原料药质量控制及稳定性资料要求解读-CTD培训
原料药、制剂CTD资料稳定性试验内容总结
原料药、制剂CTD资料稳定性试验内容总结稳定性试验的目的是考察原料药在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是(1) 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用1批原料药或1批药物制剂进行。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
(2) 原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少为10000粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
(3) 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
(4) 加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
(5) 研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
(6) 由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本稳定性试验内容总结分为两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。
一、原料药原料药要进行以下试验：(一)影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
供试品可以用1批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。
原料药工艺研究与控制—CTD格式的基本要求与解读 PPT
（2）理化性质 模块2中应说明情况 *详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（标注页码） *多晶型的研究方法和结果
*溶剂化物/或水合物的研究方法和结果
*粒度检查方法和控制要求 模块3中应说明的情况
*提供详细的理化性质信息，包括：性状（如外观、颜色、物理状
态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH，分配系数， 解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水 合物），力度等。 *说明晶型研究信息，以充分证明与原研品的一致性及自身产品批间 的晶型一致性。如选择与原研品不一致的晶型，应有充分的依据。
通用技术文件目录2.1 模块2 质量 综述 2.3 模块3 质量 通用技术文件引言2.2 非临床报告2.4 临床报告2.5 非临床综述2.6 临床综述2.7 模块4 非临床研 究报告 模块5 临床研究 报告 通用 文件
CTD各模块内容 ◆模块1：地区管理资料，本模块包括那些对各地区特殊的文件， 例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以 由每个地区的相关注册机构来指定 ◆模块2：CTD文件概述，本模块是对药品质量，非临床试验和临 床试验方面内容的高度总结概括，在该模块中应该提供以下多 个方面的内容和数据：药品主要参数综合评论性的分析，总结 和分析主要毒性及临床数据，对背离要求和指导原则的说明； 公司使用的非临床和临床策略；递交数据中的非临床管理规范 GLP，临床管理规范GCP状况的评论；利弊总结；试验清晰的 图表总结 ◆模块3：质量部分，文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的 内容 ◆模块4：非临床研究报告，文件提供原料药和制剂在毒理学和药 理学试验方面的内容 ◆模块5：临床研究报告，文件提供制剂在临床试验方面的内容
致
2.3.S.1.2
结构
CTD详解-质量研究部分(原料药)
国食药监注〔2022〕 387 号附件：化学药品 CTD 格式申报资料撰写要求12345CTD 格式申报主要研究信息汇总表(原料药)2.3.S.4 原料药的控制2.3.S.4.1 质量标准按下表方式提供质量标准(方法不必详细描述，可简述PLC，或者中国药典方法等。
)质量标准详细信息参见申报资料3.2.S.4.1(注明页码6检查项目方法放行标准限度货架期标准限度外观溶液的颜色与澄清度溶液的 pH鉴别有关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其他含量62.3.S.4.2 分析方法列明各色谱方法的色谱条件：有关物质、残留溶剂、含量等。
分析方法详细信息参见申报资料 3.2.S.4.2 (注明页码)。
2.3.S.4.3 分析方法的验证按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果。
示例如下：项目专属性线性和范围定量限准确度精密度溶液稳定性含量测定方法学验证总结验证结果及结论(1)稀释液或者流动相与主成份之间达到良好分离；(2)强制破坏性(热、光照、氧化、酸、碱)试验下主峰峰纯度≥98.0%，降解产物和主成份达到良好分离在 0.03-32mg/ml 范围内线性良好， r2=0.99973µg/ml，符合检测需要在 80%-120%浓度范围内，平均回收率为 98.7-101.3%，RSD 为 0.53-1.21%，符合 98%-102%、RSD<2%的要求仪器精密度、重复性、中间精密度均≤2%样品溶液在室温下放置 24h 含量测定结果为99.0-101.0%，表明溶液在室温下放置 24h 稳定分析方法HPLC 法色谱柱：……流动相：……检测波长：……流速：……柱温：……采集时间：……系统合用性试验要求：………………项目含量测定有关物质残留溶剂78详细信息参见申报资料 3.2.S.4.3 (注明页码)。
