药物设计学 第11章
药物设计学-导论
配置
提取 新药创新 运用 知识 规则 转化 模拟 信息
化学信息学在新药创新中的运用
图式如下：
从大量的数据中提取对发展药物有用的规则
转换
知识 信息**
规则 事实
提取 （1）文献资料* 数 （2）制药、化学品和数据库公司积累 据 （3）组合化学库和高通量筛选
数 目
*媒体形式的表现、记录和管理( CA) **化学物质的理化性质、反应性（具有实践意义）
△（三）21世纪
[1] ME Wolff ed. Berger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6th Ed, 2003, VolⅠ: Drug Discovery, and VolⅡ: Drug Discovery and Drug Development. [2] HJ Smith ed. Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action,4th Ed, 2004. [3] RB Silverman ed. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action,2004. [4] D Triggle and J Taylor ed. Comprehensive Medicinal ChemistryⅡ, Vol 1,2,3,4,5,8, 2006~2007. [5] 张礼和主编导读版，“药物化学百科丛书”第1，2，3，4，5，6，7，8，9，10， 11，16册，科学出版社，2007 [6] 迟玉明主译. 创新药物化学，世界图书出版公司，2005. [7] 仇缀百主编. 药物设计学（第二版），高等教育出版社，2008.
药剂学课后习题答案
第1章绪论1、区分药物、药品、剂型、制剂的概念。
⑴药剂学：Pharmaceutics是研究药物制剂的处方设计、基本理论、制备工艺、质量控制和合理使用等内容的综合性应用技术科学。
⑵药物剂型：dosage form 为了符合疾病诊断、治疗、预防等需要而制备的给药形式。
⑶药物制剂：Pharmaceultical preparations 剂型中的具体药品。
2、药剂学研究的主要内容。
⑴基本任务：将药物制成适合临床应用的的剂型，并能批量生产出安全、有效、稳定的制剂。
⑵具体任务：1、制剂学基本理论；2、新剂型研究与开发；3、新技术；4、中药新剂型/生物制药剂型；5、设备研究与开发3、药剂学有哪些分支学科？物理药剂学、工业药剂学、药用高分子材料学、生物药剂学、药物动力学、临床药剂学。
4、我国的第一部药典是什么时候出版发行？19535、 GMP:《药品生产质量管理规范》，good manufacturing practiceGLP:《药物非临床研究质量管理规范》，good laboratory practiceGCP:《药物临床试验管理规范》，good clinical practiceOTC：可在柜台上买到的药物，over the counter6、处方：系医疗或生产部门用于药剂调制一种书面文件。
.处方药：必须凭执业（或助理）医师的处方调配、购买，并在医生指导下使用的药品。
非处方药：可在柜台上买到的药物—over the counter第9章液体制剂1、液体制剂的特点和质量要求：①特点：（1）药物以分子或微粒分散在介质中，吸收快药效快。
（2）给药途径多，如口服、注射、黏膜、腔道。
（3）易于分剂量。
老少患者皆宜。
（4）可减少某些药物的刺激性。
②不足：（1）携带不便，（2）有的稳定性差。
③质量要求：⑴均匀相液体制剂应是澄明溶液；⑵非均匀相液体制剂的药物粒子应分散均匀；⑶口服的液体制剂应外观良好，口感适宜；⑷外用的液体制剂应刺激性；⑸液体制剂在保存和使用过程不应发生霉变；⑹包装容器适宜，方便患者携带和使用。
《药物设计学》深刻复知识题
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1. ADMET2. 受体3. 酶4. Mee-too Drug5. 生物电子等排体6. 过渡态类似物抑制剂7. QSAR8. 高内涵筛选技术9. 多底物类似物10. 占领学说11. 第三信使12. 诱导契合学说13. 组合化学14. 同源蛋白15. 模板定位法16. 表观分布容积二、简答题1. 简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。
