渗透泵片的研究进展
布地奈德固体分散体增容型渗透泵片的研制及释药机制
布地奈德固体分散体增容型渗透泵片的研制及释药机制摘要】目的：分析布地奈德固体分散体增容型渗透泵片的研制及释药机制。
方法：利用超临界流体技术制成布地奈德聚氧乙烯N750固体分散体，此为含药芯片，促进难溶性药物溶解；利用包衣膜处方及单因素试验优化片芯处方，制成布地奈德渗透泵片；通过试验分析包衣膜内外渗透压差对于制剂稳态释药速率产生的影响，对释药机制予以分析。
结果：布地奈德渗透泵片体外释药行为与增塑剂用量、药物溶解度和促渗透剂用量及种类有关，主要受到包衣膜内外溶液渗透压的控制，占69.6%。
结论：布地奈德渗透泵片的渗透泵机制占重要地位，其体外释药与零级动力学基本相符。
【关键词】布地奈德；固体分散体；渗透泵片；释药机制【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）08-0377-02布地奈德为糖皮质激素类，属新型药物，较全身性糖皮质激素有极强局部抗炎作用，为临床治疗溃疡型结肠炎、节段性肠炎等有效用药。
难溶性药物溶解较慢，溶解度较低，在片芯环境下较难形成维持有效药物浓度的较高释药速度，故该类药物无法同水溶性药物经普通方法制成渗透泵片。
现分析布地奈德固体分散体增容型渗透泵片研制及释药机制，从而为研制难溶性药物渗透泵片提供依据。
1.仪器及试药1.1 药物与试剂BUD（布地奈德）；PEO N750；NaCl（氯化钠）；甘露醇；KCl（氯化钾）；BUD- PEO N750固体分散体，自制，W/W，1:10；CA（醋酸纤维素），乙酰度范围54.4～56%；SMCC（微粉硅胶）；PEG 400（聚乙二醇400）；乙腈；MS（硬脂酸镁）；蒸馏水；丙酮。
1.2 使用仪器2RS-8智能型溶出试验仪；Agilent 1100 高效液相色谱仪；BY300A小型包衣机；AR1140电子天平；TDP单冲压片机。
2.方法2.1 制备BUD OPT分别取BUD- PEO N750固体分散体及辅料，碾碎，经100目筛，均匀混合，凹冲压片，将其制成片芯。
难溶性药物溶解能力增强与渗透泵片的研究
ａ
ｒａｔｅ ｏｆ
ｂｅｔｔｅｒ ｂｅｓｔ
ＨＰｌ３ＣＤ
ａｎｄ（ＳＢＥ）７ｍ１３ＣＤ．Ｔｈｅ
ｏｎ
ＣＡ，５．０％（ｖ／ｗ）；ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｏｆ
Ｔｈｅ ｍｏｎｏｌｉｔｉｃ ｏｓｍｏｔｉｃ
ｐｕｍＰ
ａ
ｒａｔｅ ｏｆ
ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅ ｚｅｒｏ—ｏｒｄｅｒ ｕｐ ｔｏ ２４ ｈ，ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ｒｅｌｅａｓｅ ｍｅｄｉａ ａｎｄ ａｇｉｔａｔｉｏｎ
ｒａｔｅ．
Ｔｈｅ ａｐｐｒｏａｃｈ ｏｆ ｓｏｌｖｅｎｃｙ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ａｃｉｄ—ａｌｋａｌｉ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍｉｇｈｔ ｂｅ ｕｓｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｕｍｐ ｔａｂｌｅｔ ｏｆ ｏｔｈｅｒ ｐｏｏｒｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｒｅａｃｔ ｗｉｔｈ
ａｓ ｆｏｌｌｏｗｓ：ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ，１ ５０．０ ｍｇ；ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ，３８．５ ｍｇ；ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ，２０．０
ｍｇ；ＰＥＯ（肌，５
