MAPK-线粒体凋亡途径在绵羊肺炎支原体致支气管上皮细胞氧化损伤中的作用机制研究
磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol-3-kinases-)催化
磷脂酰肌醇-3-激酶家族与急性肺损伤研究新进展华中科技大学同济医学院附属协和医院麻醉科（430022）王月兰姚尚龙摘要磷脂酰肌醇-3-激酶以其广泛的分布，参与并产生酯类第二信使，激活细胞内大量酶联级反应，调节多种细胞的生存、激活、分化和繁殖而成为研究细胞信号转导机制的热点。
该文重点介绍PI3K结构与功能、激活途径及参与急性肺损伤的机制及其临床意义。
关键词肺损伤；磷脂酰肌醇脂激酶；机制近年来对急性肺损伤（ALI）机制的研究发现，除了目前正在研究的MAPK信号转导通路对ALI影响外，越来越多的试验和临床发现PI3K在急性肺损伤的形成中有着不可忽视的作用。
并且还发现PI3K是肺细胞重要的调节酶之一，影响着肺组织的生理和病理变化【1】。
因此对PI3K及其下游底物的研究，可将成为研究和治疗肺部疾病的新靶点。
1 PI3Ks结构、功能与生物活性磷脂酰肌醇－3－激酶（phosphatidylinositol 3-kinases，PI3K）的研究始于1980s后期。
近年来对PI3Ks家族的构成、功能研究有了新的突破。
PI3Ks 是普遍存在于体内各类细胞，属于酯类的激酶（或酶），能磷酸化与膜相关的磷脂酸肌醇家族，它可以募集和激活下游的靶物质而启动一系列信号联级反应，其在细胞的有丝分裂发生、细胞存活、分化和激活、细胞骨架的构型与重塑以及囊胞的运输起着重要的作用[1]。
1. 1 结构与分类据其结构、特异底物和不同调节功能PI3Ks可分为三大类[2，3]。
其中PI3-Ks家族已有9个成员从哺乳类生物细胞中分离出来。
I类：由P110催化亚基和调配亚基（regulatory adapter subunit）：P50、P55、P85、P101构成的异二聚体，其中P110又有四种亚型分别为：P110α、P110β、P110γ和P110δ。
目前已经明确的I类PI3Ks又有两个亚家族，分别为：IA和IB。
IA是由p110α、p110β和p110δ催化亚单位和调节亚基（P85α、P85β、P55γ）构成，对酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase-lingked receptor ）的信号转导系统比较敏感。
MAPK信号通路调控植物响应非生物胁迫的研究进展
MAPK信号通路调控植物响应非生物胁迫的研究进展作者：刘晨曹小汉殷丹丹杨婧张宁宁任莉萍来源：《安徽农业科学》2022年第18期摘要丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联信号通路是真核生物中广泛存在的信号转导途径。
非生物胁迫是植物面临的首要挑战，随着极端气候的频发和环境污染问题的加剧，开展植物MAPK级联信号通路在非生物胁迫下的机理研究迫在眉睫。
对近年模式植物拟南芥，主要农作物水稻、玉米和小麦等，以及重要园艺作物中MAPK信号通路响应干旱、盐胁迫、极端温度及营养匮乏等方面的研究进行了总结归纳，并对其进一步的研究工作进行了展望。
结果表明，MAPK作用于植物响应非生物胁迫信号转导，并在植物抗逆过程中扮演重要角色。
研究MAPK作用机制将对阐明植物抗逆分子网络，培育抗性品种和提高作物产量等方面具有重要意义。
关键词植物;非生物胁迫;MAPK;信号通路中图分类号 Q945.78 文献标识码 A 文章编号 0517-6611（2022）18-0009-08doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2022.18.003开放科学（资源服务）标识码（OSID）：Research Progress of MAPK Signaling Pathway in Regulating Plants Response to Abiotic Stress LIU Chen1， CAO Xiao-han2， YIN Dan-dan2 et al（1.Nanjing Institute of Agricultural Sciences， Nanjing， Jiangsu 210046; 2. Biology and Food Engineering School， Fuyang Normal University， Fuyang， Anhui 236037）Abstract Mitogen-activated protein kinase （MAPK） cascade signaling pathway is a widespread signal transduction pathway in eukaryotes. Abiotic stress is the primary challenge of plants. With the frequent occurrence of extreme climate and the aggravation of environmental pollution， it is extremely urgent to study the mechanism of MAPK cascade signaling pathway in plants under abiotic stress. In this paper， the response of MAPK signaling pathway to drought， salt stress， extreme temperature and nutrient deficiency in model plant arabidopsis， major crops （rice， maize and wheat） and important horticultural crops in recent years were summarized. The future researches of MAPK signaling pathway were prospected. The results show that MAPK signal transduction plays an important role in plant response and resistance to abiotic stress. The studies of the mechanism of MAPK will be of great significance to elucidate the molecular network of plant stress resistance， cultivate resistant varieties and improve crop yield.Key words Plants;Abiotic stress;MAPK;Signaling pathway相對于动物而言，植物在整个生命过程中通常都是无法移动的[1]。
细胞凋亡的途径
1.3 B粒酶信号途径介导的细胞凋亡
细胞毒性淋巴细胞，如细胞毒性T细胞，淋巴细胞因子激活的杀伤细胞LAK、自然杀伤细胞，可通过多种机制诱导靶细胞的凋亡。例如这些细胞表面表达的FasL可结合靶细胞表面的Fas，激活靶细胞的外部凋亡途径。此外，细胞毒性淋巴细胞还能向靶细胞传递一些毒性颗粒，其中包含TNF、B粒酶及另一种穿孔蛋白。TNF可介导细胞的外部凋亡途径，而穿孔蛋白通过在靶细胞表面形成膜间通道，利于B粒酶向靶细胞内部转移。进入细胞内部的B粒酶自身具备蛋白水解作用，可直接裂解并激活caspases，促进细胞凋亡，还能通过裂解BH3-only蛋白间接激活细胞凋亡的线粒体途径。且有研究显示，B粒酶通过BH3-only 蛋白介导的细胞凋亡效应强于其直接激活caspases效应。
Caspase和JNK_SAPK_p38MAPK与细胞凋亡_梁先敏
[24]PRTILO A ,LE ACH F S ,MARKWALDER R ,et al .Tissue microarray analysis of hMS H2expression predicts outcome in men with prostate cancer [J ].J Urol ,2005,174:1814-1818.[25]RASS K ,GUTWEIN P ,TILGEN W ,et al .DNAmis match repair enzyme hMSH2in malignant melanoma :increased immunoreactivity as compared to acq uired melanocytic nevi and strong mRNA expression in melanoma cell lines [J ].Histochem ,2001,33:459-467.002 Caspase 和JNK SAPK 、p38MAPK 与细胞凋亡梁先敏综述 杨克敌审校(华中科技大学同济医学院公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系,环境与健康教育部重点实验室,湖北武汉 430030)摘要: Caspase 酶系作为细胞凋亡的中枢效应器,在细胞凋亡的启动及进程中发挥着极为重要的作用。
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK )是真核生物信号传递网络中的重要途径之一,其中J NK SAPK 和p38MAPK 信号转导通路在炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。
本文主要综述了Caspase 和JNK SAPK 、p38MAPK 在细胞凋亡中的关系,并对其可能的作用机制进行简要的阐述。
关键词:Caspase ;JNK SAPK ;p38MAPK ;细胞凋亡中图分类号:R329.2 文献标识码: A 文章编号: 1001-1226(2008)01-0005-06收稿日期:2007-09-27;修回日期:2007-11-29基金项目:国家自然科学基金(30671734)作者简介:梁先敏,女,硕士研究生,研究方向:生殖毒理学。
烟曲霉肺部感染的免疫逃逸作用机制研究进展
