药物设计学第一章先导化合物
药物设计学完整版
药物设计学完整版药物设计学是一门研究如何设计出具有特定生物活性的化合物的学科，它结合了化学、生物学、计算机科学等多个领域的知识。
药物设计的目标是通过理解疾病发生发展的分子机制，找到能够干扰或调节这些过程的化合物，从而开发出新的治疗方法。
药物设计学的主要内容包括：1. 目标选择：选择合适的药物靶点，即与疾病相关的生物分子，如蛋白质、核酸等。
2. 先导化合物的发现：通过高通量筛选、计算机辅助设计等方法，寻找具有潜在生物活性的化合物。
3. 优化和改造：对先导化合物进行结构改造，以提高其生物活性、选择性和药代动力学性质。
4. 体外和体内活性测试：评估化合物的生物活性、毒性和药代动力学性质。
5. 临床前研究：对候选药物进行安全性、有效性和药代动力学研究。
6. 临床试验：在人体中评估候选药物的安全性和有效性。
7. 上市后监测：对上市药物进行长期的安全性、有效性和经济性监测。
药物设计学的发展历程可以追溯到20世纪初，当时人们开始尝试通过化学方法合成具有生物活性的化合物。
随着生物学、计算机科学等领域的不断发展，药物设计学逐渐形成了一门独立的学科。
近年来，随着高通量筛选、计算机辅助设计等技术的进步，药物设计学的发展速度大大加快，越来越多的新药被成功开发出来。
药物设计学的研究成果对于新药研发具有重要意义。
通过药物设计学的研究，我们可以更加深入地理解疾病发生发展的分子机制，找到更加有效的治疗方法。
同时，药物设计学的研究还可以推动化学、生物学、计算机科学等领域的交叉融合，促进这些领域的发展。
药物设计学完整版药物设计学是一门研究如何设计出具有特定生物活性的化合物的学科，它结合了化学、生物学、计算机科学等多个领域的知识。
药物设计的目标是通过理解疾病发生发展的分子机制，找到能够干扰或调节这些过程的化合物，从而开发出新的治疗方法。
药物设计学的主要内容包括：1. 目标选择：选择合适的药物靶点，即与疾病相关的生物分子，如蛋白质、核酸等。
药物设计基本原理和方法
❖ 主要内容： 先导化合物的发现 先导化合的优化
一、新药开发的两阶段
❖先导化合物的发现 （Lead Generation） ❖先导化合物优化
NCE
（Lead Optimization）
两者相辅相成
lead discovery
lead optimization
先导化合物Lead compound
❖ 经研究后发现是由于异烟肼具有 抑制单胺氧化酶的副作用，于是 以异烟肼为先导化合物，发展了 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药， 异丙烟肼是其中一例。
CONHNH2
N 异 烟 肼 Iso n ia z id
C O N H N H C H (C H 3 )2
N 异 丙 烟 肼 Ip r o n ia z id
❖The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
❖原型药物（Prototype Drug） ❖ 随之出现了大量的“Me-too”药物
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
二、先导化合物的发现
Approaches for lead discovery
1 改进和优化已有药物 2 筛选途径 3 利用自然界生物资源 4 合理药物设计
药物化学 先导化合物的发现
O
利尿药
米诺地尔（minoxidil）
直接作用于血管平滑肌，扩张外周血管 临床用作降血压药 副作用：长期服用会促进毛发生长，特别是头 部面部毛发生长旺盛（机理可能是开启钾离子 通道） 该药已作为局部用药治疗脱发症
NH N N minoxidil N OH NH2
异丙烟肼
2、药物代谢研究得到先导物
体内代谢
可能被活化 也可能被失活 甚至转化成有毒的化 合物
代谢活化
转运型
代谢降解
治疗活性型药物 治疗活性型药物 无治疗活性产物 细胞外液
蛋白质结合
治疗活性型药物 转运型药物 无治疗活性产物
药物研究的先导物
选择其活化形式 避免代谢失活或毒化的结构
为寻求新的先导化合物（Lead Compound）
类型衍化
对先导化合物进行优化(Lead Optimization) 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 系列设计
Lead generation
发现先导化合物
Lead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity.