ｘ
１ ０５），５．０ ｍｇ；ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ，８６．５ ｍｇ；ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＰＥＧ．４００ ｉｎ ｍｅｍｂｒａｎｅ，０．１ ７ １ ｍｍ． ｔａｂｌｅｔ ｏｆ ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ ｃｏｕｌｄ ｄｅｌｉｖｅｒ ｄｒｕｇ ａｔ
难溶性药物渗透泵型控释制剂的研究进展
释 片。与传统均匀对称的半渗透膜 按 照 Ｆ Ｔｅｕ ｅ 提 出的公式 ， 相 比 ，这种 通过相 转变 过程 制得 的 ．ｈｅｗｓ
Ｘ ，硝 苯地 平 ） 易 宁 （ｌｃｔ ｌ 影 响渗透 泵控 释制剂 中药 物释 放速 不对称 包衣 膜包 括 内层 的多孔性基 Ｌ 、瑞 Ｇｕｏ ｏ ｒ
大 多 数水 溶 性药 物 “ 溶 解 度为 （
一
定 的压力范 围内不会 发生 弹性 变 成 的溶液 浓度 。
５～ ０ ／ Ｏ ｍ ） ３ ｇ ｌＯ １，可通 过将 药 物与 形 ， 即体积不 可 变 ） 作为 释药 动力 ，
但对于难溶性药物 ，因为其溶
Ｃ） 在 渗透 活性 物质制成 片 芯后 ，用醋酸 的片 芯内外 的渗透 压差 维持水 分进 解度 （ ｓ 较 低 ， 片芯 的微环境 内
形成半 透性 的刚性外 膜 ， 出 ， 到恒 速释 药 的 良好 效果 。对 达 渗透泵 型控释 制剂 作 为缓控释 进行 包衣 ， 制 剂 的典 型代表 ，是 以渗透压 作为 然后 用激 光或 机械方 式 在该膜上 制 于初 级单室 渗透 泵 ，其 释药 速率 符
ｈ ｅｗ ｓ 释 药 动力 ，以零级释 放 动力学为 特 成孔 径适 宜 的释药小 孔 制得初级 渗 台 Ｆ Ｔ ｅｕ ｅ 提 出 的如下公式 ：
纤维素等不溶性高分子材料对片芯
收 稿 耳期 ： ２ ０ ８—３ ０ ｌ一
一
步进 入片芯 内 ，导致 片芯 内静 水 难以形成较高的浓度和渗透压来维
压 力 的形成 ，从 而 引起 药物和促 渗 持有 效 的释药 速度 ，或者 要维 持持 剂 的饱和 ， 水溶 液 从 释药 小孔 中释 久恒定的渗透压需要大量的渗透压
药行为不受介质环境 Ｄ Ｈ值 、胃肠 内 ，使 片芯 中的渗透 活性 物质 和药 面积 ； ｈ一膜厚 度 ； ｐ一膜 的通透 系 Ｌ 蠕动和食物等因素的影 响以及体内 物 溶解 ，从而在 片芯 内形 成渗透 压 数 ；ｏ一膜对物 质 的反 射常数 ；△ ｒ 外释药相关性较好等特点 ，已成为 很 高 （ ４ ５ 达 ０— ０大气 压 ） 的饱 和溶 和 Ａ Ｐ分 别 是 包衣 膜 内外 的渗透 压 在 差和 静压 差 ；Ｃ 一 ｓ 药物 在 片芯 中形 目前 国内外研究 开发 的热 点 。对 于 液 。但 由于包 衣膜为 刚性结构 （
难溶性药物盐酸尼卡地平单室单层渗透泵片的制备
口服渗透泵片[1] (osmotic pump tablet ,OPT) 是一 种理想的口服控释制剂 , 其释药速率与药物的溶解 度密切相关 ,目前开发的渗透泵制剂以水溶性药物 为主 ,但如果将治疗指数小的难溶性药物制备成渗 透泵 ,不仅可提高药物使用的安全性 ,并且可扩大渗 透泵片的应用范围[2] 。难溶性药物渗透泵片的研制 存在许多问题 ,主要是药物释放不完全 、达不到预期 的零级释放速率等 。单室双层片可用于制备难溶性 药物的渗透泵片 ,但由于片芯为双层 ,且释药孔必须 在含药层一侧 ,工艺相对复杂 。有报道用β2环糊精 包合物 (SBE) 7m2β2CD 和单室三层技术制备难溶药物 渗透泵片的片芯[3～5] ,与单室双层片相比 ,无需确定 打孔面 ,但工艺尚复杂 。近年来出现了以 PEO 为助 悬剂的单室单层渗透泵片[6～7] ,可采用常规方法压 制片芯 ,无需确定打孔面 ,工艺简单可行 。但这类渗 透泵片仍存在一些问题 ,如需双面打孔 ,片芯辅料的 用量较大 (辅料2药物 = 34∶1) , 24 h 释药不够完全 等。
