缩合反应的定义及分类方法

O C CH2CH2CH3 Cl (HCHO)n (CH3 )2 NH . HCl
HOAc MeOH
O CH2N(CH3)2 HCl C CHCH2CH3 Cl Cl OCH2COOH
10% NaHCO3 pH=9～ 10 65℃，8h
HCl
.
O C
CH2 C CH2CH3 Cl (54%)
Cl OCH2COOH
7
• 1．醛醛缩合反应
• 醛醛缩合反应可分为醛的自身缩合和不同醛间的 交叉缩合反应两类。醛醛缩合后可得到β －羟基 醛，β －羟基醛经脱水后得到α 、β －不饱和醛。
8
• ★（1）醛的自身缩合反应
• 醛的自身缩合是指在碱的催化下，两分于相 同的含α －H的醛发生自身缩合反应，得到β － 羟基醛，经脱水后最终得到α 、β －不饱和醛的 反应。在碱的催化下，乙醛的自身缩合反应式如 下式所示：
1
• （2） 不同醛之间的交叉缩合反应
– ★A．不含α－H的醛与含α－H间醛的交叉缩 合
• 不含α －H的醛有甲醛、苯甲醛及其衍生物等。
CHO CH 3CHCH 2CHO
+
CH 3CHO
OH C 6H 5CHCH 2CHO OH C 6H 5CH=CHO
1
• 含α －H的碳基化合物在碱催化下，与甲醛缩合， 使碳基化合物的α －H被甲基取代，此反应称为 羟甲基化反应。反应所用的碱性催化剂有氢氧化 钠，氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钠、叔胺等。
• ★（1） 酮的自身缩合反应：
• 是指两分子相同的含活泼氢的酮在酸或碱的催化 下，得到β －羟基酮再脱水后得α 、β －不饱和 酮的反应。以丙酮的自缩合反应为例：
1
O H 3C C CH 3
O
+ H
CH 3
CH 3
O
+
H 3C
C
CH 3-C-CH 2-C-CH 3 OH
O
H O
O OH OH -H 2O
3
O H C H COOH C H - CO2 △
CH
OH
COOH H COOH - H-OH
CH
+
OH
C CH
C
COOH
COOH
COOH CH COOH
CHO
CH=CH(COOEt)2
CH=CHCOOH
+
COCH 3
CH 2O2
COCH 3 COCH 3
第七章 缩合
1
第一节 概述
• 一、缩合反应的定义及分类方法 • 1．定义：
• ★凡两个或多个有机化合物分子通过反应释出小 分子而形成一个新的较大分子的反应；或同一个 分子发生分子内的反应形成新分子都可称为缩合 反应。释出的简单分子可以是水、醇、卤化氢、 氨等。也有些是加成缩合，不脱去任何小分子。
• 2．分类：
CH3COCH3 + CH2(CN)2
H2 NCH2 CH2 COOH 苯 回流 带水
(CH3)2C(CN)2
(92%)
3
• 2. 诺文葛耳－多布纳反应的应用
• 主要用于制备α、β－不饱和酸及其衍生物、α、β －不饱和腈和硝基化合物等。其构型一般为E型。 • 思考：防腐防霉剂山梨酸CH3CH=CHCH=CHCOOH的 合成方法。
O O R' O R2NCH2CHCR''
R'CH2CR'' + HCH + R2NH
2
• 2．反应主要影响因素 • （1）含活泼α－H的化合物
• 常用酮类用于胺甲基化反应。这些化合物分子中 若仅有一个活泼α －H，则产品比较单纯；若有 两个或多个活泼α －H时，在一定条件下，这些 活泼α －H可以逐步被氨甲基所替代。如甲基酮 在甲醛和氨（胺）过量时，易发生如下反应。
O
+
1
• （2）不同酮之间的交叉缩合反应：规律 与不同醛之间的交叉缩合反应类似。
1
• 3．醛酮缩合反应
O2N CHO + C6H5COCH3
NaOH H2 O / EtOH (94%)
H2 SO4 / HOAC
O2N
CH
CHCOC6H5
(99%)
稀 NaOH 40～ 42℃ H2 O
HCHO + CH3COCH3
+
O OH
CH
C C 2H 5
C
+
CH 3CH 2CH 2
C
OH
NO2
2
• ★ 二、诺文葛耳－多布纳缩合 • 1．诺文葛耳－多布纳反应及其反应条件
• 活泼亚甲基化合物在胺（或氨）及它们的羧酸盐 等弱碱性催化剂的催化下，与醛或酮缩合，最后 形成α ，β —不饱和羰基化合物的反应，称为诺 文葛耳－多布纳（Knoevenagel－Doebner）反应。 反应常用的催化剂一般为弱碱，对活性较大的反 应物也可不用催化剂。
