常见细胞因子趋化因子其受体
细胞因子，趋化因子及其受体
细胞因子详解
捋捋让人迷惑的细胞因子 细胞因子是一类调节蛋白或者糖蛋白，他们的分类现在还不是完全清楚。他们通过结合细胞表面的特定受体，激发细胞内信号通路起作用。 白细胞组成了免疫和炎症系统，大多数细胞因子作用于白细胞或者由白细胞表达，他们在免疫和炎症反应中起到重要的调节作用。实际上，一些免疫抑制和抗炎作用的药物就是通过调节这些细胞因子的表达起作用的。 细胞因子由特定的细胞表达并分泌到胞外，结合细胞表面的细胞因子受体后激活细胞内信号 传导通路 细胞因子分类 细胞因子最早在20世纪70年代中期被提出，它当时被认为是一种多肽因子，可以调控细胞分化和免疫系统。干扰素（IFNs）和白介素（ILs）是主要的多肽家族，在当时细胞因子主要指这两类家族。 起初细胞因子的分类主要是根据分泌该因子的细胞类型或者细胞因子初次被发现时的生物活性。然而这些分类方法现在看来都不够准确，无法满足后期的分类需求。最近，根据细胞
因子一级，二级和三级结构的分析，可以将大多数的细胞因子分为6大家族。因此，根据分类方式的不同，某些细胞因子会有多个名称。 表1：细胞因子根据结构分类结果 细胞因子家族成员 ‘β-Trefoil’ cytokines Fibroblast growth factors Interleukin-1 Chemokines Interleukin-8 Macrophage inflammatory proteins ‘Cysteine knot’ cytokines Nerve growth factor Transforming growth factors Platelet-derived growth factor EGF family Epidermal growth factor Transforming growth factor-αHaematopoietins Interleukins 2–7, -9, -13 Granulocyte colony stimulating factor Granulocyte-macrophage colony stimulating factor Leukaemia inhibitory factor Erythropoietin Ciliaryneurotrophic factor TNF family Tumour necrosis factor-α and –β
趋化因子SDF-1及受体CXCR4研究进展
趋化因子SDF-1及受体CXCR4研究进展 第23卷第1期 2OO6年2月 生物学杂志 JOURNALOFBIOLOGY V o1.23No.1 Feb,2006 趋化因子SDF一1及受体CXCR4研究进展 储子彦,陈晓萍,方晶晶 (浙江工业大学生物与环境工程学院,杭州I310014) 摘要:趋化因子(chenmklne)是一类一级结构相似,以对白细胞等多种细胞具有趋化定向运动作用为特征的小分子蛋白.功 能研究表明,趋化因子在胚胎发育,血管生成,炎症,肿瘤,史滋病等机体多种生理和病理过程中发挥重要作用,部分趋化 因子的衍生物或抑制物具有潜在的临床应用前景.不久的将来,趋化因子及其受体可能成为疾病治疗的分子靶点. 关键词:趋化因子;SDF一1;CXCR4 中图分类号:4文献标识码:A文章编号:1008—9632(2006)Oi一0011—03 趋化因子是一类重要的免疫调节因子,直接引导 自细胞,包括多种免疫活性细胞进行有方向性迁移,不 仅能精确地调节免疫系统的反应,还对组织,器官形 成,造血系统功能有调节作用. 1趋化因子与受体的结构 趋化因子分子结构中有4个保守的半胱氨酸,形 成2对二硫键,可分成4个亚类:(1)CC亚类,2对二硫 键间无其它氨基酸间隔;(2)CXC亚类,间隔1个氨基 酸;(3)Cx3C亚类,间隔3个氨基酸;(4)C亚类,仅有1
对二硫键. SDF一1(stromalcell—derivedfactor1)基质细胞来源 因子,属于趋化因子CXC亚家族,编码区含267bp,编码89个氨基酸残基多肽. CXCR4为SDF一1受体,高度保守,a螺旋跨膜7 次,由352个氨基酸组成,在人体内,编码基因位于人染 色体2q21,有一个胞外N端,3个胞内环,3个胞外环和 1个胞内C端,SDF—l与CXCR4的N端结合,并与CX—CR4和第二胞外环ECI_2(secondextracelluarloop)相互作用才能启动下游信号通路. 2SDF一1/CXCR4生物学意义 2.1与HW病毒感染的关系 CXCR4为嗜T细胞性SI株辅助受体,能与CD4协 同作用,参与CD4抗原与HW表面糖蛋白gpl20结合 介导病毒吸附侵入的过程,CXCR4的N端结构参与病 毒结合,有多个CXCR4结构域特别是第二细胞外环结 构能与HⅣ相互作用.趋化因子与受体的结合能阻断 受体与HⅣ的结合位点防治HⅣ进入细胞,同时趋化 因子对受体的封闭和下调作用也成为一个有效的防治 手段,故趋化因子及其衍生物是辅助受体拮抗剂主要 成分之一. Fig1Representationof313modelforSDF—ld(NMR} 围1SDF一1n的3D模型 除了SDF一1的衍生物,还发现CXCR4的其他抑制剂,如:AMD一3100通过与CXCR4的第二膜外环的负电荷区域结合,成为迄今为止与CXCR4结合最有效的 非肽类抑制剂. 2.2与造血细胞的关系 2.2.1SDF一1对造血于/祖细胞增殖和分化的影响
趋化因子及其受体在免疫细胞中的作用
