核苷酸切除修复基因多态性和铂类药物耐药性关系研究进展

・７６３・ｍｌ，２０００，１６４（３）：８２０—８２５．［３３】ＫｕｎｄｕＮ，ＹａｎｇＱＹ，ＤｏｒｓｅｒＲ，ｅｔａ１．Ｉｎｃｒ｝ｅａｓｅｄｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２［３２］ＷｈｅｌｔｏｎＡ，ＪｏｈｎＧ，ＪｏｓｅｐｈＡ，ｅｔａ１．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ一２ｓｐｅｃｉｆｉｃ（ＣＯＸ一２）ｅｘｐｔｅｓｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙｉｎａｒｏｕｔｉｎｅｍｏｄｅｌｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃｉｎｈｉｂｉｔｏｍａｎｄｃａｒｄｉｏｒｅｎａｌｆｕｎｃｔｉｏｎ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ０ｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，２００１，９３：６８１—６８６．ｃｅｌｅｃｏｘｉｂａｎｄｒｄｅｃｏｘｉｂｉｎ砌ｅｒｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ０６ｔｅｏａｒｌｈｒｉｔｉｓｐａ－（编校：康靖）ｄｅｎｔｓ［Ｊ］．ＡｍＪＴｈｅｒ，２００１，８：８５．核苷酸切除修复基因多态性和铂类药物耐药性关系研究进展陈健，何义富，胡冰ＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅｅｘｃｉｓｉｏｎｒｅｐａｉｒｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｐｌａｔｉｎｕｍＣＨＥＮＪｉａｎ．ＨＥＹｉ—ｆｕ。

ＨＵＢｉｎｇＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙｏｆｔｈｅ够ｆ妇ｄＰｒｏｖｉｎｄｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＡｎｈｕｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈｅｆｅｉ２３０００１，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｐｌａｔｉｎａｔｉｎｇａｇｅｎｔｓａｒｅｓ鲫ｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｗｉｄｅｌｙｕｓｅｄａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒｄｒｕｇｓｉｎｓｏｌｉｄｔＩｌｍｏ玛．ＴｈｅｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅｍｉｓｄｉｒｅｃｔｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｉｒａｂｉｌｉｔｙｔＯｃａｕ∞ＤＮＡｉｎｔｒａ—ｓｔｒａｎｄｃｍｓｓｌｉｎｋｓ．ｗｈｉｃｈａｒｅｐｒｏｃｅｓｓｅｄａｎｄｒｅｐａｉｒｅｄｂｙｔｈｅｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｅｘｃｉｓｉｏｎｒｅｌ试ｒｐａｔｈｗａｙ．Ｉｔｉｓｎｏｗｃｌｅａｒｔｈａｔｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｅｘｃｉｓｉｏｎｒｅｐａｉｒ（ＮＥＲ）ｃａｐａｃｉｔｙｍａｙｈａｖｅａｍａｊｏｒｉｍｐａｃｔｏｎｔｈｅｅｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｐａｔｉｅｎｔｏｕｔｃｏｍｅｓ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｗｅｐｒｏｖｉｄｅａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｈｕｍａｎＮＥＲｇｅ－ｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｓａｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｍａｌ＇ｋｅｒｉｎｃａｎｃｅｒ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ；ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｅｘｃｉｓｉｏｎｒｅｐａｉｒ；ｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ；ｐｌａｔｉｎｕｍ；ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２００９，１７（０４）：０７６３－０７６６【指示性摘要】铂类药物广泛用于实体肿瘤的化疗，其作用机制与肿瘤细胞ＤＮＡ的损伤有关，然而，机体的ＤＮＡ修复机制可以将这些损伤修复。

核苷酸切除修复是ＤＮＡ修复中的一种，目前认为核苷酸切除修复与铂类药物的耐药相关。

本文就核苷酸切除修复基因多态性和铂类药物耐药性关系研究进展作一综述。

【关键词】化疗；核苷酸切除修复；基因多态性；铂类药物；耐药【中图分类号】Ｒ７３０．２３；Ｒ７３０．５３【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７２—４９９２一（２００９）０４－０７６３一０４铂类药物是目前应用最广泛的肿瘤化疗药物之一，在鼻咽癌、食管癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、大肠癌和卵巢癌等治疗上取得了较好的疗效。

