免疫学 细胞因子及其受体
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免疫学 细胞因子及其受体
固有免疫细胞：IL-1，IL-6，TNF- , IL-12， IL-23，IL-15 ，IL-18； 适应性免疫细胞：CD4+T细胞。
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Cytokines produced by T cells
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五、细胞因子受体
（一）细胞因子受体的分类：
I型细胞因子受体（造血因子受体）：最大的细胞因子受体家族
分别用CXCLn、CCLn、 XCLn和CX3CLn代表CXC、CC、 C 和CX3C家族CK，L为Ligand，迄今发现的CK有CXCL116， CCL1-28， XCL1-2和CX3CL1。
CK受体的命名规则及此相似，用R即Receptor代替L。
目前发现的CK受体有CCR1-10，CXCR1-6，XCR1和
（2）T：促进T细胞增殖、活化：IL-2, 7, 18； 促分化： IL-12, IFN-γ:Th0 Th1；IL-4:Th0 Th2； TGF-β，IL-6：Th0 Th17；TGF-β：Th0 Treg。 促CTL杀伤：IL-2，6，IFN-γ。
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Cytokines determine the differentiation and regulate the activation of Th cells
Lopušná K, et al. Acta Virol. 2013;57(2):171-91.0
Type I interferon receptor and type III interferon receptor
11 Lopušná K, et al. Acta Virol. 2013;57(2):171-9.
Jeffrey A. Winkles. Nature Rev. Drug Discov. 2008, 7, 411-425.3
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Cytokines produced by T cells
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五、细胞因子受体
（一）细胞因子受体的分类：
I型细胞因子受体（造血因子受体）：最大的细胞因子受体家族
分别用CXCLn、CCLn、 XCLn和CX3CLn代表CXC、CC、 C 和CX3C家族CK，L为Ligand，迄今发现的CK有CXCL116， CCL1-28， XCL1-2和CX3CL1。
CK受体的命名规则及此相似，用R即Receptor代替L。
目前发现的CK受体有CCR1-10，CXCR1-6，XCR1和
（2）T：促进T细胞增殖、活化：IL-2, 7, 18； 促分化： IL-12, IFN-γ:Th0 Th1；IL-4:Th0 Th2； TGF-β，IL-6：Th0 Th17；TGF-β：Th0 Treg。 促CTL杀伤：IL-2，6，IFN-γ。
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Cytokines determine the differentiation and regulate the activation of Th cells
Lopušná K, et al. Acta Virol. 2013;57(2):171-91.0
Type I interferon receptor and type III interferon receptor
11 Lopušná K, et al. Acta Virol. 2013;57(2):171-9.
Jeffrey A. Winkles. Nature Rev. Drug Discov. 2008, 7, 411-425.3
细胞因子及其受体
近年来对于细胞因子的研究发展迅速, 已 有百余种细胞因子被发现; 细胞因子产品已应 用于临床. 有专门研究细胞因子的学会 ( 如 International cytokine society) 和 刊 物 (如 Cytokine).
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二.细胞因子的分类
根据来源分类: 1.淋巴因子 (lymphokine)
6
细胞因子发挥作用的三种方式
自分泌 autocrine
作用于分泌 细胞自身
旁分泌 paracrine
作用于比 邻细胞
血液循环
内分泌 endocrine
远距离作用
7
四.细胞因子的作用特点
细胞因子通常以“非特异”方式发挥作用. 细胞因子与相应受体结合具有很高的亲和力,极 少量就能产生明显生物学反应.
2. 干扰素（IFN）：机体在病毒感染时合成释放的，能 干扰病毒DNA或RNA的复制.
3. 肿瘤坏死因子（TNF）：能使肿瘤发生出血和坏死.
4. 集落刺激因子（CSF）：能够刺激多能造血干细胞 和不同发育阶段的造血干细胞的增殖分化.
5. 生长因子（GF）：刺激细胞生长、增殖.
6. 趋化因子（chemokine）：对粒细胞、单核巨噬细胞 和淋巴细胞有趋化和激活作用.