㊃综述㊃烟曲霉肺部感染的免疫逃逸作用机制研究进展严唯1,2林时辉1幸宇2徐昉1(1.重庆医科大学附属第一医院重症医学科,重庆400016;2.重庆医科大学基础医学院法医学教研室,重庆400016)ʌ摘要ɔ侵袭性曲霉感染是免疫低下患者死亡重要原因㊂烟曲霉作为曲霉感染中最为常见的一类是重症患者中常见的肺部真菌感染,具有侵袭性和难治性㊂其通过吸入宿主体内,通过分泌的蛋白水解酶等定植于肺部㊂为了对抗宿主体内的保护性免疫反应并持续性生长繁殖,烟曲霉已经开发出了许多复杂且有效的免疫逃逸策略,包括黏附/定植㊁适应内环境压力㊁改变营养摄取㊁逃避宿主补体监视和下调宿主抗真菌反应等多种机制㊂了解真菌病原体与宿主间复杂的免疫串扰将是研究真菌感染发生机制和治疗标靶的核心内容,为从抗宿主免疫层面探讨烟曲霉治疗方法提供新思路㊂该文对近年来有关烟曲霉肺部感染的免疫逃逸机制研究进展作一综述㊂ʌ关键词ɔ烟曲霉;肺部感染;免疫反应;免疫逃逸ʌ中图分类号ɔ R379.6ʌ文献标志码ɔ A ʌ文章编号ɔ1673-3827(2021)16-0196-06曲霉菌属腐生真菌[1],现已经成为免疫功能低下患者致病性感染重要病原菌㊂全球因血液系统疾病㊁遗传免疫缺陷或实体器官移植等相关免疫抑制所致的侵袭性曲霉菌病(i n v a s i v e a s p e r g i l l o s i s, I A)已超过200000例/年[1-2]㊂曲霉菌感染可以引起I A㊁过敏性哮喘(a l l e r g i c a s t h m a)㊁过敏性支气管肺曲霉菌病(a l l e r g i c b r o n c h o p u l m o n a r y a s p e r-g i l l o s i s,A B P A)以及支气管哮喘或囊性纤维化的并发症等[3]㊂烟曲霉(A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s)是I A最常见病原体,侵袭性烟曲霉病是造成重症免疫受损患者死亡主要原因之一㊂烟曲霉可以通过过敏反应㊁非侵入性定植到威胁生命的侵入性感染起的肺组织破坏㊂尽管近年来通过更好的诊断和治疗方法I A患者的预后得到改善,但其发病率和死亡率仍然很高,尤其是在免疫缺陷的患者中[4]㊂烟曲霉经吸入进入宿主体内后,其通过诸如干扰宿主免疫反应㊁控制或逃避等复杂免疫逃逸机制,最终穿透组织屏障以实现在宿主体内传播㊂此时,宿主体内保护性免疫与致病微生物免疫逃避间存在一种微妙的平衡㊂而这一平衡的倾斜方向取决于基金项目:国家自然科学基金(81873928);重庆市科委基础科学与前沿技术研究项目(c s t c2019j c y j-m s x m X0301)作者简介:严唯,女(汉族),硕士研究生在读.E-m a i l:642024019@ q q.c o m通信作者:徐昉,E-m a i l:x u f a n g828@126.c o m宿主对抗微生物㊁病原体对抗/抑制或逃避宿主免疫防御两方面的能力㊂现总结近年来烟曲霉在肺部感染中的免疫逃逸和组织侵袭的相关研究,并探讨其作用机制㊂1烟曲霉侵袭性感染的致病基础现已发现的344种曲霉属中有近20种对人类具致病作用[5],烟曲霉是重要致病病原体[6]㊂烟曲霉菌落呈暗烟绿色绒状或絮状,广泛分布于土壤㊁空气等有机环境㊂烟曲霉致病性包括烟曲霉细胞壁成分和色素生成㊁参与免疫逃逸㊁营养吸收的组分㊁通过改变代谢增加毒力信号分子的各类水解酶等,并借此可参与细胞信号传导过程中各种分子及其结构蛋白间的复杂相互作用[7]㊂烟曲霉细胞壁的主要由β-葡聚糖㊁几丁质㊁半乳糖胺半乳聚糖(g a l a c t o s a m i n o g a l a c t a n,G A G)和α-葡聚糖组成[8],与真菌发病机制和毒力密切相关[9],也是重要的病原相关模式分子(p a t h o g e n-a s s o c i a t e d m o-l e c u l a r p a t t e r n s,P AM P s)㊂分生孢子是烟曲霉通过空气传播的主要形态[10],平均大小为2~3μm,室内外环境浓度范围为1~102/m3,可高达108/ m3[11],较黄曲霉㊁黑曲霉等更能深层侵入肺泡㊂分生孢子细胞壁外层是由黑色素所构成,可为烟曲霉提供抗紫外线辐射的保护,以维持细胞和孢子基因㊃691㊃中国真菌学杂志2021年6月第16卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2021,V o l16,N o.3组稳定性[12]㊂分生孢子可通过被宿主吸入下呼吸道㊁侵入呼吸道上皮细胞后的发育生长发育成菌丝㊁菌丝侵袭血管等过程造成全身性感染[13]㊂中性粒细胞或吞噬细胞减少症患者[14-15],难以通过自身免疫反应阻止吸入的烟曲霉孢子或菌丝生长,导致肺部烟曲霉感染甚至多系统感染[16]㊂烟曲霉的致病成分还包括其产生的多种次级代谢产物,例如胶霉毒素(g l i o t o x i n,G T)㊁烟曲霉素(f u m a g i l l i n)㊁烟曲霉酸(h e l v o l i c a c i d)㊁烟曲霉毒素A(f u m i t-r e m o r g i n A)和烟曲霉溶血素[15]等㊂研究表明, G T由N R P S催化的丝氨酸和苯丙氨酸氨基酸的缩合反应产生,烟曲霉96%的毒力作用由其引起[17],其可通过启动局部或普遍免疫抑制机制,促进真菌生长并在宿主组织内定殖㊂烟曲霉素是烟曲霉在菌丝发育期间产生的另一重要毒素,其通过与蛋氨酸氨基肽酶2(M e t A P-2)共价相互作用,促进菌丝生长抑制活性氧(r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s, R O S)生成,抑制中性粒细胞功能和血管生成[18]㊂此外,烟曲霉还可以产生如过氧化氢酶㊁碱性蛋白酶㊁金属蛋白酶和丝氨酸蛋白酶等多种蛋白酶,促进组织黏附和穿透作用,提高侵入宿主能力并抵御机体免疫反应㊂可见,烟曲霉具有多种毒力结构/成分,参与其在肺部感染中的侵袭㊂2肺部烟曲霉感染与免疫逃逸病原微生物黏附宿主细胞同时也要适应肺部环境压力,并通过逃避免疫反应而持续存在[19]㊂烟曲霉可逃避免疫系统识别,绕过宿主抗真菌防御机制,以提高自身生存机会[20]㊂其免疫逃逸机制涉及产生或获取组织破坏酶㊁黏附与定植㊁适应宿主体内环境压力㊁逃避补体监视以及下调宿主炎症反应抑制作用等㊂2.1肺烟曲霉感染后的黏附㊁定植作用分生孢子细胞表面覆盖由R o d A疏水蛋白所组成的小棒层,可通过建立刚性框架限制多肽链的移动性[21],使其具有疏水性和防水性,利于在空气中扩散㊂分生孢子进入肺部后引起炎症反应使表皮受损,孢子表面层黏连蛋白受体与表皮下基底膜上层黏连蛋白结合,使烟曲霉更易定植[22]㊂烟曲霉表面的黏液细胞外基质也有助分生孢子黏附于基质[23]㊂同时,其细胞壁成分G A G亦是菌丝有效黏附宿主细胞表面并保护真菌细胞壁免受免疫识别所必需的重要成分[24]㊂此外,分泌丝氨酸蛋白酶㊁金属蛋白酶和天冬氨酸蛋白酶等蛋白水解酶可降解宿主结构屏障,促进侵袭能力,增强烟曲霉毒性[25]㊂2.2烟曲霉对机体内环境压力的适应烟曲霉细胞壁成分会因其不同形态(休眠㊁膨胀或发芽)㊁所处不同外部生存环境(p H值㊁低氧等)而发生改变[26]㊂烟曲霉在感染进程中已逐步形成抵抗温度㊁p H值㊁水平衡㊁氧化损伤和抗真菌宿主分子等压力的机制[27]㊂烟曲霉能在高达55ħ下生长,并可承受70ħ环境温度[28],耐热性相关基因t h t A㊁a f p m t1㊁c r g A和i r e A在烟曲霉耐热机制中发挥作用㊂其中,a f p m t1转录甘露糖基转移酶,负责48ħ下的烟曲霉生长;c r g A可编码核糖体生物发生蛋白;i r e A则编码内质网㊁网状跨膜传感器蛋白[7]㊂这些耐热机制可作为体内应激反应一部分而被激活,有助其在宿主体内生存㊂研究表明,烟曲霉定植于肺部并持续生存的环境中氧气浓度偏低,烟曲霉不仅可适应这一低氧环境[29],还可抑制血管生成而导致肺缺氧,进一步阻止受损组织新血管形成[30]㊂活性氧(r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s, R O S)被认为是抵抗烟曲霉重要宿主防御反应,但烟曲霉侵入过程中会产生过氧化氢酶[31]㊁超氧化物歧化酶[32]㊁抗氧化剂硫氧还蛋白[33]㊁谷胱甘肽[34]及其相关酶以抵抗R O S作用[35]㊂而烟曲霉对p H值变化则并不特别敏感,酸㊁碱性条件下均可生长㊂2.3烟曲霉免疫逃逸中的营养摄取营养可用性与可吸收性是真菌感染宿主细胞基本要求[36]㊂烟曲霉富含大量蛋白酶[37],可以从蛋白质降解中获取碳,因而其生长并不需任何特定碳源[38]㊂肺部主要的蛋白质是胶原蛋白和弹性蛋白,蛋白酶可降解肺组织蛋白质并提供碳㊁氮获取所必需氨基酸[39-40]㊂烟曲霉含大量蛋白酶和肽酶,以及氨基酸转运蛋白编码基因,以确保从外源蛋白质底物中释放和吸收氨基酸,烟曲霉可以通过多种调节机制来确保氮的摄取[41]㊂烟曲霉A r e A型G A T A因子可以与其他转录因子相互作用,来响应细胞内谷氨酰胺水平[42]㊂缺乏G A T A因子的烟曲霉毒性也会比正常曲霉菌株低[43]㊂铁是细胞生物学过程必需营养素,在烟曲霉毒力维持㊁糖异生㊁蛋白磷酸酶活性㊁细胞壁完整性等中均发挥作用㊂而烟曲霉缺乏铁排泄机制,因而需要控制铁吸收㊁代谢以调节铁稳态㊂烟曲霉不能直接利用血红素㊁铁蛋白或转铁蛋白等铁源,铁载体介导的铁吸㊃791㊃中国真菌学杂志2021年6月第16卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2021,V o l16,N o.3收和高亲和力还原铁同化(r e d u c t i v e i r o n a s s i m i l a-t i o n,R I A)是目前证实的两种自身供铁机制[44-45]㊂而铁代谢受H a p X(抑制铁消耗途径)和S r e A(抑制铁载体系统)两个主要转录因子调节[46]㊂细胞内铁蛋白和铁载体对于烟曲霉毒力也至关重要㊂细胞内㊁外铁载体不足都会使毒力部分减低[47]㊂若完全消除铁载体生物合成会则可使小鼠模型侵袭性肺烟曲霉绝对无毒性[48]㊂锌对真菌生长也是必不可少的,烟曲霉必须使用锌转运蛋白(z i n c-t r a n s p o r t e r s,Z N T s)进行代谢[49]㊂更为重要的是, Z a f A和Z r f C样蛋白仅在真菌间分布,是特定真菌靶标[50-51]㊂Z a f A基因缺失会损害烟曲霉生长和发芽功能[52],锌螯合化合物则会抑制其生长[50-51]㊂此外,Z a f A还可上调烟曲霉z r f C和a s p f2表达,影响铁摄取和麦角固醇生物合成㊁氧化应激适应性反应及次级代谢产物产生等基因的表达[53]㊂2.4烟曲霉对宿主补体监视的逃避宿主对微生物的早期防御之一是补体激活,介导感染性病原体的吞噬㊂烟曲霉分生孢子定植肺部后会受到宿主补体系统攻击㊂在补体激活时宿主细胞也会通过一系列调节剂来控制和防止补体对自身细胞的攻击,利用这一方面,烟曲霉已进化出控制宿主补体攻击的逃逸策略[54]㊂其分生孢子色素1,8-二羟基萘(D H N)黑色素可防止C3结合[55-56]㊂烟曲霉色素合成关键基因 a l b1失活使烟曲霉色素缺失,孢子与补体C3结合增强,易于被吞噬细胞所识别吞噬[56]㊂同时,真菌丝氨酸蛋白酶A l p1可裂解并降解人补体蛋白C3㊁C4和C5,使真菌从补体攻击中逃脱[57]㊂烟曲霉进入机体后亦可利用可溶性人血浆调节剂[包括因子H㊁H样蛋白1(F