特征两方面 ,因此筛选指标为 : ①以药物 24 h 累积 释放量对时间进行回归 ,以相关系数 r 为指标 ; ②药 物 24 h 累积释放量 。实验结果见表 2 。
表 1 因素水平实验表 Tab 1 Levels and factors of experimental design of nicardipine
OPT
水平
1 2 3
PEO ( Mr 200 000 ,X1) 0 20 40
因素/ %
PEO ( Mr 5 000 000 ,X2) 0 15 30
氯化钠 (X3) 9 18 36
表 2 处方优化结果 Tab 2 Formulation optimization of nicardipine OPT
口服渗透泵制剂的研究进展
口服渗透泵制剂的研究进展作者：赵红来源：《科技视界》2014年第13期【摘要】随着制剂技术的发展和创新，口服渗透泵制剂得到了迅速发展。
本文阐述了渗透泵制剂的释药机制，并概述了渗透泵制剂的研究进展及应用现状，为渗透泵制剂的设计和制备提供一些参考，并在此基础上，对渗透泵制剂的工业化前景进行了展望。
【关键词】渗透泵；初级渗透泵；多室渗透泵；微孔渗透泵随着给药系统理论研究的逐步深入以及新型药用辅料的不断涌现，缓控释制剂得到了迅速的发展。
口服渗透泵制剂（oral osmotic pump tablets）因其平稳的释药速度及独特的释药方式成为控释制剂的典型代表。
渗透泵制剂以渗透压为释药动力，具有零级释药特征，可降低血药浓度峰谷现象，使因血药浓度波动而产生的毒副作用降低。
渗透泵制剂与普通制剂相比，药物作用时间明显延长（通常为12～24h），可减少病人服药次数，提高患者的顺应性。
同时，渗透泵制剂的释药速率受人体生理环境因素（如胃肠道pH、胃肠道蠕动等）的影响较小，因此个体差异较小，体内外相关性良好，可用体外释药参数预测体内释药情况。
此外，渗透泵制剂易于实现工业化生产，现已成为国内外研究的热点，目前国内已有若干产品上市。
本文就口服渗透泵的种类及释放机理作以综述。
1 渗透泵制剂的结构及释药机理口服渗透泵制剂按照结构特点，可将其分为三类：初级渗透泵（elementary osmotic pump）、多室渗透泵（multichamber osmotic pump）及微孔渗透泵（microporous osmotic pump）。
初级渗透泵一般用于易溶性药物，由片芯和包衣膜两部分组成，片芯是由药物和渗透活性物质组成，包衣膜多是由醋酸纤维素或乙基纤维素等高分子材料形成的半透膜，半透膜上通常用激光或其他机械力打一小孔作为药物的输出通道。
当渗透泵制剂进入体内后，片芯中的渗透活性物在水性环境中吸水后产生高渗透压，药物在渗透压差的作用下释放。
岩白菜素渗透泵片释药机理研究
关 键 词 ： 白菜素 ； 渗透 泵片 ； 释 药机理 岩
表 ３ 护肝 宝 对 急 性 肝 损 伤 大 鼠肝 血 流量 和 Ｉ Ｇ肝 清 除 率 的 影 响 （ Ｃ ｉ±ｓ ）
ｍ１－ｈ～ ・ｋ ｇ—
岩 白菜 素 渗 透 泵 片 释 药 机 理 研 究
吴 敏 ， 周朝森 高秀蓉 苏 青 ， ，
６ ０ ８ ； ． 都 中医药 大 学药学 院 ， １０ １２成 四川 成都 ６ １３ ） １７ ０ （ ． 都 医学 院 ・ 学 院 ， １成 药 四川 成 都
摘要 ： 目的 考察微溶性药物岩白菜素单室单层渗透泵片的释药机理。方法 单因素考察岩白菜素渗透泵片的释药机理。
结果 衣膜 内外渗透压差及衣膜性质是岩 白菜素渗透泵 片的主要释 药机制 。结 论 通过 调节 衣膜 内外渗透 压差和 衣膜性 能可有效控制岩 白菜素渗透 泵片体 外释 药行 为。
Ｌ ＨＺ Ｅ Ｅ ＩＩＥＡ ＤＭ Ｔ ＲＡＭ ＤＣ Ｅ Ｅ Ｒ Ｈ２１ Ｏ ２ Ｏ４ Ｉ ＩＨ ＮＭ ＤＣＮ Ｎ Ａ Ｅ Ｉ Ｅ ＩＡＲ Ｓ Ａ Ｃ ０Ｖ Ｌ．１Ｎ ． Ｓ ０
时珍 国医国药 ２ １ ０ ０年第 ２ ２卷第 ４期