趋化因子及其受体在免疫细胞中的作用研究概述 趋化因子是目前成员最多的细胞因子家族，在人和小鼠中大概有50个内源性趋化因子。这些因子大约结合20多个跨膜受体。趋化因子的主要作用是控制免疫细胞的迁移模式，对细胞运动至关重要。趋化因子系统在初始T细胞产生，决定细胞的分化（如效应细胞和记忆细胞），影响调节性T细胞的功能，调节免疫细胞迁移和定位，已达到体内平衡。趋化因子在急性炎症和淋巴系统中对免疫反应的产生和调节具有重要作用。趋化因子在炎性疾病及癌症中的作用使其成为新的药物靶点。 趋化因子可以控制骨髓、血液及外周组织中的免疫细胞运输。CXCL12由CAR细胞产生，可以使发育中的中性粒细胞、B细胞和单核细胞保留在骨髓中。DC前体、肥大细胞前体和发育中的嗜酸性粒细胞通过未知机制保留在骨髓中。在没有CXCR4信号传导或CXCR2信号传导的情况下，嗜中性粒细胞离开骨髓并进入血液。B细胞通过CB2信号进入骨髓，并通过S1P1信号传导进入血液。B细胞可以使用CCR7、CXCR4和CXCR5信号进入淋巴结构。单核细胞响应CCR2信号进入血液以及CXCR4信号传导减少。单核细胞分化为促炎症（CCR2+）和抗炎（CX3CR1+）单核细胞。抗炎单核细胞可以通过CX3CL1进入外周组织。DC前体通过未知机制进入血液，并可以通过CCL20离开外周组织。在人类中，CXCL14也可能在抗炎单核细胞和DC前体迁移到外周组织中起作用。肥大细胞前体通过未知机制离开骨髓，并在CXCR2介导的信号后迁移至肠道。CCR3信号通过CCL11和CCL24（人和小鼠）以及CCL26（人）后，嗜酸性粒细胞进入血液并离开外周组织。
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)与长效制剂的相关讨论
1 对于Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制，或发热性粒细胞缺乏患者，短效还是长效升白药的起效时间更快，持续时间更长？ 短效重组人粒细胞刺激因子的药代动力学资料显示皮下注射的半衰期为2.5-5.8小时，而长效制剂的的药代动力学资料显示其平均半衰期依据剂量不同而波动于27-47小时之间。且资料显示，常规剂量给予短效制剂1天后嗜中性细胞成熟（不给药状态下一般需要5-7天），从骨髓进入血液，这样似乎短效制剂起效相对迅速。 短效制剂主要由肾小球滤过排出，而长效制剂由于其独特的PEG链上的环氧乙烷单元高度水合形成的环状结构能够避免其蛋白成分被相关酶水解或被巨噬细胞吞噬，同时避免其被肾小球滤过，所以其进入人体后主要由中性粒细胞表面的RHG-CSF受体介导清除，随着外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）的升高，血浆中的长效制剂浓度呈现与ANC负相关表现。这样既可以达到持续有效改善白细胞缺乏，同时也能减少ANC过高风险。 在石远凯教授组织的关于聚乙二醇化长效制剂的临床Ⅰ期临床耐受性实验，以及徐兵河教授组织的关于聚乙二醇化长效制剂预防化疗后中性粒细胞减少的多中心随机对照Ⅱ期临床研究中，也得到了支持上述观点的相关结论（分别发表于2006年《癌症》及2016年《中国肿瘤临床与康复》）。 2影响G-CSF疗效的原因有哪些？ 患者的治疗依从性，药物副反应（包括罕见但严重的副反应如脾破裂/毛细血管渗漏综合症等），患者一般体力状态/既往化疗方案及次数/年龄因素（间接反映患者的骨髓储备功能水平）。 对于短效制剂还应当考虑到作为大肠埃希菌的表达产物，其免疫原性和抗原性导致机体产生中和性抗体导致药效减退的因素。
3放疗状态下出现的粒细胞减少，G-CSF如何使用？ 参考ASCO建议，对于致死剂量全身放射治疗或意外全身照射的患者应考虑在终止放射暴露后G-CSF应用治疗（该推荐基于美国放射事故登记中心的辐射急症救援中心的病例观察资料而提出）。 2012年美国放疗协会推荐在大剂量放疗后24-48小时应用长效聚乙二醇化制剂。 而2016年发表的由CSCO联合中国抗淋巴瘤联盟/中国抗癌协会乳腺癌专业委员会/中华医学会血液学分会白血病及淋巴瘤学组/中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会共同做出的《聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子临床应用中国专家共识》明确指出：建议对暴露于≥2GY和/或总粒细胞计数明显减少或预期中性粒细胞计数＜0.5×10~9/L，且持续时间≥7天的患者考虑细胞因子治疗，并推荐开始治疗时间为治疗暴露后24小时。 4长效集落细胞刺激因子会增加病人的经济负担，国内外的背景有何不同？ 1长效制剂目前不在我省医保目录范围，属于全自费药物，在目前国内形势下存在一定不足。 2从改善骨髓抑制状态从而减少并发感染导致非计划性住院治疗方面考虑，在一定程度上节约了医疗资源，减少了患者在并发症治疗方面的经济支出和家庭社会压力。 3截至2016年8月，原研长效聚乙二醇化制剂的核心专利在美国/日本/欧洲及中国均全部到期。随着辉瑞等厂家仿制药进入市场，能否通过竞争模式改善其市场定位及表现有待进一步观察。
趋化因子及其受体的研究进展
