创伤性脑损伤后内源性神经干细胞的变化及作用
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收稿日期： 2012-11-02； 修订日期： 2012-11-18 作者简介： 宗盛华 （ 1987 － ） ，男，河南汝州人，在读硕士研究 生，研究方向： 神经干细胞治疗创伤性脑损伤。 通讯作者： 关方霞（ 1969 － ） ，女，博士，教授。E-mail： guanfangxia@ 126． com。
2 创伤性脑损伤对内源性神经干细胞的影响
2． 1 创伤性脑损伤对内源性神经干细胞增殖的影 响 脑损伤后神经发生高于正常水平是内源性神经修 复的先决条件。研究证明脑损伤可以引起脑室下区、 海马齿状回颗粒层及损伤区周围的细胞增殖［6］，而这 3 个区域的神经发生对神经修复可能起决定作用。接 下来本文将着重对这 3 个区域在创伤性脑损伤后的变 化进行探讨。已有研究表明创伤后损伤区的反应性细 胞如胶质细胞，免疫细胞等通过分泌多种因子 影 响 eNSCs 周围环境，诱导并促进其分裂增殖［7］。
脑损伤后内源性神经干细胞被激活并迁移至损伤区 域，才能进一 步 替 代 受 损 神 经。 Goings［13］ 等 研 究 证 实 脑损伤激发 SVZ 细胞增殖，并打破其沿 RMS 迁移的 稳定性，使部分神经前体细胞向损伤区迁移。而在对 缺血缺氧敏感的海马区，创伤激发的新生神经细胞可 能更多的替代该区创伤继发凋亡的神经元，从而对脑 损伤继发的认知、学习、记忆障碍起到修复作用，此外 也有部分新 生 细 胞 迁 往 损 伤 区 域［14］。 而 这 种 迁 移 可 能 是 由 多 种 趋 化 因 素 诱 导 的，如： 颤 蛋 白、 Shh、SDF-1 等。
第4 期
宗盛华等： 创伤性脑损伤后内源性神经干细胞的变化及作用
·493·
后 6 周以上。 分析认为，这些研究结果不同可能与所选动物的
种属、月龄或损伤模型的不同有关。总的来说现阶段 的研究表明创伤性脑损伤可以激活 eNSCs 的增殖，但 是损伤激发的 eNSCs 来源、类型、以及不同区域在损 伤后开始增殖和持续的时间仍需要进一步深入研究。 2． 2 创伤性脑损伤对内源性神经干细胞迁移的影响
·492·
响神经再生的不同阶段［2］，并且可能与学习、记忆、认 知等功能密切相关［3］。研究证实源自 SVZ 新生的前 体细胞沿头向迁移流（ rostral migratory stream，RMS） 迁向 嗅 球，并 分 化 成 为 颗 粒 细 胞 （ GC） 和 球 旁 细 胞 （ PG） ［4］。而成年海马神经发生则始于海马齿状回颗 粒下区，向海马齿状回颗粒细胞层内部迁移，分化成齿 状回颗粒细胞，并可向周围延伸整合入神经环路中，少 部分变成神经胶质［5］。
源自文库1 脑内内源性神经干细胞的正常分布、增殖、 分化及迁移
目前研究认为在成体脑内内源性神经干细胞（ endogenous neural stem cells，eNSCs） 主要分布在侧脑室 的脑室下区（ subventricular zone，SVZ） 和海马齿状回 颗粒下层（ subgranular zone，SGZ） 。在体外已经从皮 层、纹状体、下丘脑、黑质和脊髓中分离出具有分化潜 能的神经前体细胞，由此推断这些区域的细胞 具 有 NSCs 潜能，但仍不能说其具有体内 NSCs 的功能［1］。 一般认为脑内广泛存在的 eNSCs 正常情况下多处于 静息状态，但 研 究 表 明 脑 内 存 在 持 续 的 神 经 增 殖、迁 移、分化及凋亡，而多种内源性和外源性因素动态地影
