注射剂除菌
注射剂灭菌工艺研究内容以及资料撰写格式
注射剂灭菌工艺研究内容以及资料撰写格式注射剂按照工艺通常可以分为终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品，其灭菌/除菌无菌工艺验证的内容也有较大的差别。
下面分别针对终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品进行阐述。
1.终端灭菌产品灭菌工艺验证1）热分布试验热分布试验考察灭菌过程中灭菌柜各个不同位置的温差状况，为下一步的热穿透试验提供数据支持。
热分布考察通常分为空载热分布和装载热分布考察，需连续进行三个批次，以保证数据的重现性。
热分布试验主要包括：探头分布情况；灭菌温度和时间的设置；装载方式和所用样品情况；空载条件下最高温度和最低温度的最大波动数据，冷点的位置和温度；装载条件下最高温度和最低温度的最大波动数据，最冷点和最低温度；试验结论等。
装载热分布试验中应说明所用样品批号、批量、装载方式等。
如未采用申报产品进行装载热分布考察，应明确说明试验所采用的样品的名称、组成、规格、包装形式、装载方式，并评估所采用的样品和装载方式是否能充分反映样品的实际情况。
2）热穿透试验热渗透试验是研究灭菌柜和灭菌程序对灭菌产品适用性的试验。
因此，热渗透试验一般应与申报产品一起进行，并应规定产品的批号、批号和装载方式。
在热穿透试验中，温度探头应插入待灭菌产品中，插有温度探头的产品的安放位置包括热分布试验确定的冷点和高温点。
热穿透试验中除了关注上述热分布考察的内容外，还需关注温度探头的安放方式，灭菌过程的最大f0值、最小f0值、平均f0值等。
3）微生物挑战试验应澄清微生物挑战试验中使用的生物指示剂的来源、类型、规格（D值和细菌数量）和试验结果，并说明试验中使用的生物指示剂的耐热性和数量是否对灭菌过程构成必要的挑战。
生物指示剂的耐热性应大于生产环境和产品中常见污染菌的耐热性。
4）灭菌前微生物负荷的控制除了对灭菌过程的监控外，还应该说明灭菌步骤之前采取了哪些措施监控药液的微生物负荷，并提供相关的验证数据；应提供灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的监控方法与测定结果；药物溶液在灭菌前的最长放置时间等等。
兽用化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则
兽用化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则一、灭菌工艺研究兽用化学药品注射剂的灭菌工艺是确保产品无菌的重要环节。
在灭菌工艺研究中，应选择合适的灭菌参数，如温度、压力、时间等，并对灭菌设备进行确认，以确保其性能满足工艺要求。
同时，应对产品的热稳定性和灭菌效果进行评估，以确保灭菌工艺的有效性和安全性。
二、无菌工艺研究无菌工艺研究是兽用化学药品注射剂生产中的关键环节，其主要目标是确保产品在整个生产过程中保持无菌状态。
应进行无菌工艺验证，以证明所采取的措施能够确保产品无菌。
在无菌工艺研究中，应对生产环境、设备、操作方法等进行严格控制，并对产品的无菌性能进行检测和评估。
三、工艺验证工艺验证是确保兽用化学药品注射剂生产过程中灭菌和无菌工艺稳定性和可靠性的重要手段。
在工艺验证中，应对生产过程中的各项参数进行严格控制，并进行多批次的验证。
验证成功后，应定期对工艺进行复查，以确保其持续有效性。
四、持续生产验证持续生产验证是对灭菌和无菌工艺在实际生产过程中的表现进行监测和评估的重要环节。
应定期对生产过程中的各项参数进行检查和记录，并对产品的无菌性能进行检测。
同时，应对生产环境和设备进行定期清洁和消毒，以确保其符合无菌要求。