善 微 循 环 障碍 、 变 血 液 流 变 、 凝 血 、 炎 、 缺氧 、 高 免 疫 功 改 抗 抗 耐 提 能 、 肿瘤活性等多种药理作用 ； 抗 临床 研 究 表 明 ， 参 对 急 慢 性 肝 丹 病 确 有 疗 效 ， 有 良好 的 护 肝 降 酶 ， 缩 肝 脾 ， 善 血 清 蛋 白含 具 软 改 分 组 肝 血 流 量 ＩＧ肝 清 除率 Ｃ 量 ， 高 免 疫 功 能 ， 进 纤 维 吸收 ， 慢 性 肝 炎 转 化 为 肝 硬 化 起 延 提 促 对 缓与 阻断作用 。丹参可 明显 改变 临床症 状 、 黄疸指 数 （ Ｂｌ 、 Ｔ ｉ 谷 ） 模 型 ６ ２ ２±６ ． １． ６７ １６４± ８ ６ １ ． ２ ． 护肝 宝 大 剂 量 ８６ １ ３０ ９ ． ±４ ． ４ ２９± ９ ４一 １． ５ ． 丙 转 氨 酶 （ Ｉ 、 草 转 氨 酶 （ Ｓ 、 蛋 白 （ Ｌ 、 蛋 白 ＡＪ 谷 Ｔ） Ａ Ｔ） 白 Ａ Ｂ） 球 壁圭尘 量 垄： ！ ： ！ ： 塑： ： （ Ｌ ） 为治疗急慢性 肝炎的有效药物。 ＧＢ ， 与模 型 组 比较 ， Ｐ＜ ００ ， Ｐ＜ ０ ０ ； ： ．５ 一 ． １ｒ ８ ｔ 本实验结果表 明， 肝 宝 能对抗 Ｃ １ 致肝 血流量 和肝清 护 Ｃ 所 除率下降 ， 使肝胆转运功能 改善 ， 此作用 可能与护 肝宝 明显抑制 ４ 讨 论 Ｃ １所 致 急 性 肝 损 伤 大 鼠血 清 中 Ａ Ｔ及 Ａ Ｔ含 量 的 升 高 ， 轻 Ｃ Ｌ Ｓ 减 影 响 ＩＧ在 血 浆 中消 除 的 主要 原 因是 肝 血 流量 、 功 能 肝 细 Ｃ 有 肝 细 胞 的变 性 、 死 等 病 理 学 改 变 以 及 促 进 大 鼠 的胆 汁 分 泌 有 坏 胞总数 、 胆汁排泄和胆道畅通的程度等 因素 。近期有研究结 果显 详细机理有待进一步探讨。 示 ’ ， Ｃ 所 致 急 性 肝 损 伤 可 引 起 肝 细 胞 显 著 破 坏 ， 血 流 量 减 关 ， Ｃ１ 肝 少 ， 起 肝 胆 转 运 系 统 损 害 ， 响 ＩＧ 自血 液 进 入 肝 细胞 ， 致 肝 参 考文 献 ： 引 影 Ｃ 导 脏清除 ＩＧ功能减退 。护肝宝 由黄芪 、 Ｃ 丹参 、 虎杖 、 柴胡 、 黄芩 、 龙 １］ ＨｏｇＳ ，Ｃ ｕ ｇＳ ，Ｓｉ Ｋ ｕ ｃｉ ａ ｉ ａ ｍ ｎ ｏ ｉｕｏｄｌ ｎ Ｓ ｈ ｎ Ｊ ｈｍ Ｃ ．Ｆ ｎ ｔｎ ｌｍｐｉ ｅ ｔ ｆｓ ｓｉａ ｏ ｒ ｎ 胆草 等中药组成 ， 中虎杖 利胆 活血 ， 热解 毒 ； 芪 、 方 清 黄 丹参益 气 ［ ｍｅ ｒ ｎ ｒ ｎ ｐ ｒ ｏ ｒ ａ ｉ ａ ｉｎ ｎ ｒ ｔ ｗｉ １ ｍｂ ａ ｅ ｔａ ｓ ｏ ｔ ｆ ｏ ｇ ｎ ｃ ｃ ｔ ｓ ｉ ａ ｓ ｔ ＣＣ ４一 ｉｄ ｃ ｄ ｈ — ｏ ｈ ｎ ｕ ｅ ｅ 活血 ； 胆 草 苦 寒 泻 火 解 毒 ； 芩 、 子 清 热 解 毒 ， 火 燥 湿 ， 药 龙 黄 栀 泻 诸 ｐｔ ｉ ｒ［ ］ Ｐ ａｍ Ｒ ｓ２０ １ ８３ ａ ｃｆｌ ｅ Ｊ ．ｈ ｒ ｅ，０ ０，７：３ ． ｉ ａｕ 合 用 ， 奏 益 气 活 血 、 肝 利 胆 、 热 解 毒 、 湿 利 湿 之 功 效 。 单 ［ 楚 立 ， 共 舒 清 燥 ２］ 张建平 ， 张风华 ， 靛氰绿在 四氯化碳染毒 大鼠肝胆 内转 等． 味药 的研 究 结 果 表 明 ｌ ， 芪对 于 小 鼠 急 性 中 毒 性 肝 炎 模 型 有 ４黄 Ｊ 运 的研 究 ［］ 卫 生毒 理 学 杂 志 ，０ ３，７ ２ ：２ Ｊ． ２０ １ （ ）７ ． 保 护 肝 脏 ， 止肝 糖 原 减少 的作 用 。 组 织 化 学 法 检 查 肝 脏 可 见 糖 ［ 陈咏梅 ， 防 ３］ 程新华．黄芪治疗慢 性乙 型肝炎 资料 分析 ［ ］ 实 用中医 Ｊ． 原增加 ， 溶酶 体及组织脱 酶体 活跃。具有很好 的调节免疫功能 的 药 杂 志 ，０ ４，０ １ ）：５ ． ２０ ２ （１ ６６ 作 用 和 一 定 的抗 病 毒 作 用 。 黄 芪 对 不 同类 型 的 急 慢 性 肝 炎 的 作 ［ 张菊娥 ．丹 参 治疗慢 性 乙 型肝 炎疗 效 对 比观察 ［ ］ 华 夏 医学 ， ４］ Ｊ． ２０ １ （ ）２ ． ０ ５。８ １ ： １ 用也有报道 ， 其疏 肝作 用在 临床 上有广泛的实用价值 。丹参有 改