相互关系
先导化合物的发现
为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型
先导化合物优化
先导化合物的深入和发展
两者相辅相成
先导化合物（Leading Compound）
又称原形物prototype compound
是指有独特结构的具所期望的生物或药理活性 的化合物 但会存在一些其他所不合适的性质
药学概论-XXX简述先导化合物的发现的主要途径
药学概论-XXX简述先导化合物的发现的主要途径XXX考试卷《药学概论》中，学生需要任选一题写成期末论文。
其中一道题目是关于先导化合物的发现途径。
先导化合物是通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。
由于现有知识还不足以指导药物设计，使药物的合成不必使用预先已知的模型，因此先导化合物的发现成为了整个药物研发的关键步骤。
先导化合物主要有三个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。
其中，基于天然产物活性成分发现先导化合物是最主要的途径之一。
在药物研究的初期，天然产物是治疗疾病最主要的手段。
从天然产物中提取分离得到的活性成分，有些甚至无需修饰即可直接作为药物应用于临床，如万古霉素、奎宁、利血平等。
而紫杉醇、长春碱等活性成分，则作为先导化合物，经过成药性优化后，顺利被应用于临床。
地球表面的71%是海洋，其中蕴含着丰富的生物资源。
研究海洋天然活性产物已成为目前天然产物化学中的一个重要分支。
海洋产物在抗肿瘤、抗病毒、抗菌、治疗心脑血管疾病以及抗衰老等领域具有广阔的应用前景。
一些活性成分，如Ara2a、DidemninB、Dolastatin10和Bryostatin等，已被开发成新药或进入临床研究阶段。
同时，从特殊生态环境下生长的植物（如高原、高寒、高盐、高压等地区的生物）和有毒植物、低等植物和真菌等也能发现新型先导化合物。
198年，XXXXXX教授小组从加勒比海域生息的一种进化较低的原索动物Didemnum solidum体内发现化合物膜海鞘素A和B(didemnin A、B)，药理实验显示其具有较强的抗癌活性。
膜海鞘素属环状缩酚酸肽类，目前已经发现的膜海鞘素有10种以上。
体内筛选结果显示，膜海鞘素B具有强烈的抗P388白血病和B16黑色素瘤活性，可诱导HL-60肿瘤细胞的迅速凋亡以及许多转化细胞的凋亡，但对静息的正常外周血单核细胞不起作用。
膜海鞘素B于1984年进入I期临床实验阶段，是第1个在美国进入临床研究的海洋天然产物。
《药物设计》先导化合物
先导化合物的产生
产生途径 ▪ 天然生物活性物质 ▪ 以生物化学为基础发现先导物 ▪ 基于临床副作用观察产生的先导物 ▪ 基于生物转化发现先导物 ▪ 药物合成的中间体作为先导物 ▪ 组合化学的方法产生先导物 ▪ 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 ▪ 反义核苷酸 ▪ 幸运发现的先导物
天然产物活性物质
▪ 选定靶点－组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物
▪ 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结构，保留咪 唑环，改变侧链，开始优化
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
H2受体拮抗剂类抗溃疡药 R
HN N
R
pKa
a
R HN + NH
b
R N NH
c
H
NH2 H N
NHCH3
S
H
N
NHCH3
S
S
6.80 5.90