趋化因子及其受体的研究进展 摘要:趋化因子( chemokine)是一类一级结构相似小分子细胞因子,能够趋化细胞定向移动的,而且在免疫细胞和器官的发育、免疫应答过程、炎症反应、病原体感染、创伤修复及肿瘤形成和转移等方面发挥广泛的生理和病理作用。本文综述了对趋化因子及其受体的结构、分类和生物学功能的研究进展。 关键词: 细胞因子;趋化因子;趋化因子受体；趋化作用 Abstract:chemokine is similar to the primary structure of a class of small molecule cytokine, chemokine cell directional movement, but also in the development of immune cells and organs, immune response, inflammatory response, pathogen infection, wound healing andplay a wide range of physiological and pathological roles of tumor formation and metastasis. This paper reviews the progress on the study of the structure, classification and biological function of chemokines and their receptors. Keywords: cell factor; chemokines; chemokine receptor; chemotactic effect 免疫细胞的定向迁移是集体免疫应答发生和完成的必须条件。趋化因子是一类控制细胞定向迁移的细胞因子。其功能行使由趋化因子受体介导。趋化因子与其受体的相互作用控制着各种免疫细胞在循环系统和组织器官间定向迁移，使之到达感染、创伤和异常增殖部位，执行清除感染源、促进创伤愈合和消灭异常增殖细胞，维持组织细胞的平衡的功能。因此，趋化因子系统在免疫系统功能行使的各个环节中处于关键地位，并由此在病原体的清除、炎症反应、病原体感染、细胞及器官的发育、创伤的修复、肿瘤的形成及其转移、移植免疫排斥等方面都起着重要的作用。以趋化因子及其受体为控制靶点，通过激活或拮抗趋化因子受体的信号传导来调控趋化因子系统的功能，可
趋化因子及其受体与大肠癌
趋化因子及其受体与大肠癌的关系 摘要 越来越多的研究表明肿瘤的微环境在肿瘤的发生发展中起着至关重要的作用，而趋化因子及其受体作为肿瘤微环境中关键信号分子，在肿瘤的发生发展中发挥着不可或缺的作用。关键词：趋化因子大肠癌趋化因子受体 大肠癌包括结肠癌与直肠癌，是消化系统最常见的恶性肿瘤。近年来，大肠癌的发病呈逐年上升趋势，给社会和家庭带来沉重负担。大量研究资料表明，大肠肿瘤是一个复杂的混合体，除癌细胞外还有炎症细胞、免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞等，这些基质细胞构成了肿瘤细胞的基本的微环境，并通过分子信号通路为肿瘤提供生存所需要的物质。而趋化因子及其受体作为肿瘤微环境中关键信号分子，在肿瘤的发生发展中发挥着不可或缺的作用。本文就这一方面进行综述。 1.趋化因子及其受体的分类结构 趋化因子是一类结构功能相似、具有趋化吸引和活化作用的碱基肝素结合性的小分子分泌蛋白,相对分子质量为8 000～10 000。目前研究发现并克隆出的趋化因子达50多种[1]。根据其分子结构中N端半胱氨酸的不同可分为CXC、CC、C和CX3C四个亚家族［2］。目前认为CXC亚家族主要作用于中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞。CC亚家族主要作用于单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。CX3C亚家族主要作用于中性粒细胞和单核细胞。C亚家族仅作用于淋巴细胞。CXC趋化因子根据结构功能区第一个Cys前有无ELR （Glu-Leu-Arg）序列分为ELR+和ELR-两类。常见的ELR+CXC趋化因子有IL-8、上皮细胞嗜中性粒细胞活性蛋白（ENA-78）、中性粒细胞趋化蛋白-2（GCP-2）、肿瘤生长相关因子α/β/γ（GRO-α/β/γ）、中性粒细胞活化蛋白-2（NAP-2）等［3］。根据功能可把趋化因子分为2类［4］：一类称为炎症型趋化因子，主要趋化单核细胞、中性粒细胞和效应T细胞等效应细胞迁移至炎症发生部位，如RANTES/CCL5和IL-8/CCL2;另一类为自稳型趋化因子，趋化自稳免疫系统中的一些细胞，如SDF-1/CXCL12。 趋化因子受体是表达在中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等炎症细胞和上皮细胞、成纤维细胞等结构细胞表面上的具有七次跨膜域的受体，属G蛋白偶联受体超家族成员，是介导相应趋化因子发挥生物学功能的关键受体。依据其结合的配体不同可分为CXCR、CCR、CR、CX3CR四类。 2.趋化因子及其受体的一般功能 趋化因子在正常和非正常生理状况下起着重要作用：1、促进细胞迁移；2、诱导和整合蛋白的活化；3、诱导细胞的呼吸爆发；4、诱导细胞因子的转录，促使多种淋巴因子的释放； 5、诱导次级淋巴器官的发育； 6、刺激血管的生成； 7、刺激骨髓细胞的生成并抑制干细胞的功能； 8、参与肿瘤细胞的移动、侵袭和转移； 9、作为免疫调节剂上调T细胞和抗原提呈功能；10、促进细胞增殖；11、促进抗原特异性Th1和Th2克隆活化［5］。不同类型的趋化因子通过与相应受体结合而发挥作用。但部分趋化因子与受体结合的特异性不强，及一种趋化因子可与多种受体结合，而一种趋化因子受体也可与多种趋化因子结合，不过亲和力有所不同［6］。 3.趋化因子及其受体在肿瘤中的双向调节作用
IL17细胞因子及其受体家族研究进展