•免疫调节作用
•大多数细胞因子具有上调免疫功能作用.eg: IL-1 •有些细胞因子具有免疫抑制作用. eg: TGF-β、 IL-10
15
细胞因子的主要生物学作用(2)
•刺激造血细胞增殖分化
eg: GM-CSF
•参与和调节炎症反应
eg: TNF-α
16
六.主要的细胞因子
1. 白细胞介素（白介素，IL）：由白细胞分泌并作用 于白细胞的细胞因子.目前统一命名的有三十多种.
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二.细胞因子的分类
根据来源分类: 1.淋巴因子 (lymphokine)
6
细胞因子发挥作用的三种方式
自分泌 autocrine
作用于分泌 细胞自身
旁分泌 paracrine
作用于比 邻细胞
血液循环
内分泌 endocrine
远距离作用
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四.细胞因子的作用特点
细胞因子通常以“非特异”方式发挥作用. 细胞因子与相应受体结合具有很高的亲和力,极 少量就能产生明显生物学反应.
2. 干扰素（IFN）：机体在病毒感染时合成释放的，能 干扰病毒DNA或RNA的复制.
3. 肿瘤坏死因子（TNF）：能使肿瘤发生出血和坏死.
4. 集落刺激因子（CSF）：能够刺激多能造血干细胞 和不同发育阶段的造血干细胞的增殖分化.
5. 生长因子（GF）：刺激细胞生长、增殖.
6. 趋化因子（chemokine）：对粒细胞、单核巨噬细胞 和淋巴细胞有趋化和激活作用.
•免疫调节作用
•大多数细胞因子具有上调免疫功能作用.eg: IL-1 •有些细胞因子具有免疫抑制作用. eg: TGF-β、 IL-10
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细胞因子的主要生物学作用(2)
•刺激造血细胞增殖分化
eg: GM-CSF
•参与和调节炎症反应
eg: TNF-α
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六.主要的细胞因子
1. 白细胞介素（白介素，IL）：由白细胞分泌并作用 于白细胞的细胞因子.目前统一命名的有三十多种.
细胞因子和受体
调控机制。
探讨细胞因子在免疫应答、炎症反应和肿瘤发生发展中的作用，
03
为疾病治疗提供新思路。
受体结构与功能关系的研究
01
02
03
利用结构生物学手段解 析受体分子的三维结构 ，揭示其与配体结合的
机制。
研究受体与其他蛋白质 的相互作用及其在信号 转导中的作用，深入了 解受体调控细胞功能的
分子机制。
探索受体的调节机制， 包括受体的磷酸化、泛 素化等修饰对受体活性
细胞因子促进肿瘤生长
一些细胞因子如IL-6、IL-8和TNF等可以促进肿瘤细胞的生长、增殖和存活，从而加速肿 瘤的发展。
细胞因子与免疫逃逸
肿瘤细胞产生的细胞因子可以抑制免疫细胞的活性，使肿瘤细胞得以逃避免疫系统的攻击 。
炎症与细胞因子
炎症反应与细胞因子
炎症反应是机体对损伤和感染等 刺激的防御反应，而细胞因子在 炎症反应中发挥关键作用。
受体与免疫疾病
一些细胞因子受体在免疫细胞中的表达或功 能异常，可以导致免疫细胞的过度活化或抑 制，从而引起免疫疾病的发生。因此，这些 受体也成为免疫疾病治疗的重要靶点。
03 常见细胞因子及其受体
白细胞介素及其受体
白细胞介素-1（IL-1）： IL-1受体（IL-1R）
白细胞介素-6（IL-6）： IL-6受体（IL-6R）
巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）： M-CSF受体（M-CSFR）
生长因子及其受体
表皮生长因子（EGF）：EGF受体（EGFR）
转化生长因子-β（TGF-β）：TGF-β受体（TGF-βR）
04 细胞因子与疾病
肿瘤与细胞因子
肿瘤细胞产生细胞因子
肿瘤细胞可以产生多种细胞因子，如白细胞介素（IL）、肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素 （IFN）等，这些细胞因子在肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥重要作用。
细胞因子及其受体
二、细胞因子分类和命名
（一）根据产生分类
▪ 单核因子(monokine) ▪ 淋巴因子(lymphokine) ▪ 非淋巴细胞、非单核巨噬细胞产生的
CK
(二)根据CK的结构和主要功能分类
白细胞介素 Interleukin, IL
肿瘤坏死因子 tumor necrosis factor, TNF
转化生长 因子β家族 干扰素
应用，可提高机体保护性免疫应答水平。
最近发现IL-2具有降低血压作用，IL-2治疗 高血压已进入Ⅰ期临床验证。 （4）IL-2-白喉毒素融合蛋白的应用：