五、产品质量检测产品质量检测是确保兽用化学药品注射剂安全性和有效性的重要手段。
在灭菌和无菌工艺验证和持续生产验证中，应对产品的各项质量指标进行检测和评估，如外观、澄清度、pH值、含量等。
同时，应对产品的无菌性能进行严格检测，以确保其符合规定要求。
六、安全性评估安全性评估是对兽用化学药品注射剂可能对使用者产生的风险进行评估的重要环节。
在灭菌和无菌工艺研究和验证中，应考虑产品的毒性和副作用，并进行相应的风险评估和控制。
同时，应对产品的安全性和有效性进行长期的跟踪监测和评估。
七、稳定性考察稳定性考察是评估兽用化学药品注射剂在储存和使用过程中的稳定性的重要手段。
在灭菌和无菌工艺研究和验证中，应对产品在不同条件下的稳定性进行考察和评估，并确定产品的有效期和储存条件。
用于最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽灭菌工艺及验证指南
用于最终灭菌药品（注射剂）的蒸汽灭菌工艺及验证指南用于最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽灭菌工艺及验证指南一、范围由于蒸汽,湿热灭菌本身具备无残留，不污染环境，不破坏产品表面，并容易控制和重现等优点，被广泛应用于最终灭菌药品(注射剂)的除菌过程中。
本指南为有关人员提供最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽灭菌柜的验证指南，以及蒸汽灭菌工艺及验证的一些操作方法的指南。
本指南依据《药品生产质量管理规范》(1998年修订)的相关准则，但本指南叙述的通用原则和方法不是法定的。
本指南的着重于最终灭菌药品(注射剂)的蒸汽-湿热灭菌工艺的验证，但有些通用原则和方法对于冻干机的湿热灭菌、某些设备的在线蒸汽灭菌等可能也具备参考价值。
二、目的蒸汽,湿热灭菌验证的目的，就是通过一系列验证试验提供足够的数据和文件依据，从而找到最有效最合理的灭菌参数，并把已经验证过的饱和蒸汽灭菌设备和灭菌工艺参数应用到药品生产的除菌过程中去，以证明用于药品生产过程中的每一台饱和蒸汽灭菌设备都能起到灭菌的效果，并且对不同灭菌物品的灭菌过程和灭菌效果具有可靠性和重现性，即验证结果必须证明生产中所采用的灭菌过程对经过灭菌的物品能够保证残存微生物污染的概率或可能性低于百万分之一。
蒸汽-湿热灭菌周期的设计和开发与蒸汽灭菌柜的性能以及被灭菌产品的适用性有关。
蒸汽-湿热灭菌介质包含以下几种:饱和蒸汽，空气-蒸汽混合气体，过热水等等。
其中:饱和蒸汽的加热速度最快，但是对于大型的软包装产品，过热水浸泡灭菌的方法效率更高，然而在过热水灭菌法中，热量的转移很大程度上依赖于容器中介质的强制运动。
饱和蒸汽是与液体状态的水保持平衡时的水蒸汽，因此饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。
灭菌效果是通过蒸汽，蒸汽-空气混合物，过热水等介质与灭菌物品的热传递或产生冷凝水的水合作用来实现的。
蒸汽-空气混合物与受压的水或蒸汽相比，单位体积所包含的热容量较低，但是，蒸汽-空气混合物作为灭菌戒指具有能够适当调整蒸汽-空气比例达到不同结果的优点。
小容量注射剂生产中湿热灭菌基础知识
小容量注射剂生产中湿热灭菌基础知识小容量针剂生产中湿热灭菌基础知识基础知识部分1、为什么小容量注射剂必须要求无菌？答：因为在生产的过程中有染菌的风险，我们必须保证药品的质量所以要灭菌。
如果注射剂中含活的微生物，就会对患者生命安全带来重大威胁。
2、药典对“无菌”项目的检测标准是怎样规定的？答：简单地说，药典规定，对注射剂检测无菌项目，使用两种培养基进行接种培养，就是将待测样品分别接入最适合细菌生长的培养基和最适合霉菌生长的培养基，在各自最适合繁殖的温度条件下培养14天，不得有细菌或者霉菌长出。