白介素IL-17细胞因子及其受体家族研究进展 白介素-17(IL-17)主要由T辅助细胞TH17产生。IL-17可以直接或间接诱导多种细胞因子、趋化因子、炎症因子与抗微生物蛋白来识别介导自身免疫与慢性感染的靶基因,最近的研究已经证明,IL-17与肿瘤的发生密切相关。 白介素-17(IL-17)已经发现的成员有6个,分别就是:IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(也被称为IL-25)与IL-17F。随着研究的深入,IL-17产生细胞除了TH17细胞外,还有很多其它类型的细胞可以产生,比如:巨噬细胞、树突状细胞、CD-T细胞、自然杀伤T(NKT)细胞、CD8+ T细胞、调节性T细胞(Tregs)、嗜中性粒细胞、肥大细胞、骨髓源性抑制细胞(MDSCs)与淋巴组织诱导物(LTi)细胞等,在上皮细胞、周细胞、平滑肌细胞与肿瘤细胞中也可产生白介素IL-17。在IL-17家族的6个成员中,IL-17A就是IL-17家族的原型,IL-17F与之同源性最高(50%),并且编码基因定位于染色体的同一区域6p12,其它与IL-17A同源性较差,只有16%-30%,且定位在不同的染色体上。但这些细胞因子在人、鼠种属间的保守性较高(62-80%)。IL-17家族成员以同源二聚体或异源二聚体的形式发挥功能。IL-17A、IL-17E、IL-17F就是重要的促炎症因子,而IL-17B、IL-17C、IL-17D的功能还尚待研究。 白介素IL-17受体(IL-17R)家族由5个成员组成:IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、IL-17RE。IL-17R由27个氨基酸的N-末端信号肽、293氨基酸胞外结构域、21个氨基酸的跨膜结构域与525个氨基酸异常长的胞质尾巴构成的单程跨膜蛋白。IL-17受体家族成员之间可以组合成不同的复合物,如IL-17RA与IL-17RC复合体介导细胞对IL-17A与IL-17F的反应,IL-17RA与IL-17RB复合体介导细胞对IL-17E的反应。IL-17RA作为这个家族迄今为止最大的分子,编码的基因位于染色体22上,就是至少4个配体传递信号的通用亚基。其她受体的编码基因位于染色体3上。L-17RA广泛表达,特别就是在造血组织中表达水平高。 IL-17RB能结合IL-17B与IL-17E,它主要表达于各种内分泌组织及肾、肝与TH2细胞。 IL-17RD负调控FGF介导的Ras-MAPK及PI3K信号通路。人的IL-17RD也能抑制FGF依赖的ERK激活与FGF依赖的增殖,但鼠的IL-17RD却能结合TAK1激活MAP2K4-JNK信号通路。IL-17受体家族中被了解最少的成员就是IL-17RE,近来研究表明IL-17C可能就是它的配体。
趋化因子家族及其受体基础研究进展
趋化因子家族及其受体基础研究进展 趋化因子(Chemokine)是一类小分子碱性蛋白，主要的功能是能够趋化细胞定向移动。 目前已经发现的趋化因子有50多种，随着研究的深入，趋化因子及其受体的结构、功能及在体内的作用已经被众多的研究者发现。趋化因子及其受体的相互作用，可以参与多种生理功能，比如细胞的生长、发育、分化、凋亡和分布等，在病理过程中也具有重要作用，如炎症反应、病原体感染、创伤修复及肿瘤形成和转移等。 趋化因子一般由70-125个氨基酸组成，分子量较小（6-14KD）。按照一级肽链结构特点，其N端半胱氨酸残基的位置和数目可将趋化因子分为4个亚族：CC、CXC、C和CX3C（C为半胱氨酸，X为任意氨基酸）。四类趋化因子结构相似性较高，氨基酸序列具有一定的同源性。根据趋化因子的表达方式以及其在免疫系统中的作用，可以将他们分为两类：内环境稳定性趋化因子和炎症性趋化因子。内环境稳定性趋化因子主要在归巢场所表达，有着维持内环境稳态的功能，并且对淋巴细胞归巢及成熟有着明确的作用。炎症性趋化因子由受到刺激的细胞表达，如炎性细胞因子的诱导、细菌毒素或其它破坏内环境稳定的因素的刺激，主要功能是募集效应细胞，在协调天然和获得性免疫反应中起重要作用。 大多数的趋化因子属于CC和CXC两个亚族族。其中CC亚族有28个成员（CCL1-CCL28），主要对中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞、树突细胞、NK细胞、T和B淋巴细胞等具有强 大趋化活性，比较重要的有：单核细胞趋化蛋白（MCP-1/CCL2）、巨噬细胞炎症蛋白（MIP/CCL3）、正常T细胞表达和分泌，活化时表达下降的因子（RANTES/CCL5）等；CXC亚族有17个成员（CXCL1-CXCL17），CXC亚家族主要作用于中性粒细胞，这个亚族比较重要的趋化因子有： 白细胞介素-8（IL-8/CXCL8）、γ干扰素诱生的单核因子（Mig/CXCL9）、γ干扰素诱生蛋白10（IP-10/CXCL10）、基质细胞来源因子1（SDF-1/CXCL12）等。另外，CXC亚家族根据其第1 个半胱氨酸前有无谷氨酸-亮氨酸-精氨酸序列（Glu-Leu-Arg）进一步分为ELR+和ELR-两类， 前者具有促进血管新生作用。C亚家族包含两个趋化因子XCL1和XCL2，主要表达于胸腺，作用于CD8+ T淋巴细胞。CX3C亚家族只有一个趋化因子CX3CL1，也称为不规则趋化因子（fractalkine）或神经元趋化因子（neurotactin），是唯一膜结合性趋化因子，主要作用于单核细胞和中性粒细胞。 趋化因子要发挥生物学作用，必须与相应的受体结合才行。趋化因子受体(Chemokine Receptor)属于G蛋白偶联受体，具有7个富含疏水氨基酸的α螺旋穿膜区结构，主要表达
第15章细胞因子及其受体