治疗类风湿性关节炎，进入Ⅰ/Ⅱ期临床验证， 74%患者病情得到改善。
IL-2融合毒素主要作用于CD4阳性淋巴细胞，有 较好的选择性。
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(5)rIL-2体内大剂量使用毒性作用较大，可引起 毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome，CLS）。IL-2半衰期短，有时还可 在体内诱导产生一定抗体。
15.5 （2）增强CTL、NK和LAK杀伤活性
（3）促进B细胞增殖、分化和抗体分泌 （4）活化巨噬细胞 （1）促进多能干细胞、定向祖细胞、髓样、红样、 巨核、前单、单核、中性、嗜酸、肥大细胞增殖和分 化
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（2）促进T细胞增殖
（3）增强外周血PMN、Mo、Eo的数量，促进Eo的ADCC
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▪ 细胞因子生物活性之间的相互影响 B细胞和T细胞活化过程中，常需要两种以上细胞 因子的协同作用或彼此调节。
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第二节 CKs的主要特性与临床
1.白细胞介素（IL） 2.干扰素（IFN） 3.肿瘤坏死因子超家族（TNF） 4.集落刺激因子（CSF) 5.趋化因子（chemokine） 6.生长因子（GF）
(优选)细胞因子免疫学
4、集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF）
能够刺激造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖 细胞分化、增殖的CKs，称为CSF。
是由活化T细胞、单核吞噬细胞、血管内皮细胞和 成纤维细胞产生。
祖细胞
成熟细胞
目前发现的集落刺激因子有: 干细胞因子(SCF) 单核-巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF) 红细胞生成素(EPO)、血小板生成素胞产生。
TNF-β（淋巴毒素）
主要由活化的T淋巴细胞 产生。
功能
正常： 调节免疫应答、杀伤靶细胞、促进炎症反应、促进细 胞凋亡。 异常（过量）： 参与内毒素休克、引起恶液质、类风湿性关节炎、多 发性硬化症等。
“细胞因子”小结（一）
细胞因子（Cytokine, CK）：细胞受刺激活化后分泌的一类可溶性小分子糖 蛋白或多肽，在细胞间发挥互相调控作用。
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2、干扰素（interferon, IFN）
Alick Isaacs (1921-1967)
流感 接种 病毒
鸡胚
最早（1957） 发现的细胞因子
干扰病毒感染和 抑制病毒复制的 细胞因子
IFN-
IFN- （Ⅰ型IFN）
由单核巨噬细胞、成纤维细胞、病毒感 染的组织细胞产生，具有抗病毒、抗肿 瘤作用，也有一定调节作用。
6、趋化因子（Chemokine）
主要由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌， 可结合在内皮细胞的表面。
具有对中性 粒细胞、单 核细胞、淋 巴细胞、嗜 酸性细胞和 嗜碱性细胞 的趋化和激 活活性。
第三节、细胞因子的受体
细胞因子及其受体的分子生物学研究
细胞因子及其受体的分子生物学研究近年来，越来越多的科学家和研究人员关注到细胞因子及其受体的分子生物学研究。
这个领域的研究对于我们更好地理解生命系统的运作原理和治疗因细胞因子引起的疾病具有重要意义。
一、什么是细胞因子及其受体细胞因子是由细胞合成、分泌并能调节细胞生长、发育、分化、迁移及生物反应的一类蛋白质分子。
它们作为信号分子，能够控制多种生命活动的过程，例如调节免疫反应、造血、代谢等等。
细胞因子的主要作用是通过结合特异性的受体，激活受体所在的信号通路，以达到特定的生物效应。
细胞因子受体是一种膜肽，通常通过磷酸化调控，并在受体介导的信号传递通路中调节下游信号转导过程。
二、细胞因子及其受体的分类细胞因子和受体的分类非常复杂，它们可以按结构、功能等多种分类法进行归纳。
其中比较常用的是按其受体结构分类的方法。
细胞因子分为四大类：细胞因子家族、细胞因子受体家族、脂肪因子家族和细胞凋亡因子家族。
细胞因子受体也可以分为四类：酪氨酸激酶受体、酪氨酸激酶相关受体、丝氨酸/苏氨酸激酶受体和跨膜免疫球蛋白超家族。
三、细胞因子及其受体的生物学意义在生物学领域内，细胞因子及其受体是非常重要的研究对象。
它们可以对免疫细胞的调节和功能发挥重大作用。