酒石酸美托洛尔渗透泵控释片的研制
酒石酸美托洛尔渗透泵控释片的研制乔蕾;马宏宇【摘要】目的研制酒石酸美托洛尔渗透泵控释片,对处方及艺进行筛选并评价其体外释药行为.方法对处方及工艺采用单因素考察方法进行筛选,然后采用正交试验方法,对处方进行优化.结果所制备的酒石酸美托洛尔渗透泵控释片,工艺重现性较好;羟丙甲纤维素(HPMC)K15m的用量、PEG4000的用量和包衣增重对渗透泵片释放速率有明显的影响;所制备的酒石酸美托洛尔渗透泵控释片在12h内有明显的零级释药特征.结论此种处方工艺简单易行,体外释药曲线平稳恒定,可以克服和改善目前该普通制剂在临床应用方面的缺点和不足.【期刊名称】《中国卫生产业》【年(卷),期】2013(000)030【总页数】3页(P16-18)【关键词】酒石酸美托洛尔;渗透泵控释片;片剂【作者】乔蕾;马宏宇【作者单位】哈尔滨市食品药品检验检测中心,黑龙江哈尔滨 150001;哈尔滨市食品药品检验检测中心,黑龙江哈尔滨 150001【正文语种】中文【中图分类】R944.9酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate)作为第二代对心脏具有高度选择性β1受体阻滞剂，具有减慢房室传导，使窦性心律减慢的作用。
并可减慢心率，减少心输出量降低收缩压[8]，是目前临床治疗高血压和心绞痛的重要药物之一[1]。
现市售普通制剂或血药浓度波动大，或不能按照疾病的发病规律控制药物释放，不良反应较多；而市售的酒石酸美托洛尔缓释片和控释片由于工艺相对复杂，很难控制载药量，极其容易引起片重超重等问题。
本研究将酒石酸美托洛尔制成单层渗透泵片，与市售制剂相比，不仅简化了工艺，而且具备释放速率恒定、释放行为不受胃肠道生理条件的影响及体内外相关性好等特点[2]，可并减少给药次数，方便患者服用。
1 材料1.1 药品与试剂酒石酸美托洛尔（广州汉方现代中药研究开发有限公司），羟丙甲纤维素（阿拉丁试剂网），微晶纤维素（阿拉丁试剂网），乳糖（阿拉丁试剂网），醋酸纤维素-CA（阿拉丁试剂网），聚乙二醇-PEG（阿拉丁试剂），其余试剂均为分析纯。
硝苯地平双层渗透泵控释片的制备
硝苯地平双层渗透泵控释片的制备摘要：目的：制备硝苯地平双层渗透泵控释片，并进行处方优化。
方法：以释药线性和累积释放度为评价指标，单因素试验考察了药物层中聚氧乙烯粘度选择、聚氧乙烯的用量；推动层中聚氧乙烯粘度选择、聚氧乙烯的用量，促渗剂种类与用量，包衣增重等对硝苯地平控释片的体外释药的影响。
结果：药物层中选择聚氧乙烯N10用量132mg，推动层选择了聚氧乙烯WSR-303用量60mg、氯化钠20mg，包衣增重为27mg,24小时内累积释放度为97%,体外释药符合零级模型（R=0.9984）。
结论：双层渗透泵控释片可有效控制硝苯地平体外释放。
关键词：硝苯地平；双层渗透泵控释片；制备；处方硝苯地平(Nifedipine)是一种用于口服的二氢吡啶类钙离子通道阻断剂[1]。
1975年拜耳公司的硝苯地平获准在德国上市，始用于治疗高血压；1978年在法国上市，用于治疗心绞痛和雷诺氏现象。
至今，硝苯地平以多种口服制剂形式在世界范围内多个国家上市销售，系目前临床治疗高血压和心绞痛的首选药物之一，但普通硝苯地平片存在半衰期短、清除率高，作用持续时间短，对血压的控释时间也短，难以达到24小时覆盖，患者需要一天服药三次，非常不方便[2][3]。
硝苯地平控释片可以使药物在24小时内保持近似恒速地均匀释放，使患者体内药物的血浆浓度基本维持在一个水平，可以长久的保持血压。