15 细胞因子及其受体 免疫受体是由一个由固有免疫系统和适应性免疫系统叠加而成的免疫系统，又是一个弥散系统，在体内往复循环的免疫细胞之间没有固定的有线”连接。这样的一个系统有效运转有赖于不同细胞之间的有序分工合作,信息交换与密切协调。细胞因子（cytokine）是免疫细胞之间以及免疫细胞与其他组织之间相互交换的语言。所谓细胞因子是指是有免疫细胞或非免疫细胞（如血管内皮细胞，表皮细胞和成纤维细胞等）经刺激而合成分泌的一类生物活性分子，他们之间的信息交换与相互调节，参与免疫应答和炎症反应过程。15-1细胞因子的主要特点（General Characteristics Of Cytokines）内分泌素也具有相对分子质量小，浓度低等特点，能够远距离调解组织器官的功能。细胞因子与与内分泌素不同，他们不由专门腺体分泌，而是来自多种不同的组织和细胞，以近距离调节为主。虽然已经发现200余种细胞因子，从人类基因组计划的测序结果来看，还有更多的细胞因子将被发现，他们具有如下一些基本特征： （1）半衰期短，不在细胞内储存而是在被活化
后开始合成并且分泌的。 （2）多效（重叠）性(pleiotropism)：多种细胞可以产生同一种细胞因子，一种细胞因 子可以对不同细胞发挥不同作用。 （3）丰裕性（redundant）：两种以上的的细胞因子具有相同的或者相似的生物学作用的 现象比较常见。 （4）协同性（synergy）：两种细胞因子同时作用于一个靶细胞的效应大于他们单独效应 之和，即为协同作用。 （5）拮抗性(antagonism):有是有两种细胞因子有相互抑制的作用，即为拮抗性。（6）网络性：细胞因子能够诱导或抑制其他细胞因子的合成，形成细胞因子功能和调节 网络。 （7）效应延迟:靶细胞对细胞因子的反应通常发生在几个小时内，需要新mRNA和蛋白质 分子的原位合成。 （8）效应范围：近距离作用为主。多数细胞因子在血液中是检测不到的，他们发挥作用 的方式以旁分泌（paracrine）和自分泌 （autocrine）为主，前者指其对临近细胞
细胞因子制剂在临床上的应用
细胞因子制剂在临床上的应用 一，简介 中文名称：细胞因子英文名称：cytokine 定义1：一组由多种细胞所分泌的可溶性蛋白与多肽的总称。在nmol/L或pmol/L水平即显示生物作用，可广泛调控机体免疫应答和造血功能，并参与炎症损伤等病理过程。 所属学科：免疫学（一级学科）；免疫系统（二级学科）；免疫分子（三级学科） 定义2：由免疫系统细胞以及其他类型细胞主动分泌的一类小分子量的可溶性蛋白质。包括淋巴因子干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、趋势化因子和集落刺激因子等。是免疫系统细胞间，以及免疫统细胞与其他类型细胞间联络的核心，能改变分泌细胞自身或其他细胞的行为或性质，通过与细胞异的膜受体而起作用。所属学科：生物化学与分子生物学（一级学科）；激素与维生素（二级学科） 定义3：细胞释放的可影响其他细胞行为的蛋白质。常指在免疫反应中起细胞间介导物作用的分子。 所属学科：细胞生物学（一级学科）；细胞免疫（二级学科） 二．细胞因子的分类 （一）根据产生细胞因子的细胞种类不同分类 1.淋巴因子（lymphokine) 于命名，主要由淋巴细胞产生，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞等。重要的淋巴因子有IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、IFN-γ、TNF-β、GM-CSF和神经白细胞素等。 2.单核因子（monokine）主要由单核细胞或巨噬细胞产生，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、G-CSF 和M-CSF等。 3.非淋巴细胞、非单核-巨噬细胞产生的细胞因子主要由骨髓和胸腺中的基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等细胞产生，如EPO、IL-7、IL-11、SCF、内皮细胞源性IL-8和IFN-β等。（二）根据细胞因子主要的功能不同分类 1.白细胞介素（interleukin, IL) 1979年开始命名。由淋巴细胞、单核细胞或其它非单个核细胞产生的细胞因子，在细胞间相互作用、免疫调节、造血以及炎症过程中起重要调节作用，凡命名的白细胞介素的cDNA基因克隆和表达均已成功，目前已报道IL-1-IL-15。 2.集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF) 根据不同细胞因子刺激造血干细胞或分化不同阶段的造血细胞在半固体培养基中形成不同的细胞集落，分别命名为G（粒细胞）-CSF、M（巨噬细胞）-CSF、GM（粒细胞、巨噬细胞）-CSF、Multi（多重）-CSF（IL-3）、SCF、EPO等。不同CSF不仅可刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖的分化，还可促进成熟细胞的功能。 3.干扰素（interferon, IFN) 1957年发现的细胞因子，最初发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制，因此而得名。根据干扰素产生的来源和结构不同，可分为IFN-α、INN-β和IFN-γ，他们分别由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞所产生。各种不同的IFN生物学活性基本相同，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。 4.肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF) 最初发现这种物质能造成肿瘤组织坏死而得名。根据其产生来源和结构不同，可分为TNF-α和TNF-β两类，前者由单核-巨噬细胞产生，后者由活化T细胞产生，又名淋巴毒素（lymphotoxin, LT)。两类TNF基本的生物学活性相似，除具有杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。大剂量TNF-α可引起恶液质，因而TNF-α又称恶液质素（cachectin)。