3、2006年，震惊全国的“欣弗事件”是什么原因导致的？答：是因为改变（缩短）了灭菌时间灭菌不彻底造成的。
在使用中患者死亡11人。
4、药品生产中常用的灭菌方法有哪几种？答：物理灭菌：湿热灭菌，干热灭菌，滤过除菌，紫外线灭菌，辐射灭菌。
化学灭菌：气体灭菌，化学杀菌剂灭菌法。
我们所用的就是湿热灭菌。
5、为什么小容量注射剂生产工艺中要求用湿热蒸汽灭菌？答：因为小容量注射剂有玻璃瓶形成密闭环境，湿热不会发生向药品中引入水分；更重要的是：饱和蒸汽携带的“潜热”（凝结热）能通过瓶壁传导入瓶内，迅速升温到灭菌温度，达到灭菌效果，并减少高温对药品成分的损害。
6、什么是凝结热？答：气体在一定条件下凝结成液体所释放出的热量。
与液体在相同条件下，变为气体，所需要吸收的热量（汽化热）相等。
7、在100℃时，一克水蒸汽凝结成水所释放的热是多少？相当于将多少克水加热一度所需要的热量？答：一克水蒸汽凝结成水所释放的热是539卡，相当于将539克水加热一度所需要的热量。
这是一份很大的热量，正是小容量注射剂灭菌所需要的。
8、湿热灭菌强度的强度主要由哪两种参数决定的？答：温度和时间。
9、常见微生物有哪些种类？答：病毒，如流感病毒；细菌，如大肠杆菌；真菌，如酵母、曲霉等。
10、一般微生物死亡的条件是什么？答：一般微生物死亡65℃30分钟11、霉菌厚垣孢子和细菌的芽孢死亡的条件是什么？答：一般杀死芽孢为115℃20分钟12、影响湿热灭菌效果的因素有哪些?答：（１）微生物的种类和数量。
注射剂的灭菌方法
注射剂的灭菌方法
注射剂的灭菌方法通常有以下几种：
1. 高温灭菌：使用高温蒸汽或干热方法对注射剂进行灭菌。
高温蒸汽灭菌是将注射剂置于高压蒸汽中进行灭菌，一般在121C下持续加热15-30分钟，可以有效地杀灭细菌、孢子和病毒。
干热灭菌则是使用高温干热空气灭菌，通常在160-170C下持续加热1-2小时。
2. 化学灭菌：使用化学消毒剂对注射剂进行灭菌。
常用的化学消毒剂包括过氧化氢、醛类、氯化物等。
化学灭菌方法比较适用于对热敏感的注射剂。
3. 过滤器灭菌：通过将注射剂通过微孔过滤器进行灭菌。
过滤器通常具有0.2微米的孔径，可以有效过滤掉细菌和较大的微生物。
4. 辐射灭菌：使用电离辐射（如γ射线、X射线）对注射剂进行灭菌。
辐射灭菌可以杀灭各类微生物，但可能对一些药物的化学性质产生一定影响，需要进行适当的产品质量控制。
在医药行业中，以上灭菌方法通常会根据具体情况和要求进行选择和应用。
灭菌过程需要严格控制，以确保注射剂的安全性和有效性。
药学专业知识：注射剂的物理灭菌方法
药学专业知识：注射剂的物理灭菌方法注射剂的灭菌方法包括物理灭菌法、化学灭菌法和无菌操作法。
物理灭菌法：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过除菌法;化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂杀灭菌法。
今天主要介绍注射剂的物理灭菌方法：(一)湿热灭菌法本方法特点：由于蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，灭菌效率高。
包括煮沸灭菌法、流通蒸汽灭菌法、热压灭菌法和低温间歇灭菌等方法。
根据药品性质进行选用。
1.热压灭菌法本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。
应用大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法，能杀灭所有细菌增殖体和芽胞。
