评价3．社区实验 (community trial) 或社区干预试验对象：社区，群体评价设计与实施一、设计原则随机分组设立对照盲法观察（一）随机分组1．简单随机分组（simple randomization）将研究对象按照个人为单位用掷硬币（正、反两面分别指定为实验组和对照组）、抽签、使用随机数字表，也可采用系统随机化法，即用现成的数据（如研究对象顺序号、身份证号、病历卡号、工号、学号等）交替随机分配到实验组和对照组中去。

优点：是简单易行，随时可用，不需要专门工具缺点：是要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号2．整群随机分组（cluster randomization）按社区或团体分配，即以一个家庭、一个学校、一个医院、一个村庄或居民区等为单位随机分组。

这种方法比较方便，但必须保证两组资料的可比性。

优点：在实际工作中易为群众所接受，抽样和调查都比较方便，也可节约人力、物力，因而多用于大规模调查缺点：抽样误差较大，分析工作量也大3．分层随机分组（stratified randomization）按研究对象特征，即可能产生混杂作用的某些因素（如年龄、性别、种族、文化程度、居住条件等）先进行分层，然后在每层内随机地把研究对象分配到甲（实验组）和乙（对照组）。

优点：增加处理组间均衡性，提高实验效率缺点：分组前也需要有一个完整的研究对象名单，具有简单随机分组同样的缺点（二）设立对照1．干预效应的影响因素：1）不能预知的结局（unpredicable outcome）2）霍桑效应（Hawthorne effect）3）安慰剂效应（placebo effects）4）潜在的未知因素的影响2．设立对照的方式1）有效对照2）安慰剂对照3）自身对照4）交叉对照此外，尚有历史对照、空白对照等非均衡对照，由于这类对照缺乏可比性，除某种特殊情况外，一般不宜采用。

（三）盲法应用1．概念：为了避免试验的执行者与受试者甚至资料分析者一方或多方主观偏性的影响，使其不知道研究对象的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施，这种试验方法称为盲法(blinding)。

2．目的：减少由于研究者、研究对象（受试者）及资料分析者的主观偏性影响。

3．盲法的分类：单盲、双盲、三盲。

1）单盲（single blind）：受试者不知道其分组情况，接受的是试验措施还是对照措施。

主要避免来自研究对象的主观偏倚。

优点：研究者可以更好地观察了解研究对象，在必须时可以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障缺点：避免不了研究者方面带来的主观偏倚，易造成试验组和对照组的处理不均衡2）双盲（double blind）：执行措施的观察人员和受试者均不知道受试者的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施。

主要避免来自两方面的观察偏倚。

优点：可以避免研究对象和研究者的主观因素所带来的偏倚缺点：方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理3）三盲（triple blind）：受试者、观察者和资料分析者均不知道受试者的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施。

研究的设计者（主持者）负责制定一套完善的掩盖真相的代号制度和保密制度，并监督整个试验过程，以保证其安全性和有效性。

优缺点基本上同双盲，从理论上讲该法更合理，但实际实施起来很困难4）开放性实验（open trial）研究对象和研究者均知道试验组和对照组的分组情况，试验公开进行。

这多适用于有客观观察指标的试验，例如，改变生活习惯（包括饮食、锻炼、吸烟等）的干预效果的观察。

优点:易于设计和实施，研究者了解分组情况，便于对研究对象及时作出处理缺点:容易产生偏倚二、设计内容1．明确研究目的2．选择研究对象原则：发病率高；措施有效、无害；依从性好。

注意：制定纳入标准与排除标准。

3．确定实验现场原则：人口稳定，数量多；发病率高；医疗卫生条件好；领导、群众配合；近期内未发生该病流行（免疫学效果）4．估计样本含量 (同队列研究)5．随访收集资料流行病学试验一、临床试验临床试验（clinical trial）是用来在病人身上比较不同治疗效果的一种科学的、具有说服力的试验方法。