趋化因子受体_CXCR7及其配体_CXCL12、CXCL11与非小细胞肺癌关系
四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2014.08.013作者单位:200433上海长海医院呼吸内科通信作者:韩一平,E m a i l :y p h a n 2006@163.c o m 趋化因子受体C X C R 7及其配体C X C L 12 二C X C L 11与非小细胞肺癌关系 万善志 韩一平 ?摘要? 趋化因子受体C X C R 7及C X C L 12二C X C L 11在生物体中发挥重要作用,尤其在肿瘤细胞生长二增殖二侵袭二转移等过程中的作用成为近年来的研究热点之一三本文就C X C R 7二C X C L 12二C X C L 11的理化和生物学特性及其在非小细胞肺癌中的研究进展和意义进行综述三 ?关键词? 趋化因子;趋化因子受体;C X C R 7;C X C L 12;C X C L 11; 非小细胞肺癌R e l a t i o n s h i p o f c h e m o k i n e r e c e p t o rC X C R 7a n d i t s l i g a n dC X C L 12,C X C L 11w i t hn o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r W a n S h a n z h i ,H a nY i p i n g .D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,S h a n g h a iC h a n g h a i H o s p i t a l ,S h a n g h a i 200433,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :H a nY i p i n g ,E m a i l :y p h a n 2006@163.c o m ?A b s t r a c t ? C h e m o k i n e r e c e p t o rC X C R 7a n d i t s l i g a n dC X C L 12,C X C L 11p l a y a n i m p o r t a n t r o l e i n t h eb o d y .E s p e c i a l l y ,t h e i r f u n c t i o n i nt h e p r o c e s so f c e l l g r o w t h ,p r o l i f e r a t i o n ,i n v a s i o na n d m e t a s t a s i so f t u m o r b e c o m e s o n e o f t h eh o t r e s e a r c h t o p i c i nr e c e n t y e a r s .T h i s p a p e r r e v i e w s t h e p h y s i c o c h e m i c a l a n d b i o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c s ,t h er e s e a r c h p r o g r e s sa n d s i g n i f i c a n c e o f C X C R 7a n di t sl i g a n d C X C L 11,C X C L 12i nn o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r .?K e y w o r d s ? C h e m o k i n e ;C h e m o k i n er e c e p t o r ;C X C R 7;C X C L 11;C X C L 12;N o n - s m a l lc e l ll u n g c a n c e r 趋化因子是一组由不同类型细胞分泌的可溶性 细胞因子,根据氨基酸N 端关键性半胱氨酸残基空 间排列位置的不同,可分为C X C 二C C 二C X 3C 和C 4个亚族[1] , 在细胞活化二分化和运动中发挥着趋化吸引作用[2 ],通过与细胞表面的G 蛋白耦联受体 (G P C R )结合后可引发细胞发生定向性迁移或趋化行为[3] ,在胚胎发生二血管生成二创口愈合二T h 1/T h 2 细胞衍化二白细胞稳态和淋巴器官发育二炎症性疾病二过敏性疾病二促瘤和抗瘤反应中都有着重要作用三 趋化因子受体属7次跨膜G P C R 超家族[4] , 到目前为止已发现20种趋化因子受体,包括C C R 1-11二C X C R 1-7二X C R 1二C X 3C R 1, 是细胞运动与黏附的主要调节因子,通过G 蛋白介导进行信号转导一直被认为是趋化因子受体的最大特点 [1] 三但也有研 究发现[5-6 ],趋化因子受体还可通过非G 蛋白依赖 性的信号转导发挥功能三研究发现,趋化因子及其 受体不仅具有结构同源性和功能相似性,两者还可形成复杂的相互作用网络,在炎症二感染二组织损伤二过敏二血管性疾病及恶性肿瘤发生发展过程中发挥 重要作用[7-8] ,尤以在肿瘤发生发展及转移中作用最 