1.材料1.1仪器AUW120D型电子天平[十万分之一，香港SHIMADZU公司；]LC-20AT型高效液相色谱仪（日本SHIMADZU公司）；YU-1950型紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；）等等；1.2硝苯地平对照品（中国食品药品检定研究院），聚氧乙烯（上海卡乐康包衣技术有限公司）；羟丙基甲基纤维素（上海卡乐康包衣技术有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮（安徽山河药用辅料股份有限公司）等等。
2、方法与结果2.1硝苯地平含量测定色谱柱（SN号4.6mm×250mm，5µm）；流动相:甲2.1.1色谱条件：迪马C18醇-水（60:40）为流动相；检测波长为235nm，流速1.0ml/min；进样量20µL。
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第六章渗透泵型控释制剂一、概述利用渗透压原理可制成口服渗透泵片(胶囊)和渗透植人剂，它们都能在体内均匀恒速地释放药物。
本节讨论现已广泛应用于临床的口服渗透泵型控释片(胶囊)，它也是一种控释膜包衣制剂。
渗透泵片在体内释药的最大特点，除均匀恒定外，其释药速率不受胃肠道可变因素如蠕动、pH ,胃排空时间等的影响，而且适用于制备各种溶解度的药物，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。
正因为口服渗透泵控释制剂具有其它口服缓、控释制剂难以达到的优点，因此对原有制备技术的完善和简化、对难溶性药物制备渗透泵片的深人研究以拓宽适用药物的范围以及新的包衣材料的寻找，长期以来一良是-.些研究者所关注的课题，相关研究及发表论文的数量近年来有同升的趋势。
二、口服渗透泵释药机理口服渗透泵片(OT)置于胃肠道或人工回肠液中，由于薄膜衣的半透性只允许胃肠液中的水分子进入渗透泵内，泵内的药物溶液则不能通过半透膜进人胃肠道OT内含有渗透活性药物或辅料，溶解后产生的渗透压高于胃肠液的，即OT内外存在着渗透压梯度，使药物从释药孔泵出.只要体系中存在固体渗透活性物质(药物、辅料)，则泵内药物溶解释放速率就能维持近恒定。
其释药速率dm/dt可用下式表示dmdt =dvdtc式中，dm/dt为泵体系吸取水的容积速率;。
为泵内药物溶液的浓度。
dv/ dt的表示式如下式中，K为膜对水的渗透系数，A和h分别为半透膜的面积和厚度; △π=πξ—πe，为系统内渗透活性物饱和溶液的渗透压，πe为胃肠液的渗透压); △p为流体静压差。
当泵内存在固体渗透活性物时，πξ>>πe。
;释药孔径大小适宜时，△P很小，与πξ相比可略去;药物饱和溶液的浓度C=药物的溶解度(Sd}，合并两式即得右边各项均为常数，故在0-Z时间内OT内药物以零级速率释放，直至渗透活性物质刚溶解完。
然后，OT内药物浓度低于溶解度，其体系内药物浓度(c)和渗透压(πξ)是时间的函数，释药速率为非零级过程。
三、组成渗透泵片的材料除药物外，组成渗透泵片的材料尚有构成半透膜的材料、致孔剂、渗透促进剂和推动剂等，分别讨论于后。
（一）半透膜包衣材料本身为无活性的、在胃肠液中不溶解的成膜聚合物，所成之半透膜仅能通过水分，不能透过离子或药物。
表8一6为常用的半透膜包衣材料，其中最常用的是醋酸纤维素类。
包衣材科规格醋酸纤维素乙酰基值.21%、21%-35%、32%-9.8 %、35%-4.8%c乙基纤维素乙氧基值44 .0%-1.0%丙酸纤维素丙基值2.8%-5.4%醋酸丁酸纤维素乙酰基值13%-5%、丁酰基值34%-9%三戊酸纤维素三十二酸纤维素取代度为2.9-3三棕榈酸纤维素二琥珀酸纤维素取代度为2.2-2.6二棕榈酸纤维素取代度为2.2-2.6Eudoraragit RL/RS聚乙烯醇聚氨基甲酸乙酯聚氯乙烯聚乙烯聚碳酸酯乙烯-醋酸乙烯共聚物(二)渗透活性物质渗透活性物质为能产生渗透压的物质，故又可称为渗透压促进剂，起调节药室内渗透压的作用，其性质和用量的多少往往关系到零级释放维持时间的长短。