先导化合物优化的一般方法
▪ 剖裂物 ▪ 类似物 ▪ 引入烯键 ▪ 合环和开环 ▪ 大基团的引入，去除或置换 ▪ 改变基团的电性 ▪ 生物电子等排
先导化合物优化的一般方法
▪ 剖裂物 先导化合物为天然产物，结构复杂，用剖裂操作，作分子剪 切进行结构优化
例：镇痛药吗啡的优化（见图）
HO
A
NCH3 D
受体选择性激动活性
R
5-HT1激动剂舒马普坦
H3CNHSO2CH2
（Sumatriptan）用于治疗
偏头痛
CH2CH2NH2 N H
CH2CH2NR1R2 N H
CH2CH2N(CH3)2
N H
基于临床副作用观察产生的先导物
先导化合物常常具有多种生物活性，在优化操作中，所提高 的选择性作用只是相对的，往往很难除去所有不希望有的作用， 以致在临床观察或者应用时，出现了预料的或者未预料的副作用。 另一方面，机体的各种器官或者组织细胞含有多种受体，酶或者 其他生物大分子，临床作用的药物很难只向靶组织作特异性分布 并与受体作用，导致在用药时出现副作用等不良反应。通过对副 作用的密切观察和对作用机理的深入研究，可以以此作为研制新 药的线索，即以临床使用的药物作为发展另一类新药的先导物。
先导化合物优化与候选药物确定
同时优化药效/药代的策略
适 宜 的 活 性
4 5 2 1 3
3 1 2
10 8 6 7 9 11
适 理想的药物发现 宜 的 活 性 12 传统药物发现
5
9 10 7 6 4 8
同时优化活性和药代
适 宜 的 ADME
适 宜 的 ADME
氨丁苯酞失于P450的诱导作用
抗癫痫药物ABP的研制 诱导P450活化 为控制发作，患者服药量增加 不适合于长期用药
排泄 代谢
选择性
吸收 分布
强度
给药方案 = 药代＋ 药效
浓 度 效 应 浓度 时间
药代动力学(PK)
药效学(PD)
机体对药物的作用
效 应
药物对机体的作用
时间
药代/药效模型
药代、药效和给药方案的关系
毒性 血 药 浓 度 作 用 强 度
最大耐受浓度
治 疗 窗 口
(ng/mL)
最低有效浓度
作用持续时间
时间
2002-2004畅销的药物
阿伐他汀
辛伐他汀 氯吡格雷 氟地松 氨氯地平 奥氮平 帕洛西丁 艾美拉唑 舍曲林 塞来昔布 文拉法辛 兰索拉唑 缬沙坦 阿伦膦酸 利哌酮
均为一天一次用药, 提示：药效和药代的合理配置是 患者的最佳选择
新药创制的内涵
结构 性质 功能
小分子化合物 小肽和肽模拟物 天然产物
先导化合物的优化与 候选药物的确定
药物设计：三个层面
应用
剂量设计 剂型设计
设定剂量疗程，药理学
形式
确定药品形式，药剂学
基础
分子设计
构建化学结构，药物化学 构建化学结构，以药物
化学为中心
安全、有效、稳定、可控是药 物的基本属性
药物化学习题集
第一章药物化学基础部分一、单项选择题??? 1．下列概念正确的是A．先导化合物是具有某种生物活性的合成前体B．将两个相同的或不同的先导物或药物组合成新的分子，称为孪药C．外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为经典生物电子等排体D．软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，当在体内其作用后，转变成无活性和无毒性的化合物2．下列的哪种说法与前药的概念相符合A．用酯化方法做出的药物B．用酰胺化方法做出的药物C．药物潜伏化的药物D．经结构改造降低了毒性的药物E．在体内经简单代谢失活的药物3．通常前药设计不用于A．增加高极性药物的脂溶性以改善吸收和分布B．将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性C．消除不适宜的制剂性质D．改变药物的作用靶点???4 ．药物的亲脂性与生物活性的关系是A．