为显著,两者相互作用可促进肿瘤细胞的播散二迁移三肿瘤细胞及间质细胞也可以通过自分泌及旁分 泌方式产生大量趋化因子,产生协同作用促进肿瘤 细胞增殖二转移[ 9] 三有文献报道趋化因子参与乳腺癌二黑色素瘤二胃癌及肺癌等肿瘤细胞转移至特定器 官(淋巴结二骨二骨髓二肝二肺等)的生物学过程[ 10-11] 三本文就趋化因子及其受体本身功能及在非小细胞肺癌(N S C L C ) 中的作用进行综述三1 趋化因子受体C X C R 7C X C R 7又称孤儿受体R D C 1或C C X -C K R 2, 1989年从狗甲状腺c D N A 文库中克隆出来, 早期一直认为是肠内血管活性肽(V I P )的G P C R ,随着研究发展有专家对V I P 与R D C 1的结合提出了质疑,认为其是与降钙素基因相关肽结合的受体,后来研究又认为R D C 1可能是肾上腺素受体,这些假设最终都被否定[12-15 ]三事实上,R D C 1基因在哺乳动物 (人类二小鼠二大鼠二狗等)中表达高度保守,在小鼠中 四 716四国际呼吸杂志2014年4月第34卷第8期 I n t JR e s p i r ,A p r i l 2014,V o l .34,N o .8
(推荐)II型细胞因子及其受体研究进展
II型细胞因子及其受体研究进展 目前已经发现的细胞因子有200多种，随着基因测序技术的快速发展，相信会有更多的因子被发现，并且随着细胞工程技术和蛋白重组技术的发展，一定会有更多的细胞因子重组蛋白被纯化制备。细胞因子功能多样，不同因子间可以相互作用，同一因子可以有不同的功能，因此，细胞因子构成了一个复杂的网络功能图。而细胞因子想要发挥作用，必须与相应的受体结合行。细胞因子与其受体结合后，会对细胞产生作用，可以刺激细胞生长增殖分化，调控机体免疫应答，为在细胞及分子水平研究某些自身免疫性疾病、肿瘤、免疫缺陷疾病的发病机理提供数据，为临床治疗和诊断提供指导依据。 细胞因子受体一般分成四个类型：Ⅰ型细胞因子受体（Type ⅠCytokine Receptor）、Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor）、TNF超家族受体以及趋化因子受体。在本文，将主要介绍Ⅱ型细胞因子及其受体的研究进展及其应用。 Ⅱ型细胞因子受体家族（Type ⅡCytokine Receptor ），也称干扰素受体家族（Interferon receptors family）。主要包含Ⅱ型白介素（IL-10，IL-19，IL-20，IL-22等）受体，Ⅰ型干扰素（IFNA，IFNB）受体和Ⅱ型干扰素（IFNG）受体。此类受体的结构特点治是在膜外区近氨基端含有四个保守半胱氨酸残基细无Trp-Ser-X-Trp-Ser序列，一般为具有高亲和力的异二聚体或多聚体。II型细胞因子受体的细胞外结构域由串联Ig样结构域组成，细胞内结构域通常与属于Janus激酶（JAK）家族的酪氨酸激酶相关。
趋化因子受体CCR研究概述
趋化因子受体CCR研究概述 趋化因子要发挥生物学作用，必须与相应的受体结合才行。趋化因子受体(Chemokine Receptor)属于G蛋白偶联受体，具有7个富含疏水氨基酸的α螺旋穿膜区结构，主要表达于骨髓来源的各白细胞亚群，同时也表达于上皮细胞、血管内皮细胞、神经细胞等类型的细胞。趋化因子受体根据其结合的配体不同也分为4个亚家族：CCR、CXCR、XCR和CX3CR。其中CCR亚族已克隆11种（CCR1-CCR11），CXCR亚族6种（CXCR1-CXCR6），另俩个亚族分别各有1种：XCR1和CX3CR1。本文主要论述CCR的研究进展。 CCR1对多种人类CC趋化因子有反应，包括钙动员、腺苷酸环化酶抑制、细胞外酸化和趋化性增加。CCR1已经从多个种属获得克隆，如恒河猴、兔、小鼠和大鼠，并且这些序列之间存在高度的序列同源性，人和恒河猴的相似性为87％。人CCR1序列的大部分显著特征是保守的，其存在的变化主要限于N末端和细胞外环，可能参与配体结合的区域。人和小鼠CCR1蛋白以高亲和力结合人和小鼠CCL3和CCL5。通过靶向基因破坏研究和通过有效的CCR1拮抗剂的研究，提供了对CCR1的生理和病理生理作用的了解。 CCR2的cDNA可以编码两个蛋白质CCR2A和CCR2B。CCR2B是主要表达形式，并且在慢性炎症中起作用，特别是动脉粥样硬化和多发性硬化疾病。CCR2的mRNA可以在单核细胞、血源性树突状细胞、天然杀伤细胞和T淋巴细胞中检测到，但不能在嗜中性粒细胞或嗜酸性
粒细胞中检测到。抗体研究显示CCR2B在单核细胞
、活化记忆T细胞、B细胞和嗜碱性粒细胞中表达。CCR2通过与配体结合，产生许多生物学信号，包括腺苷酸环化酶的抑制、细胞内钙动员和细胞趋化性的增加。CCR2已从许多物种克隆，包括小鼠、大鼠和恒河猴。序列高度同源并且显示与人CCR2的78-95％氨基酸一致。小鼠CCR2特异性结合了具有高亲和力的与MCP-1和MCP-3。在诱发的腹膜巨噬细胞以及几只小鼠器官中检测到CCR2 mRNA表达。Spiropiperidine家族的成员是CCR2的拮抗剂之一，可以特异性的阻断CCL2与CCR2的结合，而不会抑制CXCR1、CCR1或CCR3与相应配体的结合。小鼠敲除CCR2的结果表明，CCR2在动脉粥样硬化形成中起重要作用。 CCR3主要在嗜酸性粒细胞发现，在调节这些细胞的迁移中起重要作用。近期研究结果显示CCR3中和单克隆抗体7B11，阻断嗜酸细胞活化趋化因子与CCR3转染子或嗜酸性粒细胞的结合。CCR3可能更多参与TH2反应，并在哮喘和特应性皮炎在内的过敏反应中发挥重要作用。CCR3由几组显示为HIV-1共同受体，并且在脑的小胶质细胞上表达，其可能潜在地促进HIV-1对AIDS的感染，从而导致艾滋病、痴呆等疾病。