常用的渗透活性物质渗透活性物质37℃饱和水溶液的渗透压/kPa 渗透活性物质37℃饱和水溶液的渗透压/kPa乳糖+果糖50 662.5甘露醇+蔗糖17225. 3葡萄糖+果糖45596.3蔗糖15198. 8蔗糖+果糖43 569. 8甘露醇+乳糖13172.3甘露醇+果糖42049.9葡萄糖8308.7氯化钠36071.7硫酸钾3951.7果糖35 970. 4甘露醇3850.4山梨醇34 957Na3 PO4.12H2O3647.7乳糖+蔗糖25 33 1 .3Na2H PO4.7H2O3141.1氯化钾24824. 6Na2H PO4.12H2O3141.1乳糖+葡萄搪22798. 1无水Na2H PO42938.4甘露醇+葡萄糖22798. 1Na3 PO4.H2O 2 837.1（1）促渗透聚合物促渗透聚合物也称助渗剂，为难溶性药物单层或双(多)层片芯中应用的亲水聚合物。
渗透聚合物能吸水膨胀，膨胀压产生的推动力将药物层推出释药小孔，故又称推进剂。
常用者有Mr为3万到500万的聚羟基甲基丙烯酸烷基酯;材:Mr为1万-36万的聚乙烯毗咯烷酮;与乙二醛、甲醛或者戊二醛交联的聚合度为200-30000的聚乙二醇;甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物;Mr为45万-400万的羧乙烯聚合物(carbopol) ,Mr为8万-20万的聚丙烯酸;Mr为1万一500万的聚环氧乙烷;还有可可叮豆脂、聚山梨酯60等室温下为固体或半固体，加热至体温时融为流体的一些无生物活性、无刺激的物质。
（2）致孔剂亦称半透膜通透性调节剂。
构成渗透泵片的半透膜的通透性往往可用亲水性成膜材料加以调节，例如EC膜的通透性可加人HPC, HPMC,Eudragit RL/RS调节;微孔膜渗透泵片包衣膜中必须加人水溶性物质如HPMC,PVP , PEG，丙二醇、山梨醇、微粉乳糖等，这些物质一旦遇水溶解，即可在膜上形成无数释药微孔，能否有效地形成这些释药微孔是这类渗透泵片能否释出药物的关键。
（3）其它组成药室中除含药物和上述成分外，还可加人助悬剂如阿拉伯胶、琼脂、藻酸、藻酸铵、胶态硅酸镁、果胶和明胶等;粘合剂如PVP，;润滑剂如硬脂酸镁;润湿剂如脂肪胺、脂肪季铵盐等-四、口服渗透泵制剂的设计（一）成膜材料的选择口服渗透泵制剂常用的成膜材料为醋酸纤维素，文献报道的成膜材料尚有乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醛乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物等，这些材料现在已经较少使用。
醋酸纤维素的乙酰化率决定醋酸纤维素对水的渗透性。
随着乙酰化率的增加，醋酸纤维素的亲水性逐渐减小。
通过调整不同乙酰化率醋酸纤维素的比例，可以控制包衣膜的渗透性，从而控制药物的释放速率。
采用特殊的包衣方法可以在片芯表面形成醋酸纤维素不对称膜，使透膜水流量增大，溶解度较小的药物也可以获得较大的释药速率。
在包衣膜中加人增塑剂可以调节包衣膜的柔韧性，使包衣膜能够耐受膜内片芯中促渗透剂所产生的较大的渗透压，保证用药的安全性。
常用的增塑剂有邻苯二甲酸酯:甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、己二酸酯、酒石酸酯等。
在包衣膜内可以加人致孔剂，即多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料，形成海绵状的膜结构，药物溶液和水分子均可以通过膜上的微孔，这种结构导致的药物释放机制也遵循以渗透压差为释放动力的渗透泵式释药过程。
常用的致孔剂有聚乙二醉400,聚乙二醉、聚乙二醇600,聚乙二醇1500、经丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、尿素等。
致孔剂在一定程度上可以增强膜的柔韧性，并且使渗透泵制剂的制备工艺简化。
由于渗透泵制剂的特殊工艺要求，在制备过程中要大量的使用有机溶剂来完成包衣过程。
近年来，随着人们环境保护意识的增强和对高分子材料水分散体包衣技术的深人研究，水分散体包衣技术在控释制剂的制备方而得到广泛的应用.许多研究者已经尝试利用高分子材料水胶乳制备口服渗透泵制剂，并且对其释药机制进行了研究。