2. 简述酶的激活方式。
3. 简述以核酸为靶点的药物设计类别。
4. 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。
5. 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？6. 简述前药设计的目的。
7. 基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？8. 简述药物研发失败率较高的原因。
9. 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？10. 引起药物毒性的因素有哪些？11. 试述蛋白质在信号转导功能中的变化。
12. 在前药设计时一般应考虑哪些因素？13. 试述钙离子成为胞内信使的基础。
14. 试述基于类药性的药物设计策略。
三、论述题1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。
2、论述下列化合物的设计原理和特点（1）OHOCOCH2CH2COONa （2）N NH 2NNHNN H3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1. ADMET药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性2. 受体是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。
3. 酶是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。
4. Mee-too Drug将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。
5. 生物电子等排体指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分子或基团。
《药剂学》Pharmaceutics
❖ 药剂学的宗旨 制备安全、有效、稳定、使用方便的药物制剂
❖ 药剂学涉及的相关学科 数学、化学、物理、生物 药物分析、药理学、药物化学、中药学 化工原理、机械设备
❖ 剂型的重要性 无型不成药(原料药无法给药) 疾病——剂型（急症缓症） 药物——剂型（作用疾病类型、作用速度、
作用部位、毒副作用、疗效等）
药剂学的基本任务 将药物制成适于临床应用的剂型，并能批量
生产安全、有效、稳定的制剂，以满足医疗卫 生的需要。
药剂学的具体任务
药剂学基本理论的研究 新剂型与新技术的研究与开发 新辅料的研究与开发 中药新剂型的研究与开发 生物技术药物制剂的研究与开发 制剂新机械和新设备的研究与开发
三大支柱：制剂技术、药用辅料、制剂设备
本课程内容提要 第二篇 药物制剂的基本理论
第9章 药物溶液的形成理论（1学时） 第10章 表面活性剂（2学时） 第11章 药物微粒分散系的基础理论（1学时） 第12章 药物制剂的稳定性（4学时） 第13章 粉体学基础（2学时） 第14章 流变学基础（1学时） 第15章 药物制剂的设计（4学时）
制剂：制剂的研制过程。
制剂学：研究制剂的理论和制备工艺的科学。
药物的传递系统：新剂型、新制剂、新技术的 总称。包含药物在体内的吸收、分布、代谢、 排泄特征；药物的作用机制。
方剂：按医师临时处方，专为某一病人调制的 具有明确的用法和用量的药剂。
调剂学：研究方剂的配制、服用等有关技术和 理论的科学。
（四）中药现代剂型的 整理、研究与开发
传统剂型（膏、丹、丸、散等）
现代剂型
在中医中药基础理论指导下，继承、整理、 发展中药传统剂型研究、开发中药现代剂型，是 中药走向世界的重要体现。
如复方丹参滴丸、清开灵注射液
《药物设计学》复习题
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题一、名词解释1、ADMET2、受体3、酶4、Mee-too Drug5、生物电子等排体6、过渡态类似物抑制剂7、QSAR8、高内涵筛选技术9、多底物类似物10、占领学说11、第三信使12、诱导契合学说13、组合化学14、同源蛋白15、模板定位法16、表观分布容积二、简答题1、简述活性片段的检测技术中,磁共振技术的检测原理与分类。