关于不同区域 eNSCs 开始增殖及持续的时间，不 同实验结果并不一致。Ramaswamy 等［8］发现在小鼠 CCI 模型 3 d 时受损皮层区就有神经细胞增殖现象， 这个时间太短不足以使来自 SVZ 和 SGZ 的神经前体 细胞迁移到损伤处，说明损伤区周围本身就有神经发 生。但是这些神经前体细胞是皮层原本存在的 eNSCs 还是有星型胶质细胞去分化而来的目前仍存在争议。 Sundholm［9］应用 BrdU 和 Dcx 双标示踪脑损伤后小鼠 的神经发生，发现在损伤后 15 d 的 SVZ 双阳性细胞数 并没有显著增加，而之前 Giongs 等［10］应用 PSA-NCAM 标记神经前体细胞，发现在损伤后 25 d 的 SVZ 阳性细 胞增加是有显著性意义的。Chen 等［11］研究发现神经 前体 细 胞 在 伤 后 28 d 恢 复 到 对 照 组 水 平，Urbach 等［12］发现脑损伤 后 神 经 前 体 细 胞 增 殖 可 持 续 至 损 伤
宗盛华1 ，杨 波1 ，关方霞2
（ 1． 郑州大学第一附属医院 神经外科 河南 郑州 450052； 2． 河南医学科学院 河南 郑州 450003）
神经外科疾病中创伤性脑损伤发病率居高不下， 其高死亡率、高致残率一直是临床上的难题。随着近 20 年来国内外对神经系统更深层次的研究，尤其是神 经干细胞的发现，让人们对解决这一难题有了新的希 望。目前对于创伤后脑损伤应用神经干细胞作为治疗 措施的基础研究及临床试验主要有两方面： ①体外干 细胞分离培养增殖后和（ 或） 定向诱导分化后移植； ② 采取措施促进内源性神经干细胞的增殖、迁移及诱导 其定向分化。与外源性神经干细胞相比，内源性神经 干细胞具有无免疫源性、无伦理学障碍、可自我更新、 多潜能分化、成瘤性低等优点。本文就近年来关于创 伤性脑损伤后内源性神经干细胞增殖、迁移和分化的 研究现状进行综述。由此加深对原有疾病内在机制的 认识，同时也为干细胞的综合治疗提供新的依据。
第 21 卷 第 4 期 2012 年 12 月
文章编号： 1004-437X（ 2012） 04-0492-03
河南医学研究
HENAN MEDICAL RESEARCH
Vol． 21 No． 4 December 2012
·综 述·
创伤性脑损伤后内源性神经干细胞的变化及作用 The changes and effects of endogenous neural stem cells after traumatic brain injuries
2 创伤性脑损伤对内源性神经干细胞的影响
2． 1 创伤性脑损伤对内源性神经干细胞增殖的影 响 脑损伤后神经发生高于正常水平是内源性神经修 复的先决条件。研究证明脑损伤可以引起脑室下区、 海马齿状回颗粒层及损伤区周围的细胞增殖［6］，而这 3 个区域的神经发生对神经修复可能起决定作用。接 下来本文将着重对这 3 个区域在创伤性脑损伤后的变 化进行探讨。已有研究表明创伤后损伤区的反应性细 胞如胶质细胞，免疫细胞等通过分泌多种因子 影 响 eNSCs 周围环境，诱导并促进其分裂增殖［7］。
脑损伤后内源性神经干细胞被激活并迁移至损伤区 域，才能进一 步 替 代 受 损 神 经。 Goings［13］ 等 研 究 证 实 脑损伤激发 SVZ 细胞增殖，并打破其沿 RMS 迁移的 稳定性，使部分神经前体细胞向损伤区迁移。而在对 缺血缺氧敏感的海马区，创伤激发的新生神经细胞可 能更多的替代该区创伤继发凋亡的神经元，从而对脑 损伤继发的认知、学习、记忆障碍起到修复作用，此外 也有部分新 生 细 胞 迁 往 损 伤 区 域［14］。 而 这 种 迁 移 可 能 是 由 多 种 趋 化 因 素 诱 导 的，如： 颤 蛋 白、 Shh、SDF-1 等。
第4 期
宗盛华等： 创伤性脑损伤后内源性神经干细胞的变化及作用
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后 6 周以上。 分析认为，这些研究结果不同可能与所选动物的
种属、月龄或损伤模型的不同有关。总的来说现阶段 的研究表明创伤性脑损伤可以激活 eNSCs 的增殖，但 是损伤激发的 eNSCs 来源、类型、以及不同区域在损 伤后开始增殖和持续的时间仍需要进一步深入研究。 2． 2 创伤性脑损伤对内源性神经干细胞迁移的影响