目的是研究药物、手术、放射治疗以及其他各种治疗措施的疗效和不良反应。

1．临床试验分期国外分为四期，我国分三期（二、三期合并）第一期小规模临床试验，主要观察药物的安全性，一般在志愿者中进行。

针对药物的耐受性、给药途径及副作用进行观察。

第二期正式临床试验，是评价药物疗效与副作用，决定最适剂量的主要阶段。

要求用随机对照临床试验设计方案进行设计。

在指定的医院小规模进行。

按我国药品监督管理局规定，二期临床试验要求样本数大于300例。

第三期是扩大临床试验,要求在3个或3个以上指定的医院同时进行--多中心临床试验。

试验时间亦较长。

按照我国规定，三期临床试验应不少于300例和100例对照．若试验结果符合目前法定要求，批准生产，投放市场。

第四期上市后试验，经广泛应用接受社会性考查和验证。

第四期临床试验不分组，采用观察性研究的方法，样本数不限定，可多至数万例，观察时间可为几年甚至数十年。

一至三期在上市前完成。

2．临床试验特点1）病人为研究对象；2）研究多在医院进行；3）多为治疗性试验，决策分析4）研究对象应尽可能一致，随机分配；5）尽可能用盲法随机分配治疗措施，对分配的治疗不依从，应当测量其程度与原因；6）可以应用安慰剂作为比较。

3．临床试验研究三要素受试对象、处理因素、实验效应。

4．临床试验的基本类型随机对照试验 randomized controlled trials非随机同期对照试验 non-randomized concurrent trolled studies历史性对照试验 historical control studies前后对照试验 before-after study交叉对照试验 cross-over design序贯试验 sequential trials二、现场试验是以尚未患病的人作为研究对象，接受处理或某种预防措施的基本单位是个人，而不是亚人群。

如用乙型肝炎疫苗在母亲HBsAg阳性者的婴儿中进行预防乙型肝炎感染的现场试验，因为这种婴儿比母亲HBsAg阴性的婴儿感染乙型肝炎的机会高得多。

现场试验的特点：1．研究对象通常为非病人；2．研究地点为现场；3．多为预防性试验；4．需要较多的研究对象；5．需以个体为单位随机分配措施于研究对象三、社区试验社区试验（community trial）是以人群作为整体进行实验观察，常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价。

整体可以是一个社区，或某一人群的各个亚人群，如某学校的班级、某工厂的车间或某城市的街道等。

如食盐中统一加碘，使整个研究地区的人群食用，来预防地方性甲状腺肿就属于此类研究。

偏重于干预试验社区试验的特点：1．研究场所为社区；2．以社区人群或某类人群组/亚组为单位分配干预措施；3．常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价；4．一般采用整群随机分配措施的方法保证比较组之间应尽可能具有可比性；5．如果研究只包含两个社区，则要求干预社区与对照社区间基线特征有类似的分布。

资料的收集与分析一、排除随机分配前对研究对象进行筛查，凡对干预措施有禁忌者、无法追踪者、可能失访者、拒绝参加实验者，及不符合标准的研究对象，则应排除二、退出原因可能有以下几种：1．不合格（ineligibility）：研究者对实验组往往观察仔细，实验组中的不合格者较容易发现，造成不合格而被退出的人数多于对照组。

有时，对某些研究对象的反应的观察与判断有倾向性，对效果差的可能特别注意，更易于从中发现其不符合标准并将其退出，而留在组内的往往是效果较好的研究对象，由此而得出的结论往往比实际的效果要好2．不依从（noncompliance）：原因：1）实验或对照措施有副作用；2）研究对象对实验不感兴趣；3）研究对象的情况发生改变，如病情加重。

3．失访（loss to follow-up）：应考虑两组失访率的差异，若失访率不同，则结果可能产生偏倚，即使两组失访率相同，但失访原因或失访者的特征不同，则两组预后也可能不同。

三、资料分析1．意向治疗分析（ITT）：也叫实用试验或者项目效应分析，它是指所有病人被随机分入RCT中的任意一组，不管他们是否完成试验，或者是否真正接受了该组治疗，都保留在原组进行结果分析。

ITT的目的在于避免选择偏倚，并使各治疗组之间保持可比性。

随机对照干预试验结局示意图一项随机对照干预试验有上述四种结果，可进行以下三种结局分析：1）意向随机对照试验效应分析。