国外脂质体载药系统制备技术浅述
脂质体药物的制备
脂质体及脂质体药物的开发本项目是我所与加拿大脂质体技术研发中心、加拿大北方脂质体药业公司和西北工业大学的王昭博士和陈涛博士合作研究项目。
1 脂质体及脂质体药物发展概况与前景构成脂质体的主要成分是磷脂和其他类脂化合物。
早在1961年英国学者Bangham利Standish就发现当磷脂分子分散在水中时会自然形成有序排列的类似生物膜结构的多层囊泡(1)。
囊泡的每一脂质目也则有序排列的磷脂双分子构成；囊泡中央和各层之间被水相隔开。
后来人们将这种具有双层膜形态的娄仙生物膜结构的中空小球通称为脂质体。
近年来随着生物技术的发展，人们已有能力设计，并通过一定的讨程制备各种不同的脂质体药物转运系统，包括立体化学性质稳定的脂质体、长循环脂质体、靶向脂质体，酸敏脂质体、磁敏和热敏脂质体。
脂质体的制备工艺也更加完善，其优点充分得以体现，脂质体的研究愈来愈受到重视，且发展迅速。
脂质体技术的诱人市场前景和良好的技术性能使其已经渗透到制药、生物技术、免疫调节、遗传工程、基因药物等各个领域，脂质体在其它领域的应用也备受青睐。
从1988年第一个脂质体药物在美国进入临床试验，到目前已有多种脂质体药物工业化生产并上市销售，如脂质体阿霉素、脂质体柔红霉素、脂质体两性霉素、脂质体甲肝疫苗和脂质体乙肝疫苗等。
经过近四十年的不断努力，脂质体递药技术也从最初的普通脂质体，发展为长效脂质体、靶向脂质体和智能脂质体。
所涉及的药物也从常规化学合成药，延伸到蛋白药、基因药、疫苗和中药。
据统计国外现有美国脂质体公司(TheliposomeCompany)、SEQUEES公司、INEX制药公司、NORTERNLIPIDS公司、CELATOR科技公司等十多家公司专门从事脂质体药物制剂的研究。
世界制药十强企业都以控股、自研、合作等多种形式介入了脂质体药物开发领域，从这也不难看出脂质体技术已趋成熟。
脂质体药物的临床应用主要体现在其作为先进递药技术的优点上：(1)增强了药物的溶解性；(2)减低了药物毒性；(3)赋予药物靶向性；(4)增加了药物的缓释作用；(5)提高了对药物的保护作用；(6)通过融合作用将药物送入细胞浆或细胞核中。
药物分析中的药物脂质体制备研究
药物分析中的药物脂质体制备研究药物脂质体是一种用于提高药物溶解度、生物利用度和药效的递送系统。
近年来，药物脂质体制备技术得到了广泛的研究和应用。
本文将对药物分析中的药物脂质体制备研究进行探讨。
一、药物脂质体制备技术概述药物脂质体是由药物与脂质组分之间相互作用形成的一种固体或半固体纳米粒子，其结构由药物核心、脂质壳和可能的表面修饰层组成。
药物脂质体制备技术主要包括溶剂沉淀法、乳化法、溶剂扩散法、胶束法和超声乳化法等。
1. 溶剂沉淀法溶剂沉淀法是一种简单易行的药物脂质体制备方法。
它通过将药物和脂质溶解在有机溶剂中，然后通过加入大量的非溶剂使药物脂质体成核并沉淀下来。
该方法成本低，操作简单，但容易产生大颗粒粒径和不均匀性。
2. 乳化法乳化法是将药物和脂质通过乳化剂形成微乳液，然后通过溶剂蒸发或冷冻干燥等方法制备药物脂质体。
乳化法制备的药物脂质体粒径较小，均匀性好，适用于大多数药物。
3. 溶剂扩散法溶剂扩散法是将溶剂溶解药物和脂质，然后将溶剂与大量的非溶剂混合，通过扩散过程形成药物脂质体。
溶剂扩散法制备的药物脂质体粒径较小，但制备过程较复杂。
4. 胶束法胶束法是通过表面活性剂和辅助溶剂形成胶束，然后将药物和脂质溶解在胶束中，通过溶剂蒸发或冷冻干燥等方法制备药物脂质体。