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响神经再生的不同阶段［2］，并且可能与学习、记忆、认 知等功能密切相关［3］。研究证实源自 SVZ 新生的前 体细胞沿头向迁移流（ rostral migratory stream，RMS） 迁向 嗅 球，并 分 化 成 为 颗 粒 细 胞 （ GC） 和 球 旁 细 胞 （ PG） ［4］。而成年海马神经发生则始于海马齿状回颗 粒下区，向海马齿状回颗粒细胞层内部迁移，分化成齿 状回颗粒细胞，并可向周围延伸整合入神经环路中，少 部分变成神经胶质［5］。
源自文库1 脑内内源性神经干细胞的正常分布、增殖、 分化及迁移
目前研究认为在成体脑内内源性神经干细胞（ endogenous neural stem cells，eNSCs） 主要分布在侧脑室 的脑室下区（ subventricular zone，SVZ） 和海马齿状回 颗粒下层（ subgranular zone，SGZ） 。在体外已经从皮 层、纹状体、下丘脑、黑质和脊髓中分离出具有分化潜 能的神经前体细胞，由此推断这些区域的细胞 具 有 NSCs 潜能，但仍不能说其具有体内 NSCs 的功能［1］。 一般认为脑内广泛存在的 eNSCs 正常情况下多处于 静息状态，但 研 究 表 明 脑 内 存 在 持 续 的 神 经 增 殖、迁 移、分化及凋亡，而多种内源性和外源性因素动态地影
关于不同区域 eNSCs 开始增殖及持续的时间，不 同实验结果并不一致。Ramaswamy 等［8］发现在小鼠 CCI 模型 3 d 时受损皮层区就有神经细胞增殖现象， 这个时间太短不足以使来自 SVZ 和 SGZ 的神经前体 细胞迁移到损伤处，说明损伤区周围本身就有神经发 生。但是这些神经前体细胞是皮层原本存在的 eNSCs 还是有星型胶质细胞去分化而来的目前仍存在争议。 Sundholm［9］应用 BrdU 和 Dcx 双标示踪脑损伤后小鼠 的神经发生，发现在损伤后 15 d 的 SVZ 双阳性细胞数 并没有显著增加，而之前 Giongs 等［10］应用 PSA-NCAM 标记神经前体细胞，发现在损伤后 25 d 的 SVZ 阳性细 胞增加是有显著性意义的。Chen 等［11］研究发现神经 前体 细 胞 在 伤 后 28 d 恢 复 到 对 照 组 水 平，Urbach 等［12］发现脑损伤 后 神 经 前 体 细 胞 增 殖 可 持 续 至 损 伤
宗盛华1 ，杨 波1 ，关方霞2
（ 1． 郑州大学第一附属医院 神经外科 河南 郑州 450052； 2． 河南医学科学院 河南 郑州 450003）
神经外科疾病中创伤性脑损伤发病率居高不下， 其高死亡率、高致残率一直是临床上的难题。随着近 20 年来国内外对神经系统更深层次的研究，尤其是神 经干细胞的发现，让人们对解决这一难题有了新的希 望。目前对于创伤后脑损伤应用神经干细胞作为治疗 措施的基础研究及临床试验主要有两方面： ①体外干 细胞分离培养增殖后和（ 或） 定向诱导分化后移植； ② 采取措施促进内源性神经干细胞的增殖、迁移及诱导 其定向分化。与外源性神经干细胞相比，内源性神经 干细胞具有无免疫源性、无伦理学障碍、可自我更新、 多潜能分化、成瘤性低等优点。本文就近年来关于创 伤性脑损伤后内源性神经干细胞增殖、迁移和分化的 研究现状进行综述。由此加深对原有疾病内在机制的 认识，同时也为干细胞的综合治疗提供新的依据。
第 21 卷 第 4 期 2012 年 12 月
文章编号： 1004-437X（ 2012） 04-0492-03
河南医学研究
HENAN MEDICAL RESEARCH
Vol． 21 No． 4 December 2012
·综 述·
创伤性脑损伤后内源性神经干细胞的变化及作用 The changes and effects of endogenous neural stem cells after traumatic brain injuries