免疫细胞是我们身体的一道防线，对身体内的各种病原体、变异细胞做出应对和反击。
细胞因子的分泌和细胞因子受体的激活可以对免疫细胞的外观和功能产生巨大的影响。
如 T 细胞生长因子可以刺激 T 细胞的增殖和分化，从而加强免疫细胞力量，对抗外来入侵的病原体。
但是，在某些情况下，细胞因子的分泌会出现异常，可能会导致不良反应或者导致疾病的发生。
例如炎症反应，大量的细胞因子被介导，但会导致体内反应过度，如果不能及时消退，可能会引起自身免疫疾病、慢性炎症、肾病以及某些癌症等严重疾病。
四、细胞因子及其受体的研究方法目前，细胞因子及其受体的研究方法主要有分子生物学基础的方法、细胞生物学基础方法、免疫学基础方法以及生物化学基础方法等。
《免疫学》-细胞因子
第二节 细胞因子的结构及其受体
一、细胞因子的结构 二、细胞因子的受体
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第二节 细胞因子的结构及其受体
一、 细胞因子的结构
❖ 不同细胞因子之间在结构上有很大差异，多数细胞 因子为小分子多肽，分子量不超过60KD，多由100 个左右的氨基酸组成。不同细胞因子之间无明显的 氨基酸序列同源性。
❖ 多数细胞因子以单体形式存在，少数因子如IL-5、 IL-12、M-CSF、TGF-β等以双体形式存在。
❖ 细胞因子受体存在有单链、双链或三链不同形式的 结构。
❖ 研究发现，有些细胞因子受体共同使用一条多肽链， 如IL-3、IL-5和GM-CSF共同使用同一β链，IL-2、 IL-4和IL-7共同使用同一γ链。由于细胞因子在受体 水平存在相似性，因而会使用共同的信号传导途径， 发挥类似的生物学效应。
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提高IL-2R的表达水平，从而促进T细胞的增殖；还 能促进B细胞增殖、分化和产生抗体。 ❖ 参与炎症和发热发生:有中性粒细胞和单核细胞趋化 作用，并使之活化和脱编颗辑课粒件，释放炎症介质。
TNF是迄今为止所发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子 之一。 1984年TNF-α基因工程产品开始试用于临床。大量临 床试验表明，天然的TNF-α全身用药不良作用严重， 临床应用受到极大限制。为此，近二十年来，国内外 众多学者进行了优化TNF-α抗肿瘤作用的研究，包括 局部用药、联合用药、TNF-α变构体及基因疗法等， 使之抗肿瘤作用增强、毒副作用减轻，呈现出较好的 临床应用前景。
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（二）集落刺激因子（colony stimulating
factor，CSF）
❖ 指可刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造 血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中形成细胞集 落的细胞因子，被称为集落刺激因子（CSF）。
-细胞因子及其受体ppt课件
均有刺激B细胞
B
增殖的功能
协同性 synergy
IL-4 + IL-5
拮抗性 antagonism
IL-4 IFN-g
B B细胞
B
更有效地诱导 IgE类别转换
IL-4 阻断IFN-g 诱导类别转化 的作用
细胞因子受体分类
免疫球蛋白 超家族受体
I类细胞 因子受体
II类细胞 因子受体
-S-S- -S-S- -S-S-
C C
C C
IL-1 M-CSF C-kit
IL-2 IL-9 GM-CSF
IL-3 IL-11 G-CSF
IL-4 IL-12 LIF
IL-5 IL-13 CNTF IL-6 IL-15 生长激素 IL-7 OSM 催乳素
IFN-a IFN-b IFN-g
TNF-R
C1 C3 C2 C1 C3 C2 C1 C3 C2 C1 C3 C2
TNF-a TNF-b CD40 神经生长因 子（NGF） FAS
趋化因 子受体
G 蛋白
IL-8 RANTES MIP-1 PF4 MCAF NAP-2
IL-1RaP
IL-1
IL-1RII
-S-S- -S-S- -S-S-S-S- -S-S- -S-S-
IL-1
IL-1RI
IL-6 分子的立体结构
G-CSF M-CSF
EPO
TPO
表 11-2 具有干细胞集落刺激活性的细胞因子
主要产生细胞
作用
纤维母细胞，肝细胞，内皮细胞， 所有类型的造血干细胞，黑色素
上皮细胞，基质细胞
细胞，肥大细胞
T 细胞
中性粒细胞，单核细胞，红细胞，
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中性粒细胞
单核细胞，淋巴细胞，纤维母细胞， 单核细胞，胎盘滋养细胞
内皮细胞，上皮细胞
肾脏细胞
红细胞
肾，肝