2、简述酶的激活方式。
3、简述以核酸为靶点的药物设计类别。
4、简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。
5、根据化合物库的来源不同,发现先导化合物的方法有哪些？6、简述前药设计的目的。
7、基于片段的药物设计中,片段库的建立需要注意哪些问题？8、简述药物研发失败率较高的原因。
9、可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？10、引起药物毒性的因素有哪些？11、试述蛋白质在信号转导功能中的变化。
12、在前药设计时一般应考虑哪些因素？13、试述钙离子成为胞内信使的基础。
14、试述基于类药性的药物设计策略。
三、论述题1、有的知识,论述先导化合物发现的预测方法。
2、论述下列化合物的设计原理与特点(1)OHOCOCH2CH2COONa(2)NNH2NNHNNH3、根据已有的知识,论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原理。
滨州医学院继续教育学院课程考试《药物设计学》复习题答案一、名词解释1、ADMET药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性2、受体就是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分,能识别周围环境中极微量的某些化学物质,并与之结合,引发生理反应或药理效应。
3、酶就是由活体细胞分泌,对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。
4、Mee-too Drug将已知药物的化学结构作局部改变,具有相似的药理作用,药物结构不受专利的保护,使该类模仿药快速投放市场。
5、生物电子等排体指具有相同价电子数,并且具有相近理化性质,能产生相似或相反生物活性的分子或基团。
药物化学知到章节答案智慧树2023年滨州医学院
药物化学知到章节测试答案智慧树2023年最新滨州医学院第一章测试1.下列名称属于药物的化学名的是（）参考答案:2, 6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1, 4-二氢吡啶-3, 5-二甲酸二甲酯2.下列名称哪一个是药物的通用名（）参考答案:对乙酰氨基酚3.我国负责药品、化妆品、医疗器械的注册并实施监督管理的部门是（）参考答案:国家药品监督管理局4.下列属于天然产物药物的是（）参考答案:红霉素5.药物的作用靶点包括离子通道、受体、酶和氨基酸。
（）参考答案:错6.通常一个药物只有一个通用名。
（）参考答案:对7.药物设计可分为基于疾病发生机制的药物设计和基于药物作用靶点结构的药物设计。
（）参考答案:对8.药物的化学名由新药开发企业制定，具有专利性。
（）参考答案:错9.药物的功能包括（）参考答案:调节人体功能;治疗疾病;保持身体健康;诊断疾病;预防疾病10.药物化学是一门（）参考答案:发现与发明新药;合成化学药物;阐明药物化学性质;研究药物分子与机体细胞(生物大分子)之间相互作用规律;药学研究领域中重要的带头学科第二章测试1.地西泮的化学名是（）参考答案:1-甲基-5-苯基-7-氯-1, 3-二氢-2H-1, 4-苯并二氮杂䓬-2-酮2.下列药物属于抗精神病药的是（）参考答案:氯丙嗪3.下列药物属于抗抑郁药的是（）参考答案:氟西汀4.盐酸吗啡的氧化产物主要是（）参考答案:双吗啡5.巴比妥类药物的作用机制为γ-氨基丁酸A型受体激动剂。
（）参考答案:对6.卡马西平为前药，在体内代谢成为奥卡西平起效。
（）参考答案:错7.经典抗精神病药具有阻断DA受体作用，但有运动功能障碍的锥体外系副作用。
（）参考答案:对8.吗啡的3位酚羟基甲基化得到可待因，镇痛活性降低，镇咳活性提高。