胶束法制备的药物脂质体样品均匀性好，但容易受到表面活性剂的污染。
5. 超声乳化法超声乳化法是利用超声波在液液界面上形成微小液滴，然后通过溶剂蒸发或冷冻干燥等方法制备药物脂质体。
超声乳化法制备的药物脂质体制样品粒径较小，有较好的均匀性，但制备过程中需要控制超声波的功率和时间。
二、药物脂质体制备过程中的关键因素药物脂质体制备过程中，存在着一些关键因素，这些因素会直接影响到药物脂质体的性质和性能。
1. 药物选择药物的选择直接影响到药物脂质体的可制备性和稳定性。
一般来说，极性和脂溶性较好的药物更容易制备成脂质体。
而一些水溶性较差的药物则需要通过表面修饰或改变脂质的组分和性质来增加其溶解度和稳定性。
纳米脂质靶向载药体的合成及应用
纳米脂质靶向载药体的合成及应用摘要纳米脂质体是一种靶向药物载体，能克服药物在体内输送过程中所遇到的多种生理障碍，提高药物的靶向性。
目前，纳米脂质体的制备主要包括主动载药法和被动载药发等，由于其结构与生物体的结构相似，从而被广泛用于肿瘤药物载体，基因和激素等药物载体方面，大幅提高了药物靶向性能。
关键词纳米脂质体，靶向载药，药物控制系统1 前言癌症在威胁着全球人类的健康和生命，如今由于恶性肿瘤而死亡的人数占所有死亡人数的13%，而我们却仍然对其没有很好治疗办法。
临床上大多还是采用化学药物治疗，其给药生物利用率低，毒副作用大，药物很难到达指定的地点，发挥出应有的治疗作用[1]。
因此，利用具有特异性的药物载体将药物传递至感染了肿瘤的目标器官、组织和细胞，开发出新型的药物载体和给药技术及传递系统具有重要的药学价值和重大的临床意义，对于早日克服肿瘤这一世界难题具有重大的作用。
新型的药物载体主要有微胶囊、脂质体、β-环糊精包含物、微球剂与磁性微球、琼脂聚糖小珠等[2]。
其中，脂质体是一种研究的最为成熟且备受推崇的药物载体，可以将药物粉末或溶液包埋在具有类细胞结构的微粒中，改变药物的体内分布，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。
脂质体纳米化能克服药物在体内输送过程中所遇到的各种生理屏障，将药物送到特定的靶位，提高药物的靶向性。
2 纳米脂质体载药系统现代药物治疗学不但要求药物能够以一定的速率释放出来，而且要求药物尽可能的集中到所需的靶向部位，从而提高药物的利用率和疗效，减少药物的毒副作用。
载药纳米颗粒由于药物载体材料的种类和配比不同而具有不同的药物释放速度，调整药物载体的材料种类和配比，可以调节药物的释放速度，制备出具有缓释特性的载药纳米粒。
载药纳米颗粒一般具有：粒径较小；稳定；较高的载药量和包封率；一定的释放药物的速度；体内循环时间较长；有符合临床要求的粘度、渗透性等优点[3]。
纳米脂质体颗粒粒径一般在几十纳米到数微米之间，具有很高的稳定性。
脂质体载药系统的研究进展及应用
脂质体载药系统的研究进展及应用随着生物技术的不断发展，医学界已经开始重视一种新型药物载体——脂质体。
脂质体是由磷脂、胆固醇和表面活性剂等成分组成的微粒，其粒径在20-500纳米之间。
它能够在体内稳定传递包括多肽类、核酸类、多种非水溶性药物及药物类固醇等在内的各种治疗剂。
本文就脂质体载药系统的研究进展及应用做出阐述。
一、脂质体的构成脂质体主要由磷脂、胆固醇及表面活性剂等成分构成，而表面活性剂又可分为阴离子型、阳离子型及非离子型三种。
脂质体的内核是由水性环境包围着的非水溶性药物。
脂质体的组成决定了它的药效学特性及应用价值。