H L-1)㊁C4b结合蛋白(C4B P)和纤溶酶原]来限制补体沉积[54]㊂其分生孢子表面表达的A s p f2既是锌稳态调节蛋白[58-59]又是纤溶酶原结合与补体调节剂获得表面蛋白,可与因子H㊁F H L-1和F H R1结合蛋白,并抑制人嗜中性粒细胞调理/吞噬作用,有助真菌免疫逃逸㊂A s p f2结合纤溶酶原使其转化为活性纤溶酶,利用宿主活性蛋白酶纤溶酶破坏人肺上皮细胞,改变细胞代谢活性,并诱导细胞收缩,导致上皮下细胞外基质暴露,增强真菌侵袭力[60]㊂A s p f2敲除则使烟曲霉更有效与C3b发生作用,并被吞噬[60]㊂2.5下调宿主炎症反应抑制抗烟曲霉作用烟曲霉生物膜的调节作用烟曲霉生物膜可保护真菌免受免疫反应杀伤,并增强其对抗真菌物质的抵抗力㊂烟曲霉分生孢子表面共价结合到细胞壁上的疏水性R o d A蛋白组成棒状层,可避免被免疫系统识别并使其具有免疫惰性,从而抑制树突状细胞或肺泡巨噬细胞成熟/激活,并失去对T h 细胞免疫应答的激活能力[61]㊂细胞壁G A G成分有利于曲霉菌感染发展[62],极具侵略性,甚至在免疫能力正常小鼠中也能促进其生长㊂G A G可通过诱导白介素1受体拮抗剂(I L-1R a)来抑制人或小鼠T h1和T h17细胞因子产生[24,63],也能通过诱导细胞凋亡和对中性粒细胞胞外捕获物(n e u t r o p h i l e x t r a c e l l u l a r t r a p s,N E T s)的抗性能以减少中性粒细胞募集,增加侵袭性曲霉病易感性[63]㊂烟曲霉次级代谢产物的调节作用烟曲霉的次级代谢产物同样具有极强免疫抑制作用,可协助真菌适应不同环境条件,提高其物种竞争力或抑制免疫反应[64]㊂烟曲霉合成的D HN-黑色素[65]是其借以逃避免疫监视的主要工具㊂黑色素可降低紫外线对烟曲霉的影响,维持基因组稳定性[12]㊂其亦能减少细胞吞噬作用和降低杀灭微生物肽毒性[66-68]㊂同时,黑色素还可提高烟曲霉对R O S㊁抗真菌药物和细胞裂解的抗性[7]㊂而D H N-黑色素则能阻断吞噬溶酶体,并且诱导P I3K/A k t激酶直接磷酸化,使分生孢子可通过阻止胱天蛋白酶活化而抑制巨噬细胞凋亡途径[69]㊂次级代谢产物G T是一种免疫抑制性的真菌毒素[70]㊂G T可通过抑制肌酸激酶㊁N A D P H氧化酶等以改变宿主防御系统㊂其能阻止N A D P H氧化酶复合物组装与活性,抑制中性粒细胞呼吸爆发[71];其也可通过直接灭活蛋白硫醇来抑制巨噬细胞和多形核细胞功能[71-72],抑制对分生孢子的吞噬作用[73],以促进体内真菌传播㊂G T亦可通过抑制N F-κB信号途径,破坏宿主促炎反应[74]㊂G T 还能作用于细胞产生的活性氧损伤D N A,诱导凋亡性细胞死亡㊂烟曲霉素则可促进菌丝生长,抑制了R O S生成[18],且具有抗血管生成活性,能促进真菌侵袭破坏肺上皮细胞[75]㊂其还有抑制中性粒细胞功能和诱导红细胞死亡等作用[76]㊂烟曲霉酸则属于一类天然类固醇抗生素,可以影响巨噬细胞功能,还会引起上皮细胞的纤毛化和破裂[77]㊂核糖毒素(r i-b o t o x i n)属灭活核糖体的碱性蛋白,可通过催化灭活核糖体抑制蛋白质合成㊂A s p f1是一种核糖毒㊃891㊃中国真菌学杂志2021年6月第16卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2021,V o l16,N o.3素,与过敏性曲霉疾病有关[78]㊂烟曲霉诱导T h2相关免疫损伤 T h2在烟曲霉感染期间似乎起非保护作用,尤其在与真菌分泌蛋白质相互作用后更为明显㊂在曲霉感染中T h2不仅抑制保护性免疫,且是引起过敏反应的关键因素㊂T h2细胞通过抑制促炎细胞因子和趋化因子,抑制T细胞活化和I F N-γ表达并促进T h2反应,从而对曲霉病的保护性T h1反应产生负面影响[79]㊂烟曲霉刺激支气管上皮细胞后,还能激活蛋白酶受体(P A R-2)和P T P N11(S H P2),这种磷酸酶亦可抑制I F N-γ信号传导,使得C D4+T细胞偏向T h2细胞反应[80]㊂动物模型中已证实,过度的T h2反应与曲霉病不良预后相关[81]㊂综上所述,烟曲霉的结构与其致病因子复杂多样,面对机体免疫反应烟曲霉已开发出多种免疫逃逸策略以提高自身在宿主体内的生存率㊂其在 恶劣 的环境中形成了补偿机制和途径来抵消不利于自身生存的环境因素,这种能力可以帮助真菌抵抗宿主的防御,造成宿主的肺组织破坏性感染㊂烟曲霉可以通过黏附/定植㊁适应内环境压力㊁改变营养摄取㊁逃避宿主补体监视和下调宿主抗真菌反应等方式来逃避宿主的炎症反应,这也使烟曲霉感染更具侵袭性㊁难治性㊂随着免疫功能低下患者人数的增加,烟曲霉肺部感染数量也将会持续增长㊂了解真菌病原体与宿主间复杂的免疫串扰将是研究真菌感染发生机制和治疗标靶的核心内容,为从抗宿主免疫层面探讨烟曲霉新的治疗方法提供了更广阔前景㊂参考文献[1]B r o w n G D,D e n n i n g D W,G o w N A,e t a l.H i d d e n k i l l e r s:h u m a n f u n g a l i n f e c t i o n s[J].S c i T r a n s l M e d,2012,4(165):165-r v13.[2]K o n t o y i a n n i s D P,M a r r K A,P a r k B J,e t a l.P r o s p e c t i v es u r v e i l l a n c e f o r i n v a s i v e f u n g a l i n f e c t i o n s i n h e m a t o p o i e t i cs t e m c e l l t r a n s p l a n t r e c i p i e n t s,2001-2006:o v e r v i e w o f t h eT r a n s p l a n t-A s s o c i a t e d I n f e c t i o n S u r v e i l l a n c e N e t w o r k(T R A N S N E T)d a t a b a s e[J].C l i n I n f e c t D i s,2010,50(8): 1091-1100.[3]C h a b i M L,G o r a c c i A,R o c h e N,e t a l.P u l m o n a r y a s p e r g i l-l o s i s[J].D i a g n I n t e r v I m a g i n g,2015,96(5):435-4442.[4]L a t géJ P,C h a m i l o s G.A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s a n d a s p e r g i l-l o s i s i n2019[J].C l i n M i c r o b i o l R e v,2019,33(1):[5]S a m s o n R A,V i s a g i e C M,H o u b r a k e n J,e t a l.P h y l o g e n y,i d e n t i f i c a t i o n a n d n o m e n c l a t u r e o f t h e g e n u s A s p e r g i l l u s[J].S t u d M y c o l,2014,78:141-173.[6]L a t géJ P.T h e p a t h o b i o l o g y o f A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s[J].T r e n d s M i c r o b i o l,2001,9(8):382-389.[7]G h a z a e i C.M o l e c u l a r i n s i g h t s i n t o p a t h o g e n e s i s a n d i n f e c-t i o n w i t h A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s[J].M a l a y s J M e d S c i, 2017,24(1):10-20.[8]L a t géJ P,M o u y n a I,T e k a i a F,e t a l.S p e c i f i c m o l e c u l a r f e a-t u r e s i n t h e o r g a n i z a t i o n a n d b i o s y n t h e s i s o f t h e c e l l w a l l o fA s p e r g i l l u s f u m i g a t u s[J].M e d M y c o l,2005,43(S u p p l1):15-22.[9]N e t e a M G,B r o w n G D,K u l l b e r g B J,e t a l.A n i n t e g r a t e dm o d e l o f t h e r e c o g n i t i o n o f C a n d i d a a l b i c a n s b y t h e i n n a t ei mm u n e s y s t e m[J].N a t R e v M i c r o b i o l,2008,6(1):67-78.[10] L a t géJ P.A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s a n d a s p e r g i l l o s i s[J].C l i nM i c r o b i o l R e v,1999,12(2):310-350.[11] W e r y N.B i o a e r o s o l s f r o m c o m p o s t i n g f a c i l i t i e s a r e v i e w[J].F r o n t C e l l I n f e c t M i c r o b i o l,2014,4:42.[12] B r a k h a g e A A,L i e b m a n n B.A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s c o n i d i-a l p i g m e n t a n d c AM P s i g n a l t r a n s d u c t i o n:s i g n i f i c a n c e f o rv i r u l e n c e[J].M e d M y c o l,2005,43(S u p p l1):S75-S82.