但是铂类药物的耐药性的存在，成为铂类药物应用的主要限制。

近几年，药物基因组学和药物遗传学迅速发展，人们开始研究基因多态性和铂类药物耐药性的关系，希望通过检测基因多态性预测铂类药物的疗效，以实现肿瘤的个体化治疗。

１铂类药物的作用机制铂类药物进入血液后与血浆蛋白结合并快速分布到全身。

血浆中或细胞外基质中的铂类不具有活性，其通过被动扩散为主的跨膜转运方式进入细胞。

进入细胞内的铂类通过某种机制具有生物学活性后，大部分与细胞内的非ＤＮＡ物质（如谷胱甘肽等）结合，并被清除，只有极少一部分与【收稿日期】２００８—０４—０９【基金项目】安徽省自然科学基金项目（０７０４１３２５６Ｘ）【作者单位】安徽医科大学附属安徽省立医院肿瘤内科，安徽合肥２３０００１【作者简介】陈健（１９８２一），男，安徽巢湖人，在读硕士研究生，主要从事消化道肿瘤治疗的研究。

【通讯作者】胡冰（１９５７一），女，安徽巢湖人，主任医师，教授，硕士研究生导师，主要从事消化道肿瘤治疗方面的研究。

ＤＮＡ结合，形成Ｐｔ—ＤＮＡ加合物，导致ＤＮＡ的链间或链内交链，引起ＤＮＡ复制障碍，从而抑制肿瘤细胞分裂，同时铂类药物也启动细胞调亡机制引起细胞调亡…。

２核苷酸切除修复（Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｅｘｃｉｓｉｏｎｒｅｐａｉｒ，ＮＥＲ）ＤＡＮ修复是个体维持其遗传信息稳定性和完整性的重要途径，主要包括四种修复方式：碱基切除修复、ＤＮＡ双链断裂修复、错配修复和核苷酸切除修复。

其中核苷酸切除修复又分为以下两种途径：①转录一相连核苷酸切除修复（ｔｒａｎ－ｓｃｒｉｐｔｉｏｎ—ｃｏｕｐｌｅｄＮＥＲ，ＴＣＲ）：选择性地修复转录过程中损伤的ＤＮＡ。

②全基因组核苷酸切除修复（ｇｌｏｂｅＧｅｎｏｍｅＮＥＲ，ＧＧＲ）：修复静息状态下的基因组。

ＮＥＲ包括四个步骤：①识别损伤的ＤＮＡ：在这个过程中牵涉到修复的启动，ＴＣＲ是由转录复合物停留在损伤的的ＤＮＡ序列的前端而启动的；而ＧＧＲ是由ＸＰＣ—Ｈｈｒ２３ｂ复合物识别并结合在损伤的ＤＮＡ序列上而启动的。

②开放式复合物结构招募：在此过程中牵涉到许多相关因子，如：ＴＦＩＩＨ（由ＸＰＤ等构成的复合物）、ＸＰＡ、ＲＰＡ、ＸＰＣ和ＸＰＧ等。

它们各自的功能都比较复杂，可以形成一个切除前复合物的结构，主要是完成切除前的解螺旋、修复起点的检查等工作。

③核酸内切酶介导的寡核苷酸切除：此过程主要有两种限制性核酸内切酶完成，即ＸＰＧ和ＥＲＣＣＩ—ＸＰＦ。

④ＤＮＡ修复万方数据・７６４・合成‘２｜。

３ＮＥＲ基因多态性和铂类耐药性铂类药物引起肿瘤细胞ＤＮＡ损伤后，ＮＥＲ又可以将其修复，表现为铂类药物的耐药性。

因此，ＮＥＲ和铂类药物耐药性密切相关ｐ“１，下面分别就ＮＥＲ途径中某些因子的基因多态性与铂类药物耐药性的关系综述如下。

３．１ＥＲＣＣｌＥＲＣＣｌ基因位于染色体９ｑ１３．２一ｑ１３．３上，是一段具有ｌＯ个外显子的１５ｋｂ以上的ＤＮＡ序列。

其基因编码的产物为ＥＲＣＣｌ蛋白，它和ＸＰＤ共同构成ＥＲＣＣｌ一ＸＰＤ异二聚体。

ＥＲＣＣｌ一ＸＰＤ是ＮＥＲ中５ｑ’ＤＮＡ限制性核酸内切酶，另外，在ＤＮＡ修复连接和内链交叉修复中也具有一定的作用＂－６］。

ＥＲＣＣｌ一ＸＰＤ是影响ＤＮＡ修复能力的重要因素［７］，从而影响铂类药物的化疗敏感性¨１，而ＥＲＣＣＩ基因多态性影响其ｍＲＮＡ的稳定性和蛋白质的表达ｐｏ。

因此，人们推测ＥＲＣＣｌ基因多态性和铂类药物耐药性是相关的。

目前，关于ＥＲＣＣｌ基因多态性的研究较多，主要包括：位于１１８位密码子的Ｔ１９００７Ｃ的多态性和位于３非翻译区Ｃ８０９２Ａ的多态性以及Ｇ１９７１６Ｃ，另外还有Ａ１７６７７Ｃ和Ｇ１５３１０Ｃ多态性。