二、脂质体的优点相较于传统的化学合成药物，脂质体载药系统具有多个独特的优点：1. 减少药物毒副作用传统药物治疗通常会出现毒副作用，而脂质体可减少药物在血液循环中的分布，从而减少药物与正常组织的接触，降低其毒副作用。
2. 提高药物的生物利用度在脂质体的保护下，药物可以更有效地通过生物膜，使药物在体内吸收率更高，从而提高其生物利用度及半衰期。
3. 可以调控药物释放速率脂质体可实现以时间或环境刺激为输入变量的药物释放。
例如，当脂质体进入肿瘤细胞时，由于其较高的代谢活性，可以导致脂质体的磷脂组分极易丧失，从而使药物被释放出来。
4. 靶向性强通过在脂质体表面进行修饰或加入配体，使其具有针对性靶向，从而增强药物的疗效。
三、脂质体的应用随着药物输送技术的不断进步，脂质体已经被广泛地应用于医疗领域。
1. 解决药物难以溶解的问题脂质体能够增加药物在水相介质中的可溶性，使药物更容易分散在人体内，从而更容易被利用。
2. 肿瘤治疗脂质体可以被定向输送到肿瘤细胞，从而提高药物在肿瘤细胞中的含量，降低药物在正常细胞中的含量。
3. 脑部疾病治疗脂质体能够通过脑血管中的小孔径使药物输送到脑部，使得治疗目标更为明确且疗效更强。
4. 透皮吸收脂质体内的药物可以被输送至皮肤下层，更好地发挥其外用治疗效果。
四、脂质体的未来脂质体的综合使用必将带来预期的效果。
脂质体包载技术在化妆品中的应用
脂质体包载技术在化妆品中的应用摘要：脂质体包载技术是将功效成分包裹于脂质体囊泡内的制备技术，由此制成的化妆品脂质体具有皮肤护理和功能性成分载体的作用，有着非常重要的实际研究和应用价值,是目前功效性化妆品的研究热点。
本文将对脂质体包载技术在化妆品中的研究现状和应用做一下概括，并对其发展前景做一下展望。
引言：脂质体最初是1965年英国学者Banyhanm和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的.1976 年Gregoriadis等鉴于脂质体的特殊结构和磷脂生物相容性好等特点，研究用脂质体作为载体包裹药物,发现载药脂质体体内分布与单纯药物有所不同、在血循环中半衰期延长、药物的毒副作用明显改善,药物的溶解性也发生了变化。
后经多年研制，人们发现各种脂质和脂质混和物均可用来制备脂质体，而磷脂最为常用，如卵磷脂、丝氨酸磷脂和神经鞘磷脂以及合成的二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱等，且脂质体具有粒径小、剂量小、稳定性强、靶向性高、缓释可控和安全无毒等特点，便将脂质体广泛用于多个领域。
1986 年,Dior为法国Lancome公司开发了世界上第一个叫做“capture”的脂质体化妆品，随后在各个国家逐渐推广。
目前,含各种脂质体的化妆品已经得到广泛应用.一：脂质体的结构和性能1.1 脂质体的结构脂质体是一种人工制备的类脂质小球体,由一个或多个酷似细胞膜的类脂双分子层包裹着水相介质组成．当磷脂分散在水中时形成多层囊泡，而且每一层均为脂质双分子层，各层之间被水相隔开，这种由脂质双分子层组成，内部为水相的闭台囊泡称为脂质体,由于它的结构类似生物膜，故又称为人工生物膜.脂质体的这种结构使其能够携带各种亲水的，疏水的和两亲性物质；它们分别被包人脂质体内部水相,插入类脂双分子层或吸附连结在脂质体的表面。
脂质体是一种封闭的双分子层（或单分子层)膜的空心小球。
它在结构上类似于人体细胞，对人体细胞具有高度的亲和性.不同的表面活性剂构成的脂质体和不同的制备方可以制成不同大小的脂质体。