利用水分散体包衣技术制备口服渗透泵制剂，改进了制备工艺，丰富了渗透泵制剂的研究内容，为研究开发新型的控释制剂奠定了基础。
（二）渗透促进剂的选择渗透促进剂是指能够产生渗透压的物质，包括促渗透剂和促渗透聚合物两部分，分别适用于初级渗透泵和多室渗透泵。
促渗透剂包括硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸等。
当药物本身的渗透压较小时，加人促渗透剂用来产生渗透压，维持药物的释放。
.促渗透聚合物具有吸水膨胀的性质，当与水或液体接触时可膨胀或溶胀，膨胀后的促渗透聚合物的体积可增长2-50倍。
促渗透聚合物可以是交联或非交联的亲水聚合物，一般以共价键或氢键形成的轻度交联为佳。
常用的此类物质有相对分子质量为0. 3万-500万的聚羟基甲基丙烯酸烷基酯;相对分子质量为1万~36万的聚乙烯毗咯烷酮，阴离子水凝胶;相对分子质量为45万一400万的Carbopol羧酸聚合物;相对分子质量为8万-20万的Goodrite聚丙烯酸;相对分子质量为10万-500万以上的Polyox聚环氧乙烷聚合物等。
（三）释药孔径的设计普通口服渗透泵制剂的表面有一个或多个释药孔，当置于含水的环境时，水分在渗透压差的作用下进人包衣膜的内部，形成药物溶液或混悬液从释药孔中释放出来，释药孔径一方面要小得可以避免药物不受控制的释放，另一方面又要大得足以防止药片内的压力增加。
因此，释药孔径的设计对于口服渗透泵的释药速率有极大的影响。
早期文献曾报道用机械钻孔来制备渗透泵片，这种方法不适用于机械化大生产，仅限于实验研究。
并且，机械钻孔所导致的包衣膜破损，将影响渗透泵片的释药速率。
目前工业生产中常采用激光打孔的方式，该方法使用激光作为致孔的能量来源，对包衣膜的损伤小，工作效率0. 1万~1万片/min。
有文献报道采用改进的冲头，在包衣前的片芯上形成凹痕，包衣后直接形成释药孔，通过改进的压片机来制备释药孔径，该方法可以将生产效率提高到4万~8万片/min。
在包衣膜内加人致孔剂，改善膜的通透性，可以制成微孔型渗透泵。
这种渗透泵的包衣膜表面没有释药孔，药物溶液可以通过海绵状膜上的微孔释放出来。
通过对这种制剂的释放机制研究表明，药物释放的动力主要依靠包衣膜内外的渗透压差。
这种渗透泵的制备方法简化了渗透泵的制备工艺，也减少了由于单一释药孔所造成的局部药物浓度过高所引起的刺激性。
因此，这种制剂有广阔的应用前景。
（四）口服渗透泵制剂的制备工艺对于初级渗透泵制剂而言，其制备工艺与普通薄膜包衣片的制备工艺类似。
将药物与勃合剂，填充剂、促渗透剂等混合均匀后制粒，干燥，压成片芯后包衣，用激光或其他方法在包衣膜表面形成释药孔。
多室渗透泵制剂的片芯是双层片，一层是药物与基质，另一层是提供药物释放动力的促渗透聚合物。
因此，在片芯的制备上较为复杂。
首先要选择适当的基质，使药物能够均匀地分散在基质中。
基质必须具有足够的渗透压，使水分能够通过包衣膜进人膜内，同时基质在水分的作用下能够形成易于流动的状态，使药物的混悬液轻易地被推出释药孔。
阴离子水凝胶是目前应用最为广泛的基质，如甲基纤维素钠，其离子基团可以产生渗透压使水分透过包衣膜，同时，干燥的基质又可以同药物一起采用常规压片方法压片。
聚氧乙烯和羟丙基甲基纤维素等高分子材料常被用来制备促渗透聚合物层，这些物质遇水膨胀后提供药物释放的动力。
在促渗透聚合物层也可以加人一些无机盐，提高包衣膜内外的渗透压差。
在制备片芯时，采用特殊的压片机，首先将含药层压片，然后把促渗透聚合物加在含药层的上面，进行二次压片。
最终形成双层片。
将双层片用常规的包衣方法进行包衣。
并用适当方法制备释药孔，制成多室渗透泵。
五．实例（一）三七总皂苷渗透泵控释片的研制三七总皂苷( panax notoginsenoside， PNS)是中药三七主要活性成分，药理研究表明三七总皂苷具有多方面的生物活性，主要表现在扩张冠状动脉增加冠状动脉血流量改善心脑缺血抗心律失常抗血小板聚集和抗血栓形成等作用。