热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下115℃(67kpa),30分钟;121℃(97kpa)，20分钟;126℃(139 kpa)15分钟。
卧式热压灭菌柜，是一种大型灭菌器，使用时应注意的问题：①必须使用饱和蒸汽。
②必须将灭菌器内的空气排出。
③灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度时算起。
④灭菌完毕后，停止加热，一般必须使压力表所指示的压力逐渐下降到零，才能放出锅内蒸气，使锅内压力与大气压相等后，稍稍打开灭菌锅待10-15分钟，再全部打开。
影响热压灭菌的因素：细菌的种类与数量;药物性质与灭菌时间;蒸气的性质;介质的性质2.流通蒸气灭菌指在常压下100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。
杀灭时间为：30～60min。
特点：1)适用于对热不稳定的药品2)不能杀灭所有细菌3)需加入抑菌剂或避菌操作、无菌操作3.煮沸灭菌法是把安瓿或其他物品放入水中煮沸灭菌。
通常煮沸30～60分钟，此法灭菌效果差。
4.低温间歇灭菌法作法：a.温度60～80℃1hr 灭菌b.室温或37℃下放置24hr，再进行上述条件下的灭菌c.反复操作3～5次(二)干热灭菌法1.火焰灭菌法：直接在火焰中烧灼，适用于耐火焰材质，不适用于药品。
2.干热空气灭菌法：在高温干热空气中灭菌的方法。
干热空气灭菌的条件药典规定160℃～170℃需2小时。
贝伐单抗注射液生产工艺中的灭菌方法与制剂包装
贝伐单抗注射液生产工艺中的灭菌方法与制剂包装贝伐单抗注射液是一种常用的抗癌药物，其生产工艺中的灭菌方法和制剂包装非常重要。
本文将详细介绍贝伐单抗注射液生产工艺中常用的灭菌方法以及适用的制剂包装。
一、贝伐单抗注射液生产工艺中的灭菌方法1. 高温高压灭菌法：该方法是传统的灭菌方法之一，通过将贝伐单抗注射液装入灭菌器，在高温高压条件下进行灭菌。
一般使用的温度为121摄氏度，压力为0.1MPa，持续时间为15-20分钟。
这种方法能够有效地杀灭细菌、真菌和病毒，但对产品质量影响较大，需加强对产品的保护。
2. 冷凝灭菌法：这是一种温度较低的灭菌方法，将贝伐单抗注射液置于配备有冷凝剂的灭菌器中，加热至65摄氏度，持续时间为30-45分钟。
该方法适用于热敏感性较高的药物，能够有效杀死细菌和病毒，但对真菌的灭菌效果较差。
3. 双滤法：该方法是将贝伐单抗注射液通过0.22微米过滤器和0.45微米过滤器进行连续过滤，以进行灭菌。
此方法主要用于降低微生物的数量，但并不能杀死微生物。
4. 微波辅助灭菌法：这是一种新兴的灭菌方法，通过微波加热来杀灭微生物。
贝伐单抗注射液在密闭的容器中进行微波辅助灭菌，可快速杀灭微生物，并能够有效保持药物的活性。
然而，该方法的应用还需要进一步的研究和验证。
二、贝伐单抗注射液的制剂包装贝伐单抗注射液的制剂包装需要符合相关的药品包装标准和要求，保证药品的质量和安全性。
1. 注射用小容量袋：贝伐单抗注射液常使用的包装形式之一是小容量注射用袋装。
这种包装方式具有剂量准确、易于使用和携带的优点，能够有效保护药物免受外界环境的污染。
2. 注射用安瓿：贝伐单抗注射液也可以使用注射用安瓿进行包装。
注射用安瓿具有密封性好、使用方便等特点，能够避免药物的污染和氧化。
3. 其他包装形式：除了小容量袋和安瓿，贝伐单抗注射液还可以采用其他形式的包装，如玻璃瓶、塑料瓶等。
无论采用何种包装形式，都需要符合药物包装的相关标准和法规，确保药品的质量和安全性。
化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则(试行)