３．１．１ＥＲＣＣｌ和肺癌ＥＩｔＣＣｌ基因多态性和铂类药物在肺癌中的疗效的关系研究的比较多。

Ｒｙｕ等¨驯通过对１０９位接受以铂类为基础化疗的晚期非小细胞肺癌患者研究发现：ＥＩｔＣＣｌ一Ｔ１９００７Ｃ为Ｃ／Ｃ基因型的患者（５０．４％）和Ｃ／Ｔ变异型患者（４２．１％）或Ｔ／Ｔ变异型患者（７．５％）的中位生存时间分别为４８６天和２８１天，两者生存时间具有统计学差异（Ｐ＝０．００５８），应用ＣＯＸ多因素模型分析后提示ＥＲＣＣｌ基因第１１８位密码子的多态性和铂类药物的化疗敏感性具有显著相关性（Ｐ＝０．０００１）。

ｓｕ等¨川在一项类似的研究中也证实ｒ该结论。

而Ｚｈｏｕ等¨２１在另一项通过对１２８位接受以铂类为基础化疗的进展期非小细胞肺癌患者研究发现：ＥＲＣＣｌ一Ｃ８９０２Ａ为Ｃ＿ＪＡ或Ａ／Ａ基因型患者（４７％）和Ｃ／Ｃ基因型患者（５３％）中位生存时间分别为１３．４个月和２２．３个月，两者生存时间具有统计学差异（Ｐ＝０．００６），应用ＣＯＸ多因素模型分析后提示ＥＲＣＣＩ—Ｃ８０９２Ａ基因多态性和铂类药物的化疗敏感性也具有显著相关性（Ｐ＝０．００６）。

因此ＥＲＣＣｌ的Ｔ１９００７Ｃ和Ｃ．８０９２Ａ多态性可能成为铂类药物治疗肺癌的疗效预测指标。

３．１．２ＥＲＣＣｌ和大肠癌用于大肠癌治疗的铂类药物草酸铂是第三代铂类药物，其疗效与ＥＲＣＣｌ基因多态性同样也具有相关性。

Ｖｉｇｕｉｅｒ等¨引通过对９ｌ位发生远处转移的大肠癌患者研究发现：在第１１８位密码子上，２０位（２２％）基因型为Ｃ／Ｃ、３０＂位（３３％）基因型为Ｔ／Ｔ和４ｌ位（４５％）基因型为Ｃ／Ｔ的患者在应用氟尿嘧啶／草酸铂方案化疗后客观反应率分别为６１．９％、４２．３％和２１．４％，三者具有显著统计学差异（Ｐ＝Ｏ．０１８），而当患者应用单药氟尿嘧啶或氟尿嘧Ｉ彩伊立替康联合方案化疗后客观反应率分别为４５％、２９．２％和３３．３％（Ｐ＝０．４０７）或４６．１％、２５％和２７．３％（Ｐ＝０．３０５），均无显著的统计学差异。

因此ＥＲＣＣｌ一Ｔ１９００７Ｃ基因多态性可能和草酸铂治疗大肠癌的疗效反应有关。

３．１．３ＥＲＣＣｌ和其他肿瘤铂类药物在食管癌化疗中耐药明显，食管癌的一线方案顺铂／氟尿嘧啶的有效率只能达到３０％左右。

Ｂｒａｄｂｕｒｙ等¨４１在最新的研究中报道了ＥＲＣＣｌ一Ｃ８０９２Ａ的多态性和铂类药物治疗食管癌生存时间的关系。

１５０位接受以铂类药物为基础化疗加手术治疗的患者中，８１位（５４％）基因型为Ａ／Ａ或Ａ／Ｃ，６９位（４６％）基因型为Ｃ／Ｃ，其总生存时间分别为５３个月和３０个月，无病生存时间分别为３７个月和１７个月，均具有显著的统计学差异（Ｐ＝０．０３和Ｐ＝０．０４）。

因此，基因型为Ａ／Ａ或Ａ／Ｃ的食管癌患者比基因型为Ｃ／Ｃ的患者对铂类药物可能更为敏感。

ＥＲＣＣｌ一Ｃ８０９２Ａ多态性可能成为制定食管癌个体化化疗方案的一项参考指标。

２００７年ＡＳＣＯ会议上，由Ｋ帅ｉｋ咖ｍ掣”１首次提出了ＥＩｔＣＣｌ第１１８位密码子的多态性可能成为接受铂类为基础化疗的胰腺癌患者的预后指标。

在５８位胰腺癌患者中，２８位应用顺铂联合Ｓ一１化疗，基因型为Ｔ／Ｔ或ｅ／Ｔ的患者和基因型为Ｃ／Ｃ的患者在客观反应率上并无显著差异，但在无进展生存时间和总生存时间上有显著的统计学差异（无进展生存时间：１２．７个月和２．４个月，Ｐ＝０．００２２；总生存时间：２５．４个月和１３．８个月，Ｐ＝０．０２９），而另外３０位单药Ｓ一１化疗患者的不同基因型在无进展生存时间和总生存时间上并无显著的差异。