国外脂质体载药系统制备技术浅述
国外脂质体载药系统制备技术浅述[]Liposomes as a drug carrier system has many merits,such as targeting and lymphatic orientation, cell compatibility and tissue compatibility, long-lasting effect, reduce drug toxicity, improve drug stability etc. So it is widely used at domestic and abroad.[]liposomes ;drug carrier system; manufacture;Banghman在20世纪60年代中期发现了脂质体，这在药物载体方面是一个里程碑式的发明。
[1] 脂质体大多是由磷脂构成，因此他们具有高度的生物利用度和生物可降解性，脂质体作为载体的最大优势是能够承载酶、蛋白质和遗传物质等生物大分子。
近年来，国外对脂质体制备研究进展较快，简要综述如下。
从形态上脂质体可以分为单室囊泡载药系统和多室囊泡载药系统，按照平均粒径可以分成小囊泡（粒径v 100nm）、中囊泡（粒径100-500nm）、大囊泡（粒径＞100um）。
1. 脂质体的组成配方脂质体最主要的成分为卵磷脂（Lecithins ）和胆固醇（cholesterol ），其他组成成分还包括类固醇分子、负电荷磷脂、神经节苷脂和为使脂质体具有治疗功能调节性的高分子材料。
[2] 实际上，这些成分可以调节脂质体在体内的分布、表面电荷、释放、清除率。
该表了脂质体负载表面情况可以改变脂质体在体内的循环, 从而可以影响脂质体在体内的药物代谢动力学。
实验结果表明, 使用载有负电荷的磷脂如磷脂酸盐（PA）、磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰甘油（PG）作为脂质体的材料可以使脂质体作为载体很快能够从血液系统所代谢清楚出机体。
国外部分公司脂质体药物研发现状
国外部分公司脂质体药物研发现状摘要：目的介绍国外脂质体药物的开发现状。
方法综述了14 家外国公司所发展的脂质体技术平台和正在开发的脂质体药物。
结果和结论目前主要有3 类脂质体药物正在被开发：化疗药物\疫苗和核酸类药物。
并且国外从事脂质体药物研发的公司都有自己的专利技术。
关键词：药剂学；研究进展；综述；脂质体中图分类号：R94 文献标识码：A自从1965 年Bangham 等人发现脂质体，近40 年已经过去了。
在这40 年中，经过众多科研人员的不懈努力，脂质体领域出现了许多里程碑式的工作，如：pH 梯度法的发明，长循环脂质体的制备及主动靶向脂质体的发明等。
作为一种先进的药物传递系统，脂质体的优势已经被越来越多的人所承认（这里讲的药物是一个广义的概念，既包括化学药物，也包括蛋白质类及核酸类药物）。
作者将简要介绍国外脂质体药物的研发现状。
所谓脂质体药物，指的是以脂质体为载体的治疗或预防性药物。
由于在国外，新药的研发工作主要由制药公司完成，所以将着重介绍国外从事脂质体药物开发的公司，它们所采用的新技术和开发的脂质体药物。
1 ALZAALZA 是一个专门从事药物传递系统（drug delivery systems，DDSs）开发的公司[1,2]。
它的主要技术平台就是隐型脂质体（STEALTH. liposomes，实际上就是长循环脂质体）技术。