2.3.S.4.4 批检验报告三个连续批次(批号：)的检验报告参见申报资料 3.2.S.4.4 (注明 页码)。
郑州CTD-制剂质量控制及稳定性资料要求解读
验证结果 杂质峰与主要成分峰能够良好分离 低浓度标准曲线的相关系数为0.9999 杂质Ⅰ为0.10-2.5% 杂质Ⅱ为0.20-2.5% 杂质Ⅰ 0.10%时的RSD为4.5% 杂质Ⅱ 0.20%时的RSD为2.6% 杂质Ⅰ 的回收率为96.1-102.1% 杂质Ⅱ的回收率为94.1-99.3% 杂质Ⅰ 精密度RSD为5.0%，重复性RSD为3.8% 杂质Ⅱ精密度RSD为4.1%，重复性RSD为2.0% 测试液在24小时内稳定 所有参数的变化对结果均无影响
4.5～5.5
HPLC法 （方法编号）
激光散射粒度分布 法
不溶性微粒试验法 无菌试验法
杂质I：小于0.3% 杂质II：小于0.4% 其它单个杂质：小于0.2% 总杂质：小于1.5%
D10：0.1 ～0.5μm D50：小于0.9μm D90：小于2.0μm
本品1mL中300μm以上的微 粒小于1个
杂质I：小于0.6% 杂质II：小于0.8% 其它单个杂质：小于0.5% 总杂质：小于2.5%
D90 0.866 0.834 0.818 0.863 0.836 0.776 0.761 0.822 0.0404 4.9
样本液稳定性试验结果（样品批号）
时间（min）
D10
0
0.262
5
0.270
10
0.276
20
0.276
30
0.270
60
0.276
120
0.276
平均值（um）
0.272
标准偏差（um） 0.0053
杂质Ⅱ 9739 10169 9804 10062 10262 10409 10074 261.5 2.6%
准确度
向辅料空白中加入相当于标示量的活性成分，然 后调配杂质的定量限（杂质Ⅰ ：0.10%，杂质Ⅱ ： 0.20%）浓度至2.5%浓度范围内的3个不同浓度水平 的样本，计算回收率。结果见表。由表可知，在所研 究的浓度范围内，杂质Ⅰ与杂质Ⅱ的回收率均在90% 以上，正式本法的准确度可靠。
原料药、制剂CTD资料稳定性试验内容总结
原料药、制剂CTD资料稳定性试验内容总结稳定性试验的目的是考察原料药在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是(1) 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用1批原料药或1批药物制剂进行。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
(2) 原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少为10000粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
(3) 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
(4) 加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
(5) 研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
(6) 由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本稳定性试验内容总结分为两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。
一、原料药原料药要进行以下试验：(一)影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
供试品可以用1批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。
原料药质量控制及稳定性资料要求解读-V1
原料药质量控制及稳定性资料要求解读-V1原料药质量是药品生产的关键之一，如何保证原料药质量的稳定性和控制是药品生产过程中不可或缺的一项工作。
本文将解读原料药质量控制及稳定性资料要求。
一、原料药质量稳定性资料要求原料药质量稳定性资料是指对药品原料药物质的质量稳定性进行验证的资料。
具体要求如下：1.质量稳定性数据包括以下几个方面：物理性质、化学性质、微生物质量、毒理学性质等方面的数据。
2.药品原料药的质量稳定性资料需进行三个主要方面的验证：长期稳定性、中期稳定性和短期稳定性。
所谓长期稳定性是指在生产日期之后的至少三年内，药品原料药的质量保持不变；中期稳定性是指在生产日期后至少两年，但不超过三年内，药品原料药的质量保持不变；短期稳定性是指生产日期后至少一年，但不超过两年内，药品原料药的质量保持不变。
3.原料药稳定性数据应根据相应规格的药物进行测试，并包括动力学和平衡数据。
二、原料药质量控制资料要求原料药质量控制资料是指药品原料药符合药典标准或质量规格的资料。
具体要求如下：1.主要包括以下资料：药品原料药化学和物理性质的标准和规范、使用和贮存条件等。
2.应当按照标准工艺和工艺规范的要求进行相关检测，如物理性质、化学性质、微生物质量、毒理学性质等方面的数据。
3.针对一些特殊原料药，要求其性质评估、催化活性及安全评估等。
三、原料药质量控制及稳定性资料的使用原料药质量控制及稳定性资料一般用于以下情况：1.制药企业的生产监控、质量跟踪和质量合规审计。
2.制药工艺中，原料药的替换和比较研究。
3.原料药新批次产品的质量控制。
总之，对原料药质量的稳定性资料和质量控制资料的要求是十分严格的，制药企业应当按照相关要求进行检验、评估和记录，以确保药品的质量和安全性。
原料药质量控制及稳定性资料要求解读
验证结果
解读与分析
3.2.S.4.4批检验报告
要求：提供不少于3批连续生产样品的检验报告 实例：
1.