血小板
5、趋化因子(Chemokine,CK)
趋化因子（chemokines, chemoattractant cytokines ， CK）是能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子。 趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。
3、肿简瘤坏介死因子
1975年，人们发现免疫系统受到刺激后会释放一种可溶 性细胞因子，该因子对多种肿瘤细胞系具有细胞毒作用， 而且在多种动物模型中可引起肿瘤坏死，将其命名为肿 瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor， TNF）。
现证明,TNF既可以可直接诱导肿瘤细胞凋亡 (Apoptosis)，也可以引起肿瘤细胞坏死。
Cytokines are a large and diverse group of plasma membraneassociated or secreted proteins that bind cell-surface receptors and thereby regulate many important biological processes including haematopoesis, inflammation, immune responses et al.
GM-CSF, M-CSF）、促抗原提呈 (IFN-γ)。 （3）Neu：定向迁移、活化（CXCL8）。 （4）NK：促分化（IL-15）；促杀伤（IL-2, 12, 15, 18）。 （5）NKT：促活化（IL-2, 12）。 （6）γδT：激活（IL-1，7，12，15）。
Function of cytokines in innate immunity
Activating neutrophils (TNF-α); Activating NK cells (IL-2); Activating macrophage (IFN-γ).
2、适应性免疫
（1）B：促增殖、活化、分化：IL-4，5，6，13，BAFF； 调控Ig类别转换：IL-4，5等。
（2）T：促进T细胞增殖、活化：IL-2, 7, 18； 促分化： IL-12, IFN-γ:Th0 Th1；IL-4:Th0 Th2； TGF-β，IL-6：Th0 Th17；TGF-β：Th0 Treg。 促CTL杀伤：IL-2，6，IFN-γ。
主要功能：炎症反应； 免疫细胞的分化、发育、归巢。
协助介导白细胞从血管向炎症部位的迁移
趋化因子参与免疫细胞在周围免疫器官的定位
chemokine-like function (CLF) - chemokines
CLF chemokines are released during infection, inflammation, or cell stress by non-classical export or due to cell death; They do not usually share the typical chemokine fold and the N-terminal residues with the classical chemokines; They exhibit chemokine-like activities in particular promoting chemotaxis; They typically interact with a GPCR, preferentially functioning as non-cognate ligand of a classical chemokine receptor.
1984, TNF的cDNA得以克隆，后来相继克隆了该家族 的多个成员，构成了TNF超家族细胞因子。
TNF超家族特征
绝大多数成员为II型膜蛋白；
活性形式多为同源三聚体；
在特异性金属蛋白酶作用下，形成可溶形式。
TNF超家族包括TNF,, TRAIL, FASL等； 此外，尚有一批与TNF序列同源，但缺乏诱导凋亡活性的
纤维母细胞，肝细胞，内皮细胞， 所有类型的造血干细胞，黑色素细
上皮细胞，基质细胞
胞，肥大细胞
T 细胞
中性粒细胞，单核细胞，红细胞，
嗜碱性粒细胞
T 细胞
嗜酸性粒细胞
基质细胞，纤维母细胞
所有类型的造血干细胞，血小板
T 细胞，单核细胞，内皮细胞，纤 中性粒细胞，单核细胞，嗜酸性粒
维母细胞
细胞，树突细胞
单核细胞，纤维母细胞，
Cytokines determine the differentiation and regulate the activation of Th cells
Golubovskaya V, et al. Cancers (Basel). 2016 Mar 15;8(3).