众所周知，尽管传统的脂质体可以提高药物的疗效，降低药物的不良反应，但是它们在体内很容易被免疫系统识别和吞噬；因此脂质体可能还没有到达靶区，就已经被机体清除掉了。
采用STEALTH.技术，则可以避免这种情况。
由于长循环脂质体表面覆盖着一层PEG(polyethylene glycol)凝胶，它可以成功的逃脱免疫系统的吞噬和破坏。
并且，如果长循环脂质体的粒径小于150 nm，它可以有效的穿透肿瘤区的血管，在肿瘤区富集，这样就改变了药物在体内的分布，降低了毒性。
ALZA 采用STEALTH.技术，已经成功的开发了阿霉素脂质体注射液Doxil.。
脂质体技术的医学应用及载药脂质体工业化生产分析
脂质体技术的医学应用及载药脂质体工业化生产分析摘要：脂质体主要是由磷脂双层构成的一种脂质微囊，并且这种物质还具有水相内核。
另外，在水相和脂质双分子组成的膜内可以包含多种物质，让它变成一种新型的靶向给药制剂，这种制剂优势特征突出，具有明显的靶向性、长效性、低毒、缓释、无免疫原性以及保护包封药物等特点，这些优点的凸显使其受到国内外等众多医学研究者的关注和认可，并且在不断的研究和分析下，其发展速度也在逐渐变快，目前已经被广泛应用到医学领域当中，同时也逐渐被工业化生产。
本文对脂质体技术的医学应用及载药脂质体工业化生产进行分析。
关键词：脂质体技术；医学应用；载药脂质体；工业化生产脂质体因为自身优势的不断扩大，在被国际医学领域认可和不断深入关注的研究的同时，逐渐使其变为生物技术中最为活跃的领域，再加上世界各国科学家长达近三十年的不懈努力研究，截止到目前已经取得了非凡的成就。
与此同时，脂质体也被公认为是最具希望，且具有良好发展前景的新型药剂，这也促使着世界多个制药集团企业开始将脂质体的研究与分析作为今后研究新型药剂的主要方向，而随着后续药剂临床试验的不断进行，可以清晰的看到脂质体为载药新剂型的发展潮流已经不断凸显。
一、脂质体基础概念分析脂质体，其实属于一种定向性的药物载体，它是一种靶向给药系统的新剂型。
其主要本质就是脂质体可以将药物的粉末或者是溶液包埋在直径为纳米级的微型颗粒当中，这种微型颗粒还具有类似于细胞的结构特征，在其进入到人体以后，会被网状的内皮系统所吸收吞噬，然后利用此方式来激活机体自身的免疫功能，在此过程中，会对包封药物在体内分散的方式进行改变，让药物能在肝、脾、肺等内脏组织器官中积蓄，从而全面提高药物治疗效果，减少药物治疗时所需要的剂量，同时降低药物的毒性和负面影响。
脂质体是由卵磷脂和神经酰胺等制得的脂质体，具有的双分子层结构与皮肤细胞膜结构相同，它属于一种人工膜，在水中磷脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径一般在二十五到一千纳米左右。
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国外脂质体载药系统制备技术浅述
[]Liposomes as a drug carrier system has many merits,such as targeting and lymphatic orientation, cell compatibility and tissue compatibility, long-lasting effect, reduce drug toxicity, improve drug stability etc. So it is widely used at domestic and abroad.