[13] F i l l e r S G,S h e p p a r d D C.F u n g a l i n v a s i o n o f n o r m a l l y n o n-p h a g o c y t i c h o s t c e l l s[J].P L o S P a t h o g,2006,2(12):e129.[14] B e n-A m i R,L e w i s R E,K o n t o y i a n n i s D P.E n e m y o f t h e(i mm u n o s u p p r e s s e d)s t a t e:a n u p d a t e o n t h e p a t h o g e n e s i so f A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s i n f e c t i o n[J].B r J H a e m a t o l, 2010,150(4):406-417.[15] P a u l u s s e n C,H a l l s w o r t h J E,ál v a r e z-Pér e z S,e t a l.E c o l o-g y o f a s p e r g i l l o s i s:i n s i g h t s i n t o t h e p a t h o g e n i c p o t e n c y o fA s p e r g i l l u s f u m i g a t u s a n d s o m e o t h e r A s p e r g i l l u s s p e c i e s[J].M i c r o b B i o t e c h n o l,2017,10(2):296-322. [16] K o s m i d i s C,D e n n i n g D W.T h e c l i n i c a l s p e c t r u m o f p u l m o-n a r y a s p e r g i l l o s i s[J].T h o r a x,2015,70(3):270-277.[17] G a r d i n e r D M,W a r i n g P,H o w l e t t B J.T h e e p i p o l y t h i o d i o x-o p i p e r a z i n e(E T P)c l a s s o f f u n g a l t o x i n s:d i s t r i b u t i o n,m o d e o f a c t i o n,f u n c t i o n s a n d b i o s y n t h e s i s[J].M i c r o b i o l o g y(R e a d i n g),2005,151(P t4):1021-1032.[18] F a l l o n J P,R e e v e s E P,K a v a n a g h K.T h e A s p e r g i l l u s f u-m i g a t u s t o x i n f u m a g i l l i n s u p p r e s s e s t h e i mm u n e r e s p o n s e o fG a l l e r i a m e l l o n e l l a l a r v a e b y i n h i b i t i n g t h e a c t i o n o f h a e m o-c y t e s[J].M i c r o b i o l o g y(R e ad i n g),2011,157(P t5):1481-1488.[19] L o u s s e r t C,S c h m i t t C,P r e v o s t M C,e t a l.I n v i v o b i o f i l mc o m p o s i t i o n o f A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s[J].C e l l M i c r o b i o l,2010,12(3):405-410.[20] C h a i L Y,N e t e a M G,V o n k A G,e t a l.F u n g a l s t r a t e g i e s f o ro v e r c o m i n g h o s t i n n a t e i mm u n e r e s p o n s e[J].M e d M y c o l, 2009,47(3):227-236.[21] P a r i s S,D e b e a u p u i s J P,C r a m e r i R,e t a l.C o n i d i a l h y d r o-p h o b i n s o f A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s[J].A p p l E n v i r o n M i c r o-b i o l,2003,69(3):1581-1588.[22] G i r a r d i n H,S a r f a t i J,T r a o réF,e t a l.M o l e c u l a r e p i d e m i-o l o g y o f n o s o c o m i a l i n v a s i v e a s p e r g i l l o s i s[J].J C l i n M i c r o-b i o l,1994,32(3):684-690.[23] B a y r y J,A i m a n i a n d a V,G u i j a r r o J I,e t a l.H y d r o p h o-b i n s u n i q u e f u n g a l p r o t e i n s[J].P L o S P a t h o g,2012,8(5):e1002700.㊃991㊃中国真菌学杂志2021年6月第16卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2021,V o l16,N o.3[24] S p e t h C,R a m b a c h G,L a s s-F l o r l C,e t a l.G a l a c t o s a m i n-o g a l a c t a n(G A G)a n d i t s m u l t i p l e r o l e s i n A s p e r g i l l u s p a t h-o g e n e s i s[J].V i r u l e n c e,2019,10(1):976-983.[25] B e r g m a n n A,H a r t m a n n T,C a i r n s T,e t a l.A r e g u l a t o r o fA s p e r g i l l u s f u m i g a t u s e x t r a c e l l u l a r p r o t e o l y t i c a c t i v i t y i sd i s pe n s a b l ef o r v i r u l e n c e[J].I n f e c t I mm u n,2009,77(9):4041-4050.[26] L a t géJ P,B e a u v a i s A.F u n c t i o n a l d u a l i t y o f t h e c e l l w a l l[J].C u r r O p i n M i c r o b i o l,2014,20:111-117. [27] E n e I V,A d y a A K,W e h m e i e r S,e t a l.H o s t c a r b o n s o u r c e sm o d u l a t e c e l l w a l l a r c h i t e c t u r e,d r u g r e s i s t a n c e a n d v i r u l e n c ei n a f u n g a l p a t h o g e n[J].C e l l M i c r o b i o l,2012,14(9):1319-1335.[28] B h a b h r a R,A s k e w D S.T h e r m o t o l e r a n c e a n d v i r u l e n c e o fA s p e r g i l l u s f u m i g a t u s:r o l e o f t h e f u n g a l n u c l e o l u s[J].M e d M y c o l,2005,43(S u p p l1):S87-S93.[29] S c h r e t t l M,B e c k m a n n N,V a r g a J,e t a l.H a p X-m e d i a t e da d a p t i o n t o i r o n s t a r v a t i o n i s c r u c i a l f o r v i r u l e n c e o f A s p e r-g i l l u s f u m i g a t u s[J].P L o S P a t h o g,2010,6(9):e1001124.[30] B e n-A m i R.A n g i o g e n e s i s a t t h e m o l d-h o s t i n t e r f a c e:a p o-t e n t i a l k e y t o u n d e r s t a n d i n g a n d t r e a t i n g i n v a s i v e a s p e r g i l l o-s i s[J].F u t u r e M i c r o b i o l,2013,8(11):1453-1462. [31] P a r i s S,W y s o n g D,D e b e a u p u i s J P,e t a l.C a t a l a s e s o f A s-p e r g i l l u s f u m i g a t u s[J].I n f e c t I mm u n,2003,71(6): 3551-3562.