CH 3CH 2CHO
+
CH 3CHO
KOH
CH 3CHO
+
KOH CH 3CHO
CH 3CHCH 2CHO
CH 3CH 2CHO
+
CH 3CH 2CHO
CH 3CH 2CHCHCHO CH 3
1
• 2．酮酮缩合反应
• 酮的缩合反应可分为自身缩合反应和不同酮间的 交叉缩合反应两类。通过酮酮的缩合反应可得到 β－羟基酮类化合物，β－羟基酮经脱水后可得到 α、β－不饱和酮。
1
CH 3CHO
+
CH 3CH 2CHO
KOH
-HOH CH 3CHCHCHO OH CH 3 CH 3CH=CCHO CH 3 -HOH CH 3CH 2CHCH 2CHO OH OH -HOH CH 3CH=CHCHO OH KOH CH 3 -HOH CH 3CH 2CH=CCHO CH 3CH 2CH=CHCHO
2 HCHO + CH3CH2CH2CHO
K2CO3
CH2OH CH3CH2 C CHO (90%) CH2OH
14～ 20℃，3h
1
• 多羟基醛会与过量的甲醛发生康尼查罗 （Cannizzaro）反应（亦称歧化反应），因此甲 醛的羟甲基化反应和Cannizzaro反应往往能同时 发生，最后产物为多羟基化合物。如：
2
• 3．珀金反应的应用
• 可用于制备β －芳丙烯酸类化合物。如胆囊造影 剂碘番酸（Iopanic Acid） 中间体制备。
O C H H O C O O C CH 2CH 2CH 3 OH OH CH CH C 2H 5
NO2
O C
O O C C 3H 7
+
H 3C
C CH H2 O
NO2
H 3O
2
O
O RCCH2CH2NH2 HCl
O
O (RCCH2CH2)2NH HCl
O
NH3 . HCl
RCCH3 HCHO
.
RCCH3 HCHO
.
O (RCCH2CH2)3N HCl
RCCH3 HCHO
.
• 因此，胺甲基化反应必须严格控制配料和反应条 件。
2
• 3．Mannich碱的反应
• 胺甲基反应在精细有机合成反应方法上的意义， 不仅在于制备众多C－氨甲基化产物，并可作为 中间体，通过消除、加成/氢解和置换等反应而 制备一般难以合成的产物。 • Mannich碱或其盐不太稳定，加热可消除胺分子 形成烯键，发生消除反应。例如药物利尿酸的合 成：
• 就化学键的形成而言，缩合反应包括碳－碳键和 碳－杂键的形成反应。
2
• 二、缩合反应的重要性
• 缩合反应是形成分子骨架的重要反应类型之一。 广泛地用于生产香料、医药、农药、染料等化工 产品中。如重要有机中间体乙酰乙酸乙酯的合成：
O 2 CH3C-OC2H5
1) EtoNa
O
O
2) H
+
CH3CCH2COC2H5 + C2H5OH
O RCCH3
HCHO NH4 Cl
O RCCH2CH2NH2 . HCl
HCHO NH4 Cl
O RCCH(CH2NH2)2. 2HCl
HCHO NH4 Cl
O RCC(CH2NH2)3 . 3HCl
2
• （2）胺类化合物
• 一般使用碱性较强的脂肪仲胺。
• （3）酸度
• 胺甲基化反应通常需在酸性催化剂的弱酸性 （pH=3～7）条件下进行。通常采用盐酸。酸的 主要作用有三：一是催化作用；二是解聚作用； 三是稳定作用。 • 不同的原料配比对反应产物及其结构影响很大。 如采用氨进行反应，在甲醛和含活泼α －H化合 物过量时，生成的Mannich盐进一步反应，形成 仲胺或叔胺的Mannich盐。
2
• Mannich碱可被强的亲核试剂置换而发生置换反 应。如植物生长素β －吲哚乙酸的制备。
N H CH2N(CH3)2
NaCN H2 O
CH2CN N H
HCl
H2 O
CH2COOH N H
(70%)
EtOH
2
第三节 醛酮与羧酸及其衍生物的缩合
• ★一、珀金反应 • 1．珀金反应及反应历程
• 芳香醛与脂肪酸酐在碱性催化剂作用下缩合，生 成β －芳丙烯酸类化合物的反应称为珀金 （Perkin）反应。如糠醛与醋酐缩合，得呋喃丙 烯酸。
3
• 镇静催眠药物中间体2－甲基－2－戊烯醛的合成：
2 CH3CH2CHO
稀 NaOH 40℃，15min
CH3CH2CH=C-CHO CH3 (89%)
4
第二节
羟醛缩合
• ★醛或酮在一定条件下可发生缩合反应。缩合反 应分两种情况：一种是相同的醛或酮分子间的缩 合，称为自身缩合；另一种是不同的醛或酮分子 间的缩合，称为交叉缩合。