（）参考答案:对9.氟哌啶醇的主要结构片段有（）参考答案:对氯苯基;对氟苯甲酰基;对羟基哌啶;丁酰苯10.盐酸吗啡性质描述正确的是（）参考答案:有旋光性且为左旋;结构中有酚羟基第三章测试1.下列药物不属于拟胆碱药的是（）参考答案:溴丙胺太林2.药用的(-)-麻黄碱的绝对构型为（）参考答案:1R, 2S3.属于选择性β1受体激动剂的是（）参考答案:多巴酚丁胺4.若以下图代表局麻药的基本结构，则局麻作用最强的X为（）参考答案:－S－5.拟胆碱药按其作用环节和机制的不同，可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂。
制药工艺学国家精品课习题
10-12 发酵过程中温度和搅拌有何影响，如何控制？ 10-13 发酵过程中 pH 和溶氧有何影响，控制策略有哪些？为什么？ 10-14 分析发酵中泡沫形成的原因及其对发酵的影响，提出消沫措施和方式。 10-15 微生物发酵制药的基本过程是什么?各阶段的主要任务是什么？ 10-16 如何确定发酵终点？如何实现发酵过程的最优化控制？
第八章 8-1 路线 1 与路线 2 有哪些不同？ 8-2 在制备氢化可的松过程中，哪些步骤采用化学合成，哪些为生物法？ 8-3 制备氢化可的松哪步采用 Oppenauer 氧化反应，其机理是什么？ 8-4 制备 17α-羟基黄体酮时，氢解除溴为什么要加入吡啶？ 8-5 制备氢化可的松中可能产生的“三废”是什么？
第二章 2-1 工艺路线设计有几种方法，各有何特点？如何应用？ 2-2 工艺路线评价的标准是什么？为什么？ 2-3 如何进行工艺路线的选择？
第三章 3-1 化学合成药物工艺研究的的主要内容是什么？ 3-2 分析影响反应的各种条件与工艺之间的关系是什么？ 哪些反应条件需要进行极限试 验？为什么？ 3-3 合成工序的确定一般在哪个阶段？对于整个生产过程具有什么重要意义？ 3-4 单分子反应、双分子反应、一级反应、二级反应之间的关系？ 3-5 比较重结晶的溶剂要求与普通反应溶剂的异同点？ 3-6 化学反应中不符合 Van’tHoff 经验规则具有哪些情况？ 3-7 冠醚类属于哪种催化剂，其最适合哪类反应？除此以外，还有哪些催化剂也具有类似的
药(教师中心稿) 教案教学设计
药（教师中心稿）教案教学设计第一章：药物的基本概念与分类1.1 药物的定义与作用1.2 药物的分类1.3 药物的命名与规格第二章：药物的剂型与给药途径2.1 药物剂型的分类与特点2.2 常见药物剂型的制备与贮存2.3 药物的给药途径与吸收第三章：药物的吸收、分布、代谢与排泄3.1 药物的吸收过程与影响因素3.2 药物的分布规律与影响因素3.3 药物的代谢途径与影响因素3.4 药物的排泄途径与影响因素第四章：药物的药效学与药动学4.1 药物的药效学基本概念4.2 药物的药动学基本概念4.3 药效学与药动学的相互关系第五章：药物的临床应用与合理用药5.1 药物的临床应用原则与注意事项5.2 药物的相互作用与配伍禁忌5.3 药物的合理使用与不良反应监测第六章：药物的治疗作用与不良反应6.1 药物的治疗作用机制6.2 药物的副作用与毒性作用6.3 药物的迟缓反应与长期影响第七章：药物治疗方案的设计7.1 药物治疗的原则与步骤7.2 药物治疗方案的制定与调整7.3 药物治疗方案的评价与优化第八章：药物治疗监测8.1 药物治疗监测的必要性8.2 药物治疗监测的方法与指标8.3 药物治疗监测在临床实践中的应用第九章：药物过量与中毒9.1 药物过量的原因与处理9.2 药物中毒的临床表现与诊断9.3 药物过量与中毒的预防与治疗第十章：药物过敏反应与免疫反应10.1 药物过敏反应的机制与类型10.2 药物过敏反应的诊断与评估10.3 药物过敏反应的预防与治疗策略重点和难点解析重点环节一：药物的定义与作用补充和说明：药物的定义需涵盖其作为生物活性物质的基本特征，以及其在医学上的应用目的。
药物的作用包括治疗、预防、诊断疾病等，需具体阐述其在人体内的作用机制。
重点环节二：药物的分类补充和说明：药物的分类应详细列出各类药物的特点、代表药物以及其在临床治疗中的应用范围。
重点环节三：药物的剂型与给药途径补充和说明：药物剂型的讲解需包括各类剂型的制备方法、给药途径对药物吸收的影响以及不同剂型在临床上的适用性和优缺点。
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cLogP <= 3（# Rotatable bonds <= 3）
2.片段库的筛选： 筛选和识别与靶蛋白弱结合的活性片段 3.结构信息的确定 磁共振、质谱和X-射线单晶衍射技术都能直接或者 间接地进行结构信息的测定。
4.基于片段构建新分子