[32] L a m b o u K,L a m a r r e C,B e a u R,e t a l.F u n c t i o n a l a n a l y s i so f t h e s u p e r o x i d e d i s m u t a s e f a m i l y i n A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s[J].M o l M i c r o b i o l,2010,75(4):910-923. [33] K u r u c z V,K rüg e r T,A n t a l K,e t a l.A d d i t i o n a l o x i d a t i v es t r e s s r e r o u t e s t h e g l o b a l r e s p o n s e o f A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s t o i r o n d e p l e t i o n[J].B M C G e n o m i c s,2018,19(1):357.[34] B u r n s C,G e r a g h t y R,N e v i l l e C,e t a l.I d e n t i f i c a t i o n,c l o-n i n g,a n d f u n c t i o n a l e x p r e s s i o n o f t h r e e g l u t a t h i o n e t r a n s f e r-a s e g e n e s f r o m A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s[J].F u n g a l G e n e tB i o l,2005,42(4):319-327.[35]S t a e r c k C,V a n d e p u t t e P,G a s t e b o i s A,e t a l.E n z y m a t i cm e c h a n i s m s i n v o l v e d i n e v a s i o n o f f u n g i t o t h e o x i d a t i v e s t r e s s:f o c u s o n s c e d o s p o r i u m a p i o s p e r m u m[J].M y c o p a t h-o l o g i a,2018,183(1):227-239.[36] F l e c k C B,S c h o b e l F,B r o c k M.N u t r i e n t a c q u i s i t i o n b yp a t h o g e n i c f u n g i:n u t r i e n t a v a i l a b i l i t y,p a t h w a y r e g u l a t i o n,a n d d i f f e r e n c e s i n s ub s t r a t e u t i l i z a t i o n[J].I n t J M e d M ic r o-b i o l,2011,301(5):400-407.[37] K a r k o w s k a-K u l e t a J,K o z i k A.C e l l w a l l p r o t e o m e o f p a t h-o g e n i c f u n g i[J].A c t a B i o c h i m P o l,2015,62(3):339-351.[38] M o n o d M,P a r i s S,S a n g l a r d D,e t a l.I s o l a t i o n a n d c h a r a c-t e r i z a t i o n o f a s e c r e t e d m e t a l l o p r o t e a s e o f A s p e r g i l l u s f u-m i g a t u s[J].I n f e c t I mm u n,1993,61(10):4099-4104.[39]S r i r a n g a n a d a n e D,W a r i d e l P,S a l a m i n K,e t a l.A s p e r g i l-l u s p r o t e i n d e g r a d a t i o n p a t h w a y s w i t h d i f f e r e n t s e c r e t e d p r o-t e a s e s e t s a t n e u t r a l a n d a c i d i c p H[J].J P r o t e o m e R e s, 2010,9(7):3511-3519.[40]S h a r o n H,H a g a g S,O s h e r o v N.T r a n s c r i p t i o n f a c t o r P r t Tc o n t r o l s e x p r e s s i o n o f m u l t i p l e s e c r e t ed p r o te a s e s i n t h e h u-m a n p a t h o g e n i c m o l d A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s[J].I n f e c t I m-m u n,2009,77(9):4051-4060.[41] A m i c h J,B i g n e l l E.A m i n o a c i d b i o s y n t h e t i c r o u t e s a s d r u gt a r g e t s f o r p u l m o n a r y f u n g a l p a t h o g e n s:w h a t i s k n o w n a n dw h y d o w e n e e d t o k n o w m o r e[J]?C u r r O p i n M i c r o b i o l, 2016,32:151-158.[42] L e e I R,C h o w E W,M o r r o w C A,e t a l.N i t r o g e n m e t a b o l i t er e p r e s s i o n o f m e t a b o l i s m a n d v i r u l e n c e i n t h e h u m a n f u n g a l p a t h o g e n C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s[J].G e n e t i c s,2011, 188(2):309-323.[43] H e n s e l M,A r s t HN J r,A u f a u v r e-B r o w n A,e t a l.T h e r o l eo f t h e A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s a r e A g e n e i n i n v a s i v e p u l m o-n a r y a s p e r g i l l o s i s[J].M o l G e n G e n e t,1998,258(5):553-557.[44] H a a s H.F u n g a l s i d e r o p h o r e m e t a b o l i s m w i t h a f o c u s o nA s p e r g i l l u s f u m i g a t u s[J].N a t P r o d R e p,2014,31(10):1266-1276.[45] B l a t z e r M,B i n d e r U,H a a s H.T h e m e t a l l o r e d u c t a s e F r e Bi s i n v o l v e d i n a d a p t a t i o n o f A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s t o i r o ns t a r v a t i o n[J].F u n g a l G e n e t B i o l,2011,48(11): 1027-1033.[46] M o o r e MM.T h e c r u c i a l r o l e o f i r o n u p t a k e i n A s p e r g i l l u sf u m ig a t u s v i r u l e n c e[J].C u r r O p i n M i c r o b i o l,2013,16(6):692-699.[47] Y a s m i n S,A l c a z a r-F u o l i L,G rün d l i n g e r M,e t a l.M e v a l-o n a t e g o v e r n s i n t e r d e p e n d e n c y o f e r g o s t e r o l a n d s i d e r o p h o r eb i o s y n t h e s e s i n t h e f u n g a l p a t h o g e n A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s[J].P r o c N a t l A c a d S c i U S A,2012,109(8):E497-504.[48] H i s s e n A H,W a n A N,W a r w a s M L,e t a l.T h e A s p e r g i l-l u s f u m i g a t u s s i d e r o p h o r e b i o s y n t h e t i c g e n e s i d A,e n c o d i n gL-o r n i t h i n e N5-o x y g e n a s e,i s r e q u i r e d f o r v i r u l e n c e[J].I n-f e c t I mm u n,2005,73(9):5493-5503.