四、细胞因子的来源
正常细胞：未活化时，产生很少；活化后，产 量可提高成百上千倍；Th细胞产生最多； 肿瘤细胞：Jurkat细胞, 骨髓瘤细胞பைடு நூலகம் 基因工程技术。
Entry of HIV into host cells requires the formation of an entry complex including the viral envelop glycoprotein gp120, CD4 and either CCR5 or CXCR4 receptors。
趋化因子受体超家族
属于7次跨膜的G蛋白偶联受体超家族，在病毒感染、造血和 肿瘤转移中发挥重要作用。
IL-8R（ CXC-R）
PM COOH
CXCR4和CCR5是HIV感染的共受体 (Co receptors)
CCR5、CXCR4和HIV感染
It is currently believed that 90% HIV strains use CCR5 (macrophage tropic) for initial infections, and the infected viruses undergo mutations that allow them to use CXCR4 (T cell tropic) as the infection progresses to AIDS.
Type III IFNs are structurally and genetically distinct from type I IFNs and act through a distinct receptor system.
However, they are identical in terms of mechanism of induction, signal transduction and biological activities.
TNF家族成员。
4、集落刺激因子(Colony-Stimulating Factor, CSF)
能够刺激造血干细胞和不同分化发育阶段的祖细胞增殖分化并 在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。
名称 SCF
IL-3
IL-5 IL-11 GM-CSF
G-CSF M-CSF
EPO
TPO
主要产生细胞
作用
分别用CXCLn、CCLn、 XCLn和CX3CLn代表CXC、CC、 C 和CX3C家族CK，L为Ligand，迄今发现的CK有CXCL116， CCL1-28， XCL1-2和CX3CL1。
CK受体的命名规则与此相似，用R即Receptor代替L。 目前发现的CK受体有CCR1-10，CXCR1-6，XCR1和 CX3CR1。
Lopušná K, et al. Acta Virol. 2013;57(2):171-9.
Type I interferon receptor and type III interferon receptor
Lopušná K, et al. Acta Virol. 2013;57(2):171-9.
二、细胞因子的分类
种类多，分类方法不统一。 （一）根据来源分类：
1、淋巴因子(lymphokines) 2、单核因子(monokines)
（二）根据功能分类：
1、白细胞介素(Interleukin, IL)。 2、干扰素(Interferon,IFN)。 3、肿瘤坏死因子(Tumor-Necrosis Factor,TNF)。 4、集落刺激因子(Colony-Stimulating Factor,CSF)。 5、趋化因子(Chemokine,CK)。 6、生长因子(Growth Factor,GF)。
趋化因子结构和分类
绝大多数CK有4个保守的半胱氨酸（Cys），根据前两个Cys的相对位置不 同，可以分为CXC（） 、CC（） 、C（） 和CX3C（） 趋化因子。 (C为半胱氨酸；X为任意氨基酸）
趋化因子命名
目前发现的CK近50种，成为最大的细胞因子亚家族。
1999年，国际命名委员会根据CK的结构特征命名。
Tillmann S, et al. Front Immunol. 2013 May 16;4:115.
Chemokine-like function (CLF) chemokines
Tillmann S, et al. Front Immunol. 2013 May 16;4:115.
6、生长因子 (Growth factor, GF)
II型干扰素： IFN-γ
产生细胞：活化Th1、 NK细胞等。 功能：免疫调节，如：
激活巨噬细胞； 上调MHCI类、II类分子的表达； 促进Th1细胞分化；抑制Th2细 胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞。
III 型干扰素：IFN-λ
IFN-λ1 (IL-29), IFN-λ2 (IL-28A), and IFN-λ3 (IL-28B)；