由苗头物发展成先导物的性质变化
分子大小影响物化和药代性质。 减少苗头、先导物中冗余原子的必要性。
配体效率是衡量苗头物或先导物以及优化的化合物
的质量的参数，表征化合物的活性效率。
系指配体(苗头、先导物、优化物等)中每个原子对结
合能的贡献，在选取先导物和优化过程中是个有用的指标。
计算方法：
首先是将复合物结合常数Kd转换为在温度300K的结
LE scale 0.7204 0.6972 0.6685 0.6367 0.6091 0.5809 0.5545 0.5300 0.5072 0.4877 0.4672 0.4494 0.4331 0.4179 0.4039 0.3908 0.3787 0.3674 0.3568 0.3471 0.3378
相邻差值 － 0.0232 0.0287 0.0318 0.0276 0.0282 0.0264 0.0245 0.0228 0.0195 0.0205 0.0178 0.0167 0.0152 0.0149 0.0131 0.0121 0.0113 0.0106 0.0097 0.0093
基于片断的药物设计：方法的整合性
片断化合物库(约1000-2000个化合物) 体外活性筛选 结构生物学：复合物X-线晶体学或 NMR或MS 计算机分子设计辅助 药物设计和化学合成 活性评价 结构生物学或分子对接 构效分析 确定先导物
片断化合物库 体外筛选评价
达到规定活性
否
是
复合物单晶结构
计算机辅助设计 药物化学合成
参数 分子量 氢键给体 氢键接受体 苗头物均值 174.1 1.7 2.9 先导物均值 382.8 1.7 5.6 增量 207.7 0 2.7
非氢原子数
12.8
28.5
15.7
增量大
由先导物发展成药物的性质变化
参数
分子量 氢键给体 氢键接受体 Clog P
先导物均值
272.0 0.8 2.2 1.9
到相应的LE-Scale，分子中不同原子数，LE-Scale值不同， 按如下定义： LE-Scale ＝ －0.064 + 0.873×e(-0.026×HA) 或将幂式展开： LE-Scale ＝ 0.0715 + (7.5382/HA) + (25.7079/HA2) + (361.4722/HA3)
HTS具有微量、快速、灵敏和准确等特点。简言之就
是可以通过一次实验获得大量的信息，并从中找到有价值
的信息。
片断及其特征
片断是比类药分子小的化合物，分子量或非氢原子数 低于类药性化合物。 化学结构比类药分子简单。
片断应易溶于水，因需要高浓度试液方呈现与靶标的
结合信号。
结构上有可以延伸的位置、原子或基团。
Fragment Rule of 3 MW < 300 # H-Bond Donor <= 3 # H-Bond Acceptors <= 3 cLogP = 3 # Rotatable bonds <= 3
高通量筛选所得化合物的分子量范围一般在250-600 之间，高通量筛选活性一般在微摩尔级，而药物分子的分 子量范围一般在300-500之间，活性一般为一至数十个钠
成药后均值
314.0 0.8 2.5 2.4
增量
42.0 0 0.3 0.5
非氢原子数
19
22
3
增量小
FBDD的背景1
Andrews分析了200个药物和抑制剂的结合常数与结 构的关系，得出了10 个常见功能基和原子对结合能的贡 献均值。
带电荷基团 功能基 结合能* * kcal/mol N+ 11.5 PO2-4－ CO2－ 10.0 8.2 CO 3.4 OH 2.5 极性基团 卤素 1.3 N 1.2 O,S醚 1.1 非极性基团 C(sp3) 0.8 C(sp2) 0.7
上市的口服药物平均分子量为340。
700
相 对 分 子 质 量
处于 I 期临床试验的候选药物，分子
药物候选物
600
量小于400的成功率为50%，分子量加 大，成功率降低。
500
HTS苗头物
药物
400
300
片断化合物
200
100 0
1 mM 100 μM 1μM 药效强度 10 nM 1 nM
Rees et al., Nature Rev. Drug Disc. 2004
带电荷的基团与受体结合的贡献强于极性基团，极性基 团又强于非极性基团。
FBDD的背景2
Kuntz等分析了150个含有1~67个原子构成的离子或化 合物与受体的结合常数，按照下式计算了结合常数与系统 自由能变化的关系，进而推定出每个原子对结合的贡献。