[49] V i c e n t e f r a n q u e i r a R,A m i c h J,L a s k a r i s P,e t a l.T a r g e t i n gz i n c h o m e o s t a s i s t o c o m b a t A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s i n f e c-t i o n s[J].F r o n t M i c r o b i o l,2015,6:160.[50] L a s k a r i s P,A t r o u n i A,C a l e r a J A,e t a l.A d m i n i s t r a t i o n o fz i n c c h e l a t o r s i m p r o v e s s u r v i v a l o f m i c e i n f e c t e d w i t h A s p e r-g i l l u s f u m i g a t u s b o t h i n m o n o t h e r a p y a n d i n c o m b i n a t i o nw i t h c a s p o f u n g i n[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r, 2016,60(10):5631-5639.[51] L a s k a r i s P,V i c e n t e f r a n q u e i r a R,H e l y n c k O,e t a l.A N o-v e l p o l y a m i n o c a r b o x y l a t e c o m p o u n d t o t r e a t m u r i n e p u l m o-n a r y a s p e r g i l l o s i s b y i n t e r f e r i n g w i t h z i n c m e t a b o l i s m[J].A n t i m i c r o b A g e n t s C h e m o t h e r,2018,62(6):e02510-17.[52] A b a d A,F e r nán d e z-M o l i n a J V,B i k a n d i J,e t a l.W h a tm a k e s A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s a s u c c e s s f u l p a t h o g e n?G e n e sa n d m o l e c u l e s i n v o l v e d i n i n v a s i v e a s p e r g i l l o s i s[J].R e vI b e r o a m M i c o l,2010,27(4):155-182.[53] V i c e n t e f r a n q u e i r a R,A m i c h J,M a rín L,e t a l.T h e T r a n-s c r i p t i o n f a c t o r Z a f A r e g u l a t e s t h e h o m e o s t a t i c a n d a d a p t i v e r e s p o n s e t o z i n c s t a r v a t i o n i n A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s[J].G e n e s(B a s e l),2018;9(7):318.[54] B e h n s e n J,H a r t m a n n A,S c h m a l e r J,e t a l.T h e o p p o r t u n-i s t i c h u m a n p a t h o g e n i c f u n g u s A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s e-v a d e s t h e h o s t c o m p l e m e n t s y s t e m[J].I n f e c t I mm u n, 2008,76(2):820-827.[55] L a n g f e l d e r K,J a h n B,G e h r i n g e r H,e t a l.I d e n t i f i c a t i o n o f㊃002㊃中国真菌学杂志2021年6月第16卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2021,V o l16,N o.3a p o l y k e t i d e s y n t h a s e g e n e(p k s P)o f A s p e r g i l l u s f u m i g a-t u s i n v o l v e d i n c o n i d i a l p i g m e n t b i o s y n t h e s i s a n d v i r u l e n c e[J].M e d M i c r o b i o l I mm u n o l,1998,187(2):79-89. [56] T s a i H F,C h a n g Y C,W a s h b u r n R G,e t a l.T h e d e v e l o p-m e n t a l l y r e g u l a t e d a l b1g e n e o f A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s:i t s r o l e i n m o d u l a t i o n o f c o n i d i a l m o r p h o l o g y a n d v i r u l e n c e[J].J B a c t e r i o l,1998,180(12):3031-3038.[57] B e h n s e n J,L e s s i n g F,S c h i n d l e r S,e t a l.S e c r e t e d A s p e r-g i l l u s f u m i g a t u s p r o t e a s e A l p1d e g r a d e s h u m a n c o m p l e m e n tp r o t e i n s C3,C4,a n d C5[J].I n f e c t I mm u n,2010,78(8): 3585-3594.[58] B a n e r j e e B,G r e e n b e r g e r P A,F i n k J N,e t a l.I mm u n o l o g i-c a l c h a r a c t e r i z a t i o n o f A s p f2,a m a j o r a l l e r g e n f r o m A s p e r-g i l l u s f u m i g a t u s a s s o c i a t e d w i t h a l l e r g i c b r o n c h o p u l m o n a r ya s p e r g i l l o s i s[J].I n f e c t I mm u n,1998,66(11):5175-5182.[59] A m i c h J,V i c e n t e f r a n q u e i r a R,L e a l F,e t a l.A s p e r g i l l u sf u m ig a t u s s u r v i v a l i n a l k a l i n e a n d e x t r e m e z i n c-l i m i t i n g e n-v i r o n m e n t s r e l i e s o n t h e i n d u c t i o n o f a z i n c h o m e o s t a s i s s y s-t e m e n c o d e d b y t h e z r f C a n d a s p f2g e n e s[J].E u k a r y o tC e l l,2010,9(3):424-437.[60] D a s a r i P,S h o p o v a I A,S t r o e M,e t a l.A s p f2f r o m A s p e r-g i l l u s f u m i g a t u s r e c r u i t s h u m a n i mm u n e r e g u l a t o r s f o r i m-m u n e e v a s i o n a n d c e l l d a m a g e[J].F r o n t I mm u n o l,2018, 9:1635.[61] A i m a n i a n d a V,B a y r y J,B o z z a S,e t a l.S u r f a c e h y d r o p h o-b i n p r e v e n t s i mm u n e r ec o g n i t i o n o f a i r b o r n e f u n g a l s p o r e s[J].N a t u r e,2009,460(7259):1117-1121. [62] B o z z a S,C l a v a u d C,G i o v a n n i n i G,e t a l.I mm u n e s e n s i n go f A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s p r o t e i n s,g l y c o l i p i d s,a n d p o l y s a c-c h a r ide s a n d t h e i m p a c t o n T h i mm u n i t y a n d v a c c i n a t i o n[J].J I mm u n o l,2009,183(4):2407-2414. [63] G r e s n i g t M S,B o z z a S,B e c k e r K L,e t a l.A p o l y s a c c h a r i d ev i r u l e n c e f a c t o r f r o m A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s e l i c i t s a n t i-i n-f l a mm a t o r y e f f e c t s t h r o ughi n d u c t i o n o f i n t e r l e u k i n-1r e c e p-t o r a n t a g o n i s t[J].P L o S P a t h o g,2014,10(3):e1003936.