附件目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (19)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (22)四、附件 (25)五、参考文献 (26)一、概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中严格执行药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭菌为主的最终灭菌工艺（Terminal Sterilization Process）和无菌生产工艺（Aseptic Process）的研究和验证进行阐述，旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
本指导原则主要适用于注射剂申请上市以及上市后变更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指导原则的范围内。
本指导原则的起草是基于对该问题的当前认知，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技术指南将不断修订并完善。
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孔径 0.22 μm；≥0.34
MPa
澄明度 部颁《澄明度检查细 灯检法
则及判断标准》
细菌内毒 ≤0.25 EU/ml
按《中国药典》
素
方法
微生物指 ≤100 CFU/100 ml 按《中国药典》
标
方法
残留清洁 pH 5～7
pH 计(与注射
容器管道 剂
水对照)
清洁验证 细菌内毒 ≤0.25 EU/ml
原料药是供生产无菌制剂的原料，对药品质量有着决定性的 影响，产品质量控制必须从源头抓起。 1.2 设备除菌灭菌方法选择、操作及质量要求
在生产前对触药设备和管道系统进行清洗和灭菌，并在生产 过程中保证其无菌性和不受微粒污染是关键。灭菌通常是用纯蒸 汽对设备及管道内部在线灭菌，再用福尔马林喷雾的方法与环境 一起进行外表消毒。有些设备无法用纯蒸汽在线灭菌，如开放式 离心机，则用喷雾消毒后以大量注射水淋洗后再用 70%乙醇或异 丙醇淋洗后干燥[4]。
验证
瓿内充惰性 残氧量
符合工艺要求
气体
热分布试验 最冷点与平均温度＜ 模拟生产状
热压蒸汽灭 热穿透试 2.5 ℃
态,温度记录
菌柜验证 验
生物指标剂 无菌保证值＞6
用嗜热脂肪杆
试验菌芽孢无菌检查来自2.3 灭菌设备的选择 湿热灭菌指将物品放在灭菌器内，利用高压饱和蒸汽等手段
进行灭菌的方法。饱和蒸汽潜热大，穿透力强，容易使微生物蛋 白质变性凝固，其灭菌能力强，因此湿热灭菌是最有效及用途最 广的灭菌方法。注射剂制备中常用的湿热灭菌法包括热压灭菌和 流通蒸汽灭菌。各种微生物对湿热的抵抗力不同，细菌孢子较细 菌对湿热的耐受力更强。然而，在一个大气压下，水温最高只可 达 100 ℃，除非用很长时间，否则很难将细菌孢子杀灭。如欲 使湿热的温度提高到 100 ℃以上，则需采用热压方法。热压灭 菌的压力越高，所需时间越短。注射剂灭菌通常采用的灭菌条件 为 121 ℃×15 min 或 115 ℃×30 min。注射剂灭菌也可采用其 他温度和时间参数，但必须保证制剂灭菌后的 SAL≥10-6。
随时/
班
灭菌 灭菌柜
标记、装量、温度、时间、真空 每柜
度、记录
灭菌前后半成 外观清洁度、标记、存放区
每批
品
2.2 防污染验证要点[5]
防污染验证项目、控制标准及方法如表 2 所示。
表 2 防污染验证要点
类别
项目
控制标准
方法