[]liposomes ;drug carrier system; manufacture;
Banghman在20世纪60年代中期发现了脂质体，这在药物载体方面是一个里程碑式的发明。
[1] 脂质体大多是由磷脂构成，因此他们具有高度的生物利用度和生物可降解性，脂质体作为载体的最大优势是能够承载酶、蛋白质和遗传物质等生物大分子。
近年来，国外对脂质体制备研究进展较快，简要综述如下。
从形态上脂质体可以分为单室囊泡载药系统和多室囊泡载药系统，按照平均粒径可以分成小囊泡（粒径v 100nm）、中囊
泡（粒径100-500nm）、大囊泡（粒径＞100um）。
1. 脂质体的组成配方
脂质体最主要的成分为卵磷脂（Lecithins ）和胆固醇（cholesterol ），其他组成成分还包括类固醇分子、负电荷磷脂、神经节苷脂和为使脂质体具有治疗功能调节性的高分子材料。
[2] 实际上，这些成分可以调节脂质体在体内的分布、表面电荷、
释放、清除率。
该表了脂质体负载表面情况可以改变脂质体在体内的
循环, 从而可以影响脂质体在体内的药物代谢动力学。
实验结果表明, 使用载有负电荷的磷脂如磷脂酸盐（PA）、磷脂酰丝氨酸（PS）、磷脂酰甘油（PG）作为脂质体的材料可以使脂质体作为载体很快能够从血液系统所代谢清楚出机体。
胆固醇在脂质体的配方中发挥着根本性的作用，具有调节囊泡膜在细胞膜中的流动性的作用。
胆固醇在脂质双层内外两侧起到稳定脂质体的作用，可以保护脂质体在血清高密度脂蛋白（HDL中的稳定性，因此使脂质体具有完整的结构在体内代谢流通。
[3]
2. 主要的制备方法
各种规格的脂质体双层相继研制成功，它们具有各自的特点以适应不同的药物的需求。
虽然以水做分散相的磷脂可以自发的自我聚集形成双层骨架结构和囊泡，但是特定要求的脂质载体需要特定的工艺方法。
脂质体的类型取决于其制作的工艺方法，下面是其制作的主要方法。
2.1 薄膜蒸发法
这种方法适合于制作多室脂质体。
一般地脂溶性组分使用氯仿或氯仿- 甲醇的混合溶液溶解，药物等其他水溶性成分可以和脂质体形成复合物。
利用旋转蒸发把溶解在药物里面的有机蒸发完全，这样就在容器的表面形成了多室脂质体薄层。
然后与调好PH的缓冲液和水溶性成分混合（如水溶性药物），这样在水溶性的药物表面就包裹了多层的脂质体。
混合的温度一般高于用于制备脂质体的脂质成分的相转移温度（Tm）。
［4］为了增加脂质体的层数，在制作
的工序中一般加入水溶性的缓冲盐、微粉硅胶珠。
2.2 逆相蒸发法这种方法适合于制备大单层脂质体和多层脂质体。
逆相蒸发法系将磷脂等膜材溶于有机溶剂，如氯仿、乙醚等，加入待包封的药物水溶液（水溶液：有机溶剂=1：3~1：6 ）进行短时超声，直到形成稳定的W/0型乳状液。
［5］然后减压蒸尽有机溶剂，使之达到密度较大的胶体状后滴加缓冲液，继续旋转旋转蒸发仪使这种胶体物溶解于缓冲液中，制得均匀的混合液，通过凝胶色谱法或超速离心法除去未包裹的药物，即可。
2.3冷冻解冻制备多层脂质体（FAT-MAVSt）
该种方法是先在液态氮中冰冻，然后在40C的温水中溶解，如此反复直至制得多层脂质体。
使用该方法可以在室温下制得稳定的双层脂质体，使用本方法成功地制得了各种类型的激素类药物多层脂质体。
2.4脱水-补液法（DRVs法）
该法经过一个冷冻干燥的过程，因此也称冷冻干燥法。
最后
制得的脂质体悬浮于制备液上。
该法的主要优点是药物的包封率比较高。
2.5溶出-挤压法（VET法）
该法制得的脂质体具有如下优点：胶体分布粒度窄、平均粒径小、可以制得粒径400-50nm 不等的脂质体。
［6］经过10 个周期的脱水- 补液循环可以值得均匀的产品，油包水和水包油型脂质体均可用本法制得。
2.6 PH 梯度包埋法该种方法主要用来提高脂质体承载离子型药物的能力。
本法是建立在脂质体内部的水相和外部环境的PH梯度，离子型药物
或被包埋后离子型药物由于被明胶颗粒包绕可以自由通过脂质双层，从而提高了脂质体的承载能力。
硫酸铵和柠檬酸胺用于产生酸性环境，醋酸钙用于提供碱性环境，PH梯度包埋法制备脂
质体的效率主要受药物在水相和脂质双层的分配系数。
脂质体作为作为一种比较新型的载药系统其制备工艺发展迅速，丰富了制备缓控释制剂的方法，使靶向和靶点制剂的工业化生产成为可能。