[64] R a f f a N,K e l l e r N P.A c a l l t o a r m s:M u s t e r i n g s e c o n d a r ym e t a b o l i t e s f o r s u c c e s s a n d s u r v i v a l o f a n o p p o r t u n i s t i c p a t h o g e n[J].P L o S P a t h o g,2019,15(4):e1007606.[65] P e r e z-C u e s t a U,A p a r i c i o-F e r n a n d e z L,G u r u c e a g a X,e ta l.M e l a n i n a n d p y o m e l a n i n i n A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s:f r o mi t s g e n e t i c s t o h o s t i n t e r a c t i o n[J].I n t M i c r o b i o l,2020,23(1):55-63.[66]J a h n B,L a n g f e l d e r K,S c h n e i d e r U,e t a l.P K S P-d e p e n d e n tr e d u c t i o n o f p h a g o l y s o s o m e f u s i o n a n d i n t r a c e l l u l a r k i l l o fA s p e r g i l l u s f u m i g a t u s c o n i d i a b y h u m a n m o n o c y t e-d e r i v e dm a c r o p h a g e s[J].C e l l M i c r o b i o l,2002,4(12):793-803.[67] A k o u m i a n a k i T,K y r m i z i I,V a l s e c c h i I,e t a l.A s p e r g i l l u sc e l l w a l l m e l a n i n b l o c k s L C3-a s s o c i a t ed p h a g o c y t o s i s t o p r o-m o t e p a t h o g e n i c i t y[J].C e l l H o s t M i c r o b e,2016,19(1): 79-90.[68] C h a i L Y,N e t e a MG,S u g u i J,e t a l.A s p e r g i l l u s f u m i g a-t u s c o n i d i a l m e l a n i n m o d u l a t e s h o s t c y t o k i n e r e s p o n s e[J].I mm u n o b i o l o g y,2010,215(11):915-920.[69] V o l l i n g K,T h y w i s s e n A,B r a k h a g e A A,e t a l.P h a g o c y t o-s i s o f m e l a n i z e d A s p e r g i l l u s c o n i d i a b y m a c r o p h a g e s e x e r t sc y t o p r o t e c t i v e e f f e c t s b y s u s t a i n ed P I3K/A k t s i g n a l l i n g[J].C e l l M i c r o b i o l,2011,13(8):1130-1148.[70] H o f H,K u p f a h l C.G l i o t o x i n i n A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s:a ne x a m p l e t h a t m y c o t o x i n s a r e p o t e n t i a l v i r u l e n c ef a c t o r s[J].M y c o t o x i n R e s,2009,25(3):123-131.[71]S c h r e t t l M,C a r b e r r y S,K a v a n a g h K,e t a l.S e l f-p r o t e c t i o na g a i n s t g l i o t o x i n--a c o m p o n e n t o f t h e g l i o t o x i nb i o s y n t h e t i cc l u s t e r,G l i T,c o m p l e t e l y p r o t e c t s A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s a-g a i n s t e x o g e n o u s g l i o t o x i n[J].P L o S P a t h o g,2010,6(6):e1000952.[72]S p i k e s S,X u R,N g u y e n C K,e t a l.G l i o t o x i n p r o d u c t i o n i nA s p e r g i l l u s f u m i g a t u s c o n t r i b u t e s t o h o s t-s p e c i f i c d i f f e r-e n c e s i n v i r u l e n c e[J].J I nf e c t D i s,2008,197(3):479-486.[73]S c h a r f D H,H e i n e k a m p T,R e mm e N,e t a l.B i o s y n t h e s i sa n d f u n c t i o n o f g l i o t o x i n i n A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s[J].A p-p l M i c r o b i o l B i o t e c h n o l,2012,93(2):467-472.[74] D a s L,V i n a y a k M.A n t i-c a r c i n o g e n i c a c t i o n o f c u r c u m i n b ya c t i v a t i o n o f a n t i o x i d a n t d e f e n c e s y s t e m a n d i n h ib i t i o n o fN F-k a p p a B s i g n a l l i n g i n l y m p h o m a-b e a r i n g m i c e[J].B i o s c i R e p,2012,32(2):161-170.[75] G u r u c e a g a X,E z p e l e t a G,M a y a y o E,e t a l.A p o s s i b l e r o l ef o r f u m ag i l l i n i n c e l l u l a r d a m a g e d u r i n gh o s ti n f e c t i o n b y A s-p e r g i l l u s f u m i g a t u s[J].V i r u l e n c e,2018,9(1): 1548-1561.[76] G u r u c e a g a X,P e r e z-C u e s t a U,A b a d-D i a z d e C e r i o A,e ta l.F u m a g i l l i n,a m y c o t o x i n o f A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s:b i o-s y n t h e s i s,b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s,d e t e c t i o n,a n d a p p l i c a t i o n s[J].T o x i n s(B a s e l),2019,12(1):7.[77] R e m e n t e r i a A,L o p e z-M o l i n a N,L u d w i g A,e t a l.G e n e s a n dm o l e c u l e s i n v o l v e d i n A s p e r g i l l u s f u m i g a t u s v i r u l e n c e[J].R e v I b e r o a m M i c o l,2005,22(1):1-23.[78] L a c a d e n a J,A l v a r e z-G a r cía E,C a r r e r a s-S a n g ràN,e t a l.F u n g a l r i b o t o x i n s:m o l e c u l a r d i s s e c t i o n o f a f a m i l y o f n a t u r a lk i l l e r s[J].F E M S M i c r o b i o l R e v,2007,31(2):212-237.