此外，CCR3也被证明在树突细胞上表达，并且可能在HIV-1感染中发挥作用。 CCR4最初是从人类嗜碱性白血病细胞系文库克隆出来的。许多研究表明CCR4是TH2淋巴细胞的选择性标记，并被T细胞受体激活上调。CCR4可在血液中的记忆T细胞检测到，参与全身性的淋巴细胞免疫反应。CCR4可能在肝损伤的病理生理学中起作用。 CCR5除了作为趋化因子受体外，还被证明在HIV-1的关键细胞进入共感受器的病理学上起作用。最近的三篇研究论文表明，人类CCR5基因（CCR5-32）中的32个碱基对缺失导致了氨基酸的移码并产生严重截短。CCR5也可以通过将修饰的CC趋化因子（intrakine）靶向内质网来阻断新合成的CCR5的表面表达而失活。CCR5配体还包括来自M-Tropic HIV-1菌株的gp120包膜糖蛋白，其需要CD4结合。CCR5拮抗剂包括Met-RANTES和AOP RANTES，它们都是N 末端修饰的RANTES蛋白，它们是有效的CCR5拮抗剂，并抑制巨噬细胞和淋巴细胞中M-tropic HIV-1毒株的感染。虽然CCR5在TH1和TH2系上均表达，但在几个TH2克隆中没有表达，其表达受到白介素IL-2的显著影响。这些结果表明，趋化因子受体基因表达的灵活程序可以控制效应T细胞的组织特异性迁移并发挥作用。 CCR6主要表达于脾脏、淋巴结、阑尾和胎肝。在各种白细胞亚群中，在淋巴细胞（CD4（+）和CD8（+）T细胞和B细胞）中检测到CCR6 mRNA，而在自然杀伤细胞、单核细胞或粒细胞中未检测到。CD4（+）和CD8（+）T细胞中CCR6 mRNA的表达被IL-2强烈上调。由活化的巨噬细胞、树突状细胞和内皮细胞产生的CCL20（LARC）是CCR6唯一的高亲和力配体和有效的激动剂。
趋化因子cxcl12和cxcl4
趋化因子CXCL12 又称基质细胞衍生因子－1(SDF-1)是小分子的细胞因子，属于趋化因子蛋白家族。它有两种形式，SDF-1α/CXCL12a和SDF-1β/CXCL12b。趋化因子有四个保守的半胱氨酸残基形成两对双硫键以构成趋化因子的特殊结构。第一第二半胱氨酸残基之间隔着一个介入氨基酸残基。 趋化因子CXCL12对淋巴细胞有强烈的趋化作用并在发育中起重要作用。在胚胎发育中CXCL12引导造血干细胞从胎儿肝脏到骨髓的迁徙。CXCL12基因敲除的小鼠常常死于胎中或出生后1小时内。SDF-1α/CXCL12a还可以影响神经元的电生理。CXCL12可以在许多组织（包括脑，胸腺，心，肺，肝，肾，骨髓，脾脏）中表达。 趋化因子CXCL12的受体是CXCR4。但是，最近有人认为CXCL12还可以与CXCR7受体结合。 趋化因子家族成员基质细胞衍生因子1(stromal cell derivedfactor-1，SDF-1/ CXCL12)来源于骨髓基质细胞最初发现于小鼠体内，人类CXCL12基因位于10号染色体长臂。CXC 趋化因子受体4(CXCchemokine recep tor 4，CXCR4)是CXCL12的惟一受体，而CXCL12 也是CXCR4的惟一配体。CXCL12 与CXCR4相互作用而构成了一个与细胞间信息传递、细胞迁移有密切关的偶连分子对，由于它们是一对一的结合关系，并且有非常高的亲和力，这个偶连分子对是实现其生物学功能的基础。CXCL12/CXCR4 的生物学功能有：①介导免疫反应。②促进恶性肿瘤血管形成及转移。③与HIV病毒感染有关。④对造血干细胞的增殖、分化、归巢起重要的作用。 趋化因子CXCL12又称基质衍生因子-1 (SDF-1)是小分子的细胞因子,属于趋化因子蛋白家族。它有两种形式,SDF-1 a/CXCL12a和SDF-1 e/CXCL12b.它们是SDF-lmRNA的2种不同的拼接变异体,二者在表达及功能上未发现差别。CXCL12是由基质细胞持续分泌的,而不是由炎症等刺激因素诱导表达的,这是同其他趋化因子的区别之处,趋化因子有四个保守的半胱氨酸残基形成两队双硫键以构成趋化因子的特殊结构。第一第二半胱氨酸残基之间隔着一个介入氨基酸残基。CXCU2是CXC类趋化因子,CXCR4是CXCU2的专属受体,对其配体CXCL12有高度亲和力和绝对特异性,二者的结合及相互作用,从而启动下游信号通路。当两者相互作用后,就可以引起靶细胞支架的重构,并且黏附于内皮细胞上,进而做定向迁移。 CXCL12即基质细胞衍生因子21(stromal cell derived factor21 ,SDF21),首先在小鼠骨髓基质细胞分泌的细胞因子中被发现,因其氨基酸序列含有2个半胱氨酸将其归为CXC亚家族,系统命名为CXCL12。它是由352个氨基酸组成的GPCR(G蛋白偶联受体),具有七次穿膜结构,CXCR4作为CXCL12的专属受体而存在,因为CXCL12/CXCR4生物学轴之间具有绝对的特异性和高度的亲和力,二者通过其生物学轴相互作用形成偶联分子对,共同参与传递细胞间的信息表达和迁徙。其生物学功能归纳如下:1介导免疫及炎症反应;2免疫细胞归巢和癌转移;3人体免疫缺陷病毒的感染;4作用于胚胎发育过程;5肿瘤的侵袭及转移 B淋巴细胞约占脾内淋巴细胞总数的55%，在肿瘤抗原刺激下转化为浆细胞，继而分泌特异性抗肿瘤的免疫球蛋白lgG，且具有抗原提呈能力.研究发现，脾脏切除后，机体免疫球蛋白含量异常且血清IgM水平明显下降，从而影响肿瘤的发生、发展. T淋巴细胞脾脏拥有全身循环T淋巴细胞的25%，直接参与细胞免疫，并对外周血中T细胞亚群的分布有重要调节作用.脾脏对T淋巴细胞免疫的调节作用是肿瘤免疫的一个重要环节.脾脏切除后，外周血T淋巴细胞亚群发生改变，辅助性T淋巴细胞的(Th)数量减少，抑制性T淋巴细胞(Ts)数量相对增高，导致肿瘤免疫抑制.