降低亲脂性，使作用时间延长B．增加亲脂性，有利吸收，活性增加C．降低亲脂性，不利吸收D．适当的亲脂性有最佳活性E．增加亲脂性，使作用时间缩短5．可使药物亲水性增加的基团是A．卤素B．苯基C．羟基D．酯基E．烷基6．药物与受体结合时的构象称为A．反式构象B．药效构象C．优势构象D．最低能量构E．最高能量构象/???? 7．与前体药物设计的目的不符的是A．提高药物的组织选择性B．提高药物的活性C．提高药物的脂溶性D．延长药物的作用时间E．降低药物的毒副作用8．药物作用靶点是指以下含义A．体内某器官组织B．药物作用部位C．细胞D．基因E．受体（酶）、离子通道和蛋白质、核酸9．将氟奋乃静制成氟奋乃静庚酸酯和奎酸酯的目的是A．提高药物的溶解性B．降低药物的毒副作用C．提高药物的稳定性D．延长药物的作用时间E．改善药物的吸收10．抗代谢抗肿瘤药物的设计上应用了以下哪些方法A．前药原理B．软药C．拼合原理D．生物电子等排原理E．官能团间的空间距离11．溶肉瘤素是烷化剂类抗肿瘤药物，其结构中引入了苯丙氨酸，其目的是A．提高药物的组织选择性B．改善药物的口服吸收C．提高药物的稳定性D．消除药物的不适气味E．改善药物的溶解性12．贝诺酯是有阿司匹林和对乙酰氨基酚利用拼合原理得到的药物，其设计的主要目的是A．提高阿司匹林的脂溶性B．延长药物的作用时间C．增加药物的生物利用度D．延长阿司匹林对炎症部位的选择性E．降低阿司匹林对胃肠道的刺激性13．通过研究药物体内代谢产物得到的新药是A．紫杉醇B．氨苄西林C．西咪替丁D．奥沙西泮E．异丙肾上腺素14．把1,4-苯并二氮杂䓬类药物制成水溶性前药，对其结构修饰的方法是A．成环B．开环C．酰化D．成盐E．扩环15．下列不正确的说法是A．前药进入体内后需转化为原药再发挥作用。
《药物设计学》教学大纲
《药物设计学》教学大纲课程编号：课程名称：药物设计学 / Drug Design学时/学分：32/2先修课程：药物化学、药物合成反应适用专业：制药工程开课学院（部）、系(教研室)：化学工程学院制药工程系一、课程的性质与任务药物设计学是制药工程专业的专业选修课。
是一门数学、物理学、化学、分子生物学、细胞生物学、计算机图形学等相关学科发展而成的以创新新药的研究方法为主要内容的新型的多学科交叉的边缘性学科，利用传统的药物设计的原理和方法（如前药设计、软药和硬药、代谢拮抗原理、受体理论、酶抑制剂和生物电子等排原理等）以及新兴的组合化学为基础的群集筛选，生命科学指导下的病因和药物靶点研究，肽和糖拟似物设计以及计算机辅助药物设计等进行药物设计。
通过这门课程的教学，使学生了解新药研究和开发的程序，熟悉新药（先导化合物）发现途径，掌握药物设计与发现的理论和方法和技术，了解学科的发展方向，培养创新思维和独立性，成为新药研究与开发的开拓型人才，毕业后能适应21世纪我国新药研究开发的需要。
二、课程的教学内容、基本要求及学时分配（一）教学内容1．导论“药物发现”的研究和开发过程；先导物衍生的途径和优化过程；虚拟筛选。
2．先导化合物筛选、筛选模型、随机筛选和定向筛选的基本概念；基于机理的和生物利用度的两种简化筛选模型；群集筛选和活性先导物的鉴别；应用结构概念，预测治疗药物的致癌性。
化合物库；组合化学、构件和化合物组合库的基本概念以及组合化学技术中的平行法和混分法的运用；化合物库的组合方式、高通量筛选、内源性活性化合物质在先导物发现中的作用。
调控或阻断信号传导途径进行药物设计的指导思想，现有药物治疗阿尔茨海默病的多种作用靶点。
新作用靶点的发现在药物设计中的意义，直接作用于核酸调控方法，反义核酸的基本概念；离子通道的药物调控机理与cAMP和cGMP以及钙离子浓度的关系。
基于糖类大分子结构和功能的药物设计。
吸收、分布、代谢、排泄和毒性的构效关系。