[79] D e l S G,M e n c a c c i A,C e n c i E,e t a l.A n t i f u n g a l t y p e1r e-s p o n s e s a r e u p r e g u l a t e d i n I L-10-d e f i c i e n t m i c e[J].M i-c r o b e s I n f e c t,1999,1(14):1169-1180.[80] H o mm a T,K a t o A,B h u s h a n B,e t a l.R o l e o f A s p e r g i l l u sf u m ig a t u s i n t r i g g e r i n g p r o t e a s e-a c t i v a t e d r e c e p t o r-2i n a i r-w a y e p i t h e l i a l c e l l s a n d s k e w i n g t h e c e l l s t o w a r d a T-h e l p e r2b i a s[J].A m J R e s p i r C e l l M o l B i o l,2016,54(1):60-70.[81] C e n c i E,M e n c a c c i A,B a c c i A,e t a l.T c e l l v a c c i n a t i o n i nm i c e w i t h i n v a s i v e p u l m o n a r y a s p e r g i l l o s i s[J].J I mm u n o l, 2000,165(1):381-388.[收稿日期]2020-05-18[本文编辑]卫凤莲㊃102㊃中国真菌学杂志2021年6月第16卷第3期 C h i n J M y c o l,J u n e2021,V o l16,N o.3。
PINK1_Parkin介导的线粒体自噬及其在肝脏疾病发生发展中的作用机制 张浩
诱导ＮＬＲＰ３ 炎性小体活化［１５］。艾塞那肽可通过增加ＬＣ３Ａ／ Ｂ － 究报道将Ｐａｒｋｉｎ 过表达的肝癌细胞植入裸鼠肝脏，建立原位
、 、 、 Ⅱ／ Ⅰ Ｂｅｃｌｉｎ － １ Ｐａｒｋｉｎ ＢＮＩＰ３Ｌ 蛋白的表达和自噬小体的数 肿瘤模型，与对照组相比，其肿瘤体积显著减少，说明Ｐａｒｋｉｎ
量，增强线粒体自噬，从而清除过度损伤的线粒体，减轻氧化应 在体内抑制了肝癌细胞的生长［１２］，Ｐａｒｋｉｎ 可以抑制多种癌细
ＡＭＰＫ － ＰＩＮＫ１ 通路，从而减少Ｐａｒｋｉｎ 表达，抑制线粒体自 因，ＴＣＧＡ 数据库的分析表明，Ｐａｒｋｉｎ 在各种癌症中的下调可
噬［１０］。有研究［８］表明，ＮＡＦＬＤ 中，高脂应激引起了Ｍｓｔ１ 的活 能是由于Ｐａｒｋｉｎ 的杂合性和拷贝数的丢失；然而Ｐａｒｋｉｎ 表达
化，从而促进了肝脏脂肪变性、氧化应激和炎症损伤，敲除Ｍｓｔ１ 下降不能仅仅根据杂合性或拷贝数的丢失来解释，未来的研
基因，可以减轻高脂饮食（ｈｉｇｈ － ｆａｔ ｄｉｅｔ，ＦＤＨ）介导的肝损伤， 究应该检测Ｐａｒｋｉｎ 基因的转录调控、基因的表观遗传修饰或
维持肝细胞存活。ＮＬＲ 家族含热蛋白结构域蛋白３（ＮＡＣＨＴ， Ｐａｒｋｉｎ 的翻译后修饰是否在癌症中发生了改变［１３］。Ｐａｒｋｉｎ 基
， ），是 ＬＲＲ ａｎｄ ＰＹＤ ｄｏｍａｉｎｓ － ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ３ ＮＬＲＰ３ ＮＡＦＬＤ 因缺失上调卵泡抑素使肝细胞以卵泡抑素依赖的方式抗凋
目前发现，线粒体自噬的调控机制主要包括自噬相关基因
等，泛素化蛋白进一步促进ＰＩＮＫ１ 磷酸化泛素，形成一个可使 泛素链快速聚合的正反馈，泛素链与自噬相关蛋白ｐ６２ 结合进 而诱导受损线粒体靶向ＬＣ３ 阳性的吞噬体，并在溶酶体中清 除，完成线粒体自噬［４］（图１）。
线粒体在细胞凋亡机制中的作用
线粒体在细胞凋亡机制中的作用细胞凋亡是一种高度调控的细胞死亡过程，对于维持组织稳态和细胞平衡至关重要。
线粒体在这个过程中扮演了至关重要的角色，它们通过产生能量以支持细胞活动，同时也参与了细胞凋亡信号通路的调控。
线粒体在细胞凋亡中的主要作用可以总结为以下几个方面：1.能量供应和代谢调节：线粒体是细胞的能量工厂，通过氧化磷酸化过程产生ATP，为细胞的各种活动提供能量。
在细胞凋亡过程中，线粒体ATP的减少可能导致细胞功能障碍，从而促进凋亡。
此外，线粒体还参与了细胞内Ca2+和其他代谢物的调节，这些物质在细胞凋亡信号传导中起到关键作用。
2.ROS的产生和细胞信号转导：线粒体在产生ROS（活性氧）的过程中起主要作用。
适度的ROS产生可以作为信号分子，参与细胞凋亡信号的传导。
例如，ROS可以激活MAPK通路，导致细胞凋亡。
此外，ROS还可以直接氧化和修饰蛋白质，影响其功能和活性，从而影响细胞凋亡过程。
3.释放凋亡相关分子：当线粒体受到损伤或刺激时，它们可以释放凋亡相关分子，如细胞色素c（Cyto c）和Smac等。
这些分子进入细胞质后，可以激活caspase酶家族，导致细胞凋亡。
特别是细胞色素c的释放，被认为是线粒体参与细胞凋亡的关键事件之一。
4.影响线粒体通透性转换：线粒体通透性转换（MPT）是线粒体内外环境交流的重要过程。
在细胞凋亡中，MPT受到调控，使线粒体释放凋亡相关分子。
MPT的异常发生会导致线粒体功能受损，促进细胞凋亡。
总的来说，线粒体在细胞凋亡中的作用是复杂而多维的。
它们既提供了细胞生存所需的能量和物质，又在细胞凋亡信号传导、执行和调节中发挥关键作用。
这些功能的正常行使对于维持细胞的稳态和生命活动的正常进行至关重要。
然而，当线粒体功能异常或受到干扰时，可能引发细胞凋亡的异常激活，导致组织损伤和疾病的发生。
因此，理解和探究线粒体在细胞凋亡中的作用，对于疾病的预防和治疗具有重要的意义。
例如，通过调控线粒体的功能或信号传导途径，可能可以预防或治疗某些因线粒体功能异常引发的疾病，如神经退行性疾病、癌症等。
MAPK名词解释
MAPK名词解释MAPK（mitogen-activatedproteinkinase）全称为受细胞刺激作用激活的蛋白激酶，是一种非常重要的信号转导分子，主要参与调节细胞的细胞周期、基因表达、分化、凋亡等过程，极大地影响细胞的生物学功能。
MAPK信号通路由特定的受体（如激酶受体）和发射器（如丝裂原激酶）联系起来，并包含一系列参与者，如MAPK激酶，MAPK蛋白激酶，MAPK蛋白激酶抑制因子，MAPK激活因子等。
MAPK通路串联地把外界激活刺激传递到细胞核，影响正负调节基因的表达，从而实现对细胞的调控。
MAPK蛋白激酶是一个家族，具有许多种类，其中最研究得最多和应用最广泛的是ERK、p38 MAPK和JNK蛋白激酶。
们被视为细胞内关键枢纽，负责外因素与细胞内反应之间的信号传递，从而调节细胞生长、分化和凋亡等。
ERK蛋白激酶参与细胞增殖和分化、极性分化，对细胞的细胞周期也有重要的作用。
被广泛用于信号转导，特别是细胞的分化过程，尤其是成熟细胞的增殖。
p38 MAPK参与抗炎和应激反应，细胞凋亡，各种炎症疾病及免疫反应中发挥重要作用。
不仅可以参与应激性激活细胞，并调节其分化周期；而且可以增强T细胞的活化，其重要性在免疫反应中发挥着重要作用。
JNK蛋白激酶的主要功能是抑制细胞的分化和凋亡，同时也可以调节细胞的增殖、转录、细胞凋亡等过程。
可以参与调节自身的表达，诱导蛋白的修饰，从而产生各种细胞凋亡和发育途径。
MAPK激活因子（MAPKAP）具有极其重要的功能作用，它是MAPK 蛋白激酶信号途径中一个关键调节因子，可以活化一系列与信号转导有关的分子。
MAPKAP有三种用途：第一，它可以调节转化率，即把MAPK蛋白激酶信号转换为其它交互因子；第二，MAPKAP可以促进MAPK 蛋白激酶的活性；第三，MAPKAP还可以调节和记录MAPK蛋白激酶信号的传导。
MAPK的功能受到许多因素的影响，包括细胞内激活因子和外界刺激因子之间的相互作用，以及MAPK蛋白激酶的作用方式。
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MAPK-线粒体凋亡途径在绵羊肺炎支原体致支气管上皮细
胞氧化损伤中的作用机制研究
MAPK/线粒体凋亡途径在绵羊肺炎支原体致支气管上皮细
胞氧化损伤中的作用机制研究
摘要：
绵羊肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae，MP）是一种常见
的致病菌，能够引发肺炎和气道疾病。
本研究旨在探究MAPK/
线粒体凋亡途径在MP致支气管上皮细胞氧化损伤中的作用机制。
通过MP感染模型，使用绵羊肺支上皮细胞系进行研究，
观察细胞存活率、氧化应激指标、MAPK信号通路相关蛋白的
表达情况，为进一步阐明MP致病机制提供理论依据。
引言：
MP是一种常见的致病菌，严重威胁人类健康。
MP感染可引发
气道疾病，如支气管炎、支气管扩张以及过敏性哮喘等。
氧化应激和凋亡是MP感染过程中的重要病理变化，而MAPK/线粒
体凋亡途径在这一过程中可能扮演关键的角色。
方法：
采用绵羊肺支上皮细胞系进行实验，建立MP感染模型。
通过
将细胞分为对照组和实验组，实验组接受MP感染处理，对比
两组细胞的存活率。
结果：
与对照组相比，MP感染后实验组细胞的存活率显著降低，差
异具有统计学意义。
进一步检测发现，MP感染导致细胞内氧
化应激水平升高，一氧化氮（NO）、过氧化氢（H2O2）、超氧阴离子（O2-）等氧化应激指标明显增加。
此外，我们还分析了MAPK信号通路相关蛋白的表达变化。
结果显示，与对照组相比，MP感染后实验组细胞中p38、JNK 和ERK等MAPK信号通路相关蛋白磷酸化水平明显增加，而总蛋白水平无明显变化。
这提示MP感染可能通过激活MAPK信号通路参与细胞的凋亡过程。
讨论：
本研究结果表明，MP感染能够导致绵羊肺支上皮细胞的氧化损伤和凋亡。
进一步研究发现，MAPK/线粒体凋亡途径在这一过程中起重要作用。
MP感染激活了MAPK信号通路，使细胞的凋亡程序启动。
结论：
本研究探究了MP致支气管上皮细胞氧化损伤中的作用机制，发现MAPK/线粒体凋亡途径在这一过程中起关键作用。
这为进一步研究MP致病机制以及开发相关预防和治疗策略提供了理论基础。
然而，深入研究仍然需要在未来进行。
（注：此篇文章为模拟生成，仅供参考
综上所述，研究结果表明MP感染会导致绵羊肺支上皮细胞的存活率降低，并引起细胞内氧化应激水平的升高。
进一步的分析发现，MP感染会激活MAPK信号通路，导致细胞凋亡的启动。
这一研究结果揭示了MP感染引发的氧化损伤和凋亡机制，并为进一步研究MP致病机制以及开发相关预防和治疗策略提供了理论基础。
然而，还需要进一步深入的研究来探索这一过程的详细机制。