ΔΔG结合 = ΔΔG复合物 －ΔΔG参比态 = －RTlnK
对靶标认识水平不同的药物分子设计
对 靶 标 的 认 识 程 度
有蛋白质晶体结构 基于结构的设计
只有药效团特征
基于药效团的设计
只有相关蛋白质组
有目标的化合物库
什么都不知道
多样性化合物库
化合物的多样性
From Leach AR, Hann MM, Burrows JN et al. Fragment screening: an introduction. Mol. BioSyst., 2006, 2: 429-446
否
达到规定活性
是 确定先导物
片断化合物举例
NH N N H N N H N NH2 NH2 H3C O F N N H OH COOH COOH
O NH2 COOH HO Br OH O CH3 H3C O N N N H N N N H3C N H N H O O O H N O N H H3C N CF3 N NH2
第十一章 基于片断的药物设计
Fragment-based drug discovery
FBDD 魏丹丹
学习要求： 掌握：基于片段药物设计的基本思路；基于片段药物设计的优 点；片段筛选的主要检测技术；片段优化的常用方法。
熟悉：磁共振检测技术的分类和原理；SAR-by-NMR的原理
和应用；Tether和二次Tether技术的原理；结晶筛选 的研究流程。 了解：基于片段药物设计的发展历史；基于片段药物设计与高 通量筛选的比较；基于片段药物设计的成功实例。
O NH H7C3 N NH2
O COOH NH N NH2 N N O S O N S COOH O N O S CH3
O OCH3
N H
OH NH2 N O Cl N H
Cl N HN
O NH2 HO
O COOH O O COOH S N H3C N H N
O
O
N N H NH2
H N N
NH2 N H2N N N S CH3
基于片断分子设计的研究方法
一般来说，基于片段分子的设计研究可以分为三个 阶段：片段筛选、片段与药靶复合物的结构确证和基于片 段构建新分子。
1.片段库的建立：
需要考虑三个因素：库容量、化学结构多样性和类药
性，类药性符合三规则。
Fragment Rule of 3
MW < 300
# H-Bond Donor <= 3
苗头和先导物的发现途径
天然活性物质
基于结构的分子设计
随机筛选
虚拟筛选
问题的出现
以靶标为核心的新药研发，切入点是用体外方法评价
活性。
苗头化合物(hit)多以活性强度为衡量标准。 hit-tolead和先导物优化，大都加入或变换基团，以增加与靶标 结合的机会和强度。
一般“不敢”去除基团或片断，以免丢失参与结合的 原子或基团(即药效团)。 高通量筛选的化合物过于“成熟”，留给后续的结构
变换的余地小，导致投入-产出比低。
基于片段分子设计的优点(高通量筛选的不足)
1.可以探索更为广阔的空间
发现苗头的概率很低。理论计算，含有30个C、N、
O、S原子的化合物有1060种，而高通量筛选的化合物数即
使以百万计(106)，筛选也只占很少部分。
化合物分子量比较大，亲脂性强，优化成药的难度大。
组合化学库尤甚。
契合质 量
在结构优化中，当分子量的加大，即使活性增大，配体
效率却变化不大，甚至减小。以致不能反映和揭示优化过
程的实际状态。
Reynolds等提出了配体的契合质量的概念(fit quality,
FQ)，以消除因分子量加大，LE的变化被掩饰和拉平的效
应。
计算方法是将化合物的非氢原子数归一和标度化，得
O O N S N N H
O N H
OH H3C O O
N NH CH3
N
片断分子分别筛选与组合库比较
片断连接 受体结合部位 片断选 基于结构的 筛选低分子量、低 亲和力片段 与药靶亲和力高并 且类药性强 新方法
FQ将上述的非线性标准化，使配体之间的结合效率有
可比性。
契合质量
配 体 效 率
pIC50
非氢原子数 非氢原子数
当非氢原子低于20时，最大亲和 力与原子数成线性关系；超过20 后活性趋于不变或下降。
若以非氢原子数与配体效率作 图，原子数在10～25的化合物 配体效率呈线性变化。
非氢原子数 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30