滤器的完 孔径 0.45 μm；≥0.24 起泡点试验
药液过滤 整性
MPa
系统
最终灭菌大容量注射剂也称大输液或输液，指 50 ml 以上最 终灭菌注射剂，采用湿热灭菌法制备的灭菌注射剂。除一般理化 性质外，无菌、热原或细菌内毒素、澄明度、pH 值等项目检查 均应符合规定。此外，其所用原料、附加剂、溶剂应符合注射用 标准；在配制、灌装时严防微生物污染，已配制药液保证无菌热
原符合要求并在规定时间内灌装；pH 值需设定内控范围及调节 方法。其容器有瓶型或袋型两种，材质有玻璃、聚乙烯、聚丙烯、 聚氯乙烯或复合膜等。由于它通过静脉直接进入血液系统，故应 在生产全过程采取防止微粒、微生物、内毒素污染。相比较，玻 瓶为容器的灌封工艺，工艺流程长易造成污染的环节多，储运亦 不方便，而且，硬瓶输液还存在病房污染性空气回瓶，可能造成 微生物污染危险。所以，除某些药品不能用塑包外，西方最终灭 菌大容量注射剂大多采用塑瓶或塑袋包装。目前，国内玻瓶为包 装容器的比重正在大幅度降低，由原来的 90%降至 60%以下。而 塑袋（瓶）包装则上升至 40%左右并呈逐渐上升趋势。大输液是 我国包装形式和规格变化最大的一个剂型，在大规模 GMP 认证前 的 20 世纪 90 年代初，基本上仅有玻璃瓶一种形式，通过大规模 的 GMP 改造，国内一些经济上有实力的企业分别引进塑料瓶、塑 料袋生产线。按材质塑料瓶分为 PP 瓶、PE 瓶及不同硬度的硬塑 瓶和半硬瓶，而软袋又可分为非 PVC 和 PVC 及复合袋（三合一袋）， 近几年来又有多室袋问世，其比例大体上呈玻瓶︰塑瓶︰塑袋=4 ︰4︰2 的发展趋势。而非 PVC 膜袋集中了输液包装材料的优点， 同时又避免回气对输液的二次污染。它唯一的缺点是价高，但随 着膜材的国产化，此缺点将被克服。所以，它是最有使用价值的 包装材料。
按《中国药典》
素
方法
微生物指 微生物≤100 CFU/100 按《中国药典》
标
ml
方法
澄明度 无可见异物
灯检法
内包装容 酸碱度 pH 5～7
pH 计(与注射
器清洗效
水对照)
果验证
细菌内毒 ≤0.25 EU/ml
按《中国药典》
素
方法
微生物指 微生物≤100 CFU/100 按《中国药典》
标
ml
方法
灌封系统 惰性气体 纯度含量 99.9%以上
传统的结晶器主体设备包括结晶罐、离心机、干燥器、过滤 器、灭菌设备、空气过滤设备、水处理系统，应定期对设备管道 系统及工器具进行清洗灭菌；为防止纯水、注射用水和药液染菌， 其储罐排气管道应设疏水性除菌过滤器。现在已经有集过滤、洗 涤、干燥为一体的“三合一”设备，无疑此设备使工序大大简化， 减少设备与操作的中间环节，也降低污染的几率。用于无菌原料 药干燥的设备一般喷雾干燥、冷冻干燥或“三合一”设备，产品 质量能得到保证。前两者要求干燥前的药液必须达到无菌、无热 原的质量要求，同时，还必须有确保后续工序不会造成新的微粒 及微生物的措施。在此，应该提醒注意的是药液及压缩空气、氮 气等工艺用气体的过滤精度与过滤程序，必须达到除菌的精度要 求（一般过滤粗滤→深层过滤→终端除菌，精度为 0.22～0.1 μm）。
此类药品主要指大小容量注射剂及其原料药，其药品可溶于 水或油性溶剂，在水中稳定，一般其热敏性较低，在灭菌温度下 成分不易分解。在制剂生产的规格上又分为大容量和小容量注射 剂，大容量则直接通过静脉滴注给药，而小容量则一般通过肌肉 注射给药。由于其给药方式产生的药效快、剂量准确，若药液质 量（尤其是染菌或热原超标）有问题，则其后果不堪设想，所以 必须把好生产中质量控制的每一个环节。 1.1 无菌原料药的精制
用于此类剂型的灭菌设备有传统的下排式、预真空式、脉冲 式蒸汽灭菌柜。 2.3.1 压力蒸汽灭菌柜特点