3.2.S.4.5质量标准制定依据
基本要求 标准起草说明：
产品质量信息：
ICH Q6A粒度研究决策树
3.2.S.4.5
原料药粒度考察
制剂为固体？或含不溶性原料药的液体制剂？
•
是
否
1. 是否影响溶出度、溶解度或生物利用度
3.2.S.5 对照品
基本要求： 如使用药典对照品，应说明来源并提供说明书和批号 如使用自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程
标准物质的级别：一级（国际级、国家级）标准物质和二级（部
门级）
标准物质
关键：企业可以按照二级化学对照品的工作程序建立自己的工作 对照品。
对照品建立的关键是要能溯源到上级标准物质，采用该对 照品检测结果存在争议时，以一级对照品复检。
方法（编 放行标准 号）
货架期标准
3.2.S.4.2分析方法
• 基本要求 • 质量标准中各项的具体检测方法
• 质量和稳定性研究中使用、但未定入质 量标准的分析方法
• SOP格式的分析方法，有别于以往的 ChP格式
不溶性微粒检查项为例：
ChP格式： 取本品10支，。。。。。。。。。略
CTD下的SOP格式 。。。。。。。。。略
CTD格式中的质量控制与稳定性研究
原料药质量控制体系
物料包材控制
↓
生产过程控制
终产品控制
工艺参数 环境控制 过程控制 中间体控制和检测
体现了全面、系统的药品质量控制体念
二、质量控制部分
一、基本结构
CTD格式
3.2.S.4 原料药的质量控制
CTD格式申报资料撰写要求(制剂)
质量控制及稳定性资料要求解读
3.2.P.5.2 分析方法
列明质量标准中各项目的检查方法
包括①项目②检查方法（并给与编号）③具体实验操作，如供试 品、对照品、流动相、系统适用性溶液等的配制方法；④色谱条 件，如色谱柱（型号）、柱长度、内径、填料粒径、柱温、流速、 检测器、检测波长、运行时间、系统适用性、进样体积等；⑤计 算公式等。
应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并 对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常 情况应及时通知管理当局。
提供后续稳定性研究方案（实验方案，各时间点的考察项目，考 察项目、方法和可接受标准均用表格形式）。
质量控制及稳定性资料要求解读
3.2.P.7.3 稳定性数据
CTD格式申报资料撰写要求（制剂）
质量控制及稳定性资料要求解读
李洪霞
质量控制及稳定性资料要求解读
一、前言 二、质量控制研究资料 三、稳定性研究资料 四、色谱数据和图谱提交要求
一、前言
质量控制及稳定性资料要求解读
CTD格式的特点：
先给出结果，后陈述过程，再附上支持性实验数据
资料整理模块化，试验设计及结果表格化、数据化
单一杂质B
总杂质
含量
其他项目
（2）加速试验
质量控制及稳定性资料要求解读
批号1：（三批样品） 批量： 规格： 包装： 考察条件：
考察项目Байду номын сангаас
限度要求
时间（月）
性状
0
1
2
3
6
单一杂质A 单一杂质B 总杂质
含量
其他项目
（3）长期试验
质量控制及稳定性资料要求解读
原料药、制剂CTD资料稳定性试验内容总结
原料药、制剂CTD资料稳定性试验内容总结稳定性试验的目的是考察原料药在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是(1) 稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用1批原料药或1批药物制剂进行。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
(2) 原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂的供试品应是放大试验的产品其处方与生产工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少为10000粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
(3) 供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
(4) 加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
(5) 研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
(6) 由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
本稳定性试验内容总结分为两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。
一、原料药原料药要进行以下试验：(一)影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。
其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
供试品可以用1批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中(如称量瓶或培养皿)，摊成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下实验。
原料药质量控制及稳定性资料要求解读-CTD培训
1
目录
一、前言 二、质量控制部分 三、稳定性研究部分 四、总结与说明
2
一、前言
质量标准-质量保证体系的重要组成部分。 药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和
生产过程的控制、稳定性研究等。 质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。 质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量。 质量标准由药品研制申请人提出和验证，经监管部门批准，
粒度 认可标准不做要求
察
是
1、粒度大小是否影响溶出度、溶解度或生物利用度的 关键因素？
2、粒度大小是否为影响制剂工艺的关键因素？ 3、粒度大小是否为影响制剂稳定性的关键因素？ 4、粒度大小是否为影响制剂含量均匀度的关键因素？ 5、粒度大小是否为影响制剂产品外观的关键因素？
如果均不影响
如果任一条会影响
常规通用检测项目，采用药典附录收载的通用方法。 分析方法应尽量简便、快捷、先进。 检测方法首选测定原理为业内人员熟知的药典方法。 注意质量标准中个方法的互补性。 针对检测项目的不同特点，选择适宜的检测方法。
——SFDA《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》
17
3.2.S.4.3分析方法的验证
实际研发过程会有多批数据，一般情况下， 除批检验报告外，还需要提供各个批次检测结果 的数据汇总。 检测项目、方法与限度应与3.2.S.4.1及3.2.S.4.2 相对应。 样品应能够代表上市产品的质量。
23
3.2.S.4.5质量标准制定依据
基本要求
标准起草说明 项目设置的全面性与针对性、检测方法的科学性和可行性、 限度制定的依据和合理性。
产品质量信息 逐项说明质量研究资料显示的产品质量情况，包括与已上 市产品进行的质量对比研究资料及结果。