压力蒸汽灭菌柜柜室内原有冷空气，需要排净以免影响加热 效果。残存冷空气排除可分两种方法，预真空式和下排式，其区 别是将排除的方式由被动性改为主动性，即由被蒸汽从上至下靠 重力推出变为由真空泵抽出。预真空压力蒸汽灭菌柜操作方法分 为两类：一类是采用一次抽真空，将柜室内冷空气减少至规定要
指所有生产设备均已安装就绪，但未运行且没有操作人员在场状 态。“动态”是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量 的操作人员在现场操作的状态。无菌药品可分为最终灭菌和非最 终灭菌注射剂。所谓最终灭菌指大小容量注射剂，它可以通过灌 装后对其产品进行灭菌达到无菌要求。而非最终灭菌指粉针剂 （包括原料药）在精制过程中进行灭菌、除菌（包括除热原）和 在无菌的条件下进行干燥、包装及分装。 1 无菌药品
注射剂除菌、灭菌工艺及设备选择
关键词：注射剂；药品；无菌；除菌；灭菌；质量；过滤器； 灭菌柜；GMP
注射剂简称针剂，指用针头通过肌肉或血管给药的一种制剂， 包括灭菌或无菌的溶液、混悬液、乳浊液和临用前制备成溶液或 混悬液的无菌粉末。其特点是：药液注入后作用迅速、吸收快、 剂量准确、作用可靠；不经消化道避免被消化液破坏；适用于不 能吞咽或昏迷患者给药；可局部定位给药。由于通过注射给药， 所以质量要求特别高。故注射剂必须满足无菌、无热源、澄明度、 安全性、pH 值、渗透压、稳定性质量指标要求。注射剂按分散 系统可分为溶液型注射剂、注射用灭菌粉剂、混悬型注射剂和乳 浊型注射剂等 4 类[1]。
的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。GMP 认证
强力推动水针工艺技术的革新，其操作方式从手工间歇方式向连
续式洗灌封联动机组过渡，尤其通过引进、消化、吸收，我国水
针的工艺装备有了很大的改观。在生产过程中，质量控制要点除
满足原料药规定外，为保证无菌及热原应满足相应控制点与验证
要求。
2.1 防污染质量控制要点[5]
一般精制方法即将粗品溶于符合质量要求的定量溶剂（需经 除菌过滤）内在规定的温度下进行脱色除热原，经脱色过滤的滤 液再在精制区经预过滤器及密闭管道系统和终端除菌后进入结 晶罐（或中间罐）进行重结晶，晶体溶液经“三合一”过滤得成 品。而用于喷干或冷干的饱和滤液则经中间罐再经除菌过滤方可 进入喷（冷）干设备。
防污染质量控制点及控制项目如表 1 所示。
表 1 防污染质量控制要点
工 质量控制点
质量控制项目
频次
序
洗瓶 隧道烘箱
温度
定时/
班
洗净后安瓿 清洁度
定时/
班
烘干后安瓿 清洁与干燥程度
定时/
班
配液 药液
澄明度、色泽、滤芯必须做起泡 每批
点试验
烘干后安瓿 清洁度
随时/
灌封
班
药液
色泽澄、明度
随时/
班
灌封后半成品 澄明度、药液装量
适用范围：(1)适用范围与下排气式蒸汽灭菌柜基本相同，只 是由于所抽负压较强，可使敞口瓶内所装液体溢出，故不得用于 敞口瓶装液体的灭菌；(2)由于采用强制式抽真空且负压较强， 排除冷空气能力更强、排除冷空气更彻底，因而比下排气式灭菌 柜更适于织物类物品的消毒灭菌。 2.3.3 脉动真空式蒸汽灭菌柜的基本特点
过滤除菌是原料药无菌化的最主要手段，因此对过滤除菌工 艺验证十分重要。首先验证所使用的过滤器及其管道系统是否符 合设计要求，滤过的产品能否达到质量指标，最主要是无菌性、 内毒素或热原低于限定水平。其内容：过滤系统对所滤溶液的适 应性、滤材对溶液的污染程度、整个过滤系统的规格、过滤系统 的完整性试验、除菌效果、被过滤药液的含菌量控制及过滤时间 限定、滤器的使用寿命。对于过滤器的灭菌要求应注意允许的最 高灭菌温度、最长累积灭菌时间、安装方法和流体的流动方向。 2 最终灭菌小容量注射剂