脑胶质瘤分子靶向治疗的研究进展
脑胶质瘤是 中枢神经 系统 常见 的颅 内原 发肿 瘤 ， 内资 国
料 统 计 约 占 ３ ．６ ～ ０ ９ ％ ， 均 为 ４ ．９ ｌ 。 现 已 明 确 ５ ２ ％ ６ ．６ 平 ４ ６％ ｌ Ｊ
能发生严重的唑疮样疹。但是 目前这类药物 的反应率很低 ， 而
且 有 效 时 间较 短 。 而 且 ， 研 究 者 认 为 ， 一 批 Ｅ Ｆ 有 第 Ｇ Ｒ抑 制
明 ， ａ ｎｂ具 有 一 定 的 抗 胶 质 瘤 作 用 。 在 北 美 脑 肿 瘤 协 会 Ｉ ｔｉ ｍ ｉ （ Ａ Ｔ ） 用 Ｉａｎ Ｎ Ｂ Ｃ使 ｍ ｔ ｉ 治 疗 复 发 恶 性 脑 胶 质 瘤 患 者 的 Ⅱ期 ｉ ｂ来
１ 表皮 生长 因子 受体 （ Ｇ Ｒ） 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 ＥＦ 酪 ＥＦ Ｇ Ｒ是 分 子 量 为 １０ｋ ７ Ｄ的 跨 膜 蛋 白 ， 人 脑 胶 质 瘤 组 织 在 和 胶 质 瘤 细 胞 系 中 已发 现 Ｅ Ｆ 常 出 现 扩 增 、 排 、 变 和 过 ＧＲ 重 突
２ ２ ４２
至 互 ９ ０年 ９月 第 ３ 茎 １ ２卷 第 １ ７期
Ｈｅｅ Ｍ ｄｃｌ ｏｒａ，０ ０ Ｖ １ ２ＳＤＮ ．７ ｂ ｉ ｅｉａ Ｊｕ ｌ ２ １ ， ｏ ３ ｅ ０ １ ｎ
・
综 述 与讲 座 ・
脑 胶 质 瘤 分 子 靶 向治 疗 的研 究 进 展
米 中波 焦保华
表达 。在 ４ ％的原发脑胶质瘤患者中存在着 Ｅ Ｆ ０ Ｇ Ｒ基 因扩展 ，
导致 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ过 度 表 达 。 随 之 ， 瘤 细 胞 增 殖 加 速 ， 富 有 侵 袭 肿 更
临床试 验中取 得 了较好 的疗 效 。在 另外 一项 使用 Ｉ ａ ｎ ｍ ｔｉ ｉｂ 联合 羟基脲 治疗 Ⅲ级脑胶 质瘤 的复发 患者 的临床研 究 中也取 得 了令人鼓 舞的疗效 。 ３ 血管 内皮生长 因子受体 （ Ｅ Ｆ 酪氨酸激 酶抑制剂 Ｖ Ｇ Ｒ） 肿瘤 的生长依赖 肿瘤 血管供应 营养 ， 随着人们对肿 瘤血管
化疗能延长一些胶质瘤患者 的生存期 ， 但效果仍 不理想 。即使 是相 同病理类型和级别 的胶 质瘤 ， 治疗 效果仍 存在 很大 差异 ， 治疗方法上 的差异无疑是重要影响 因素 ， 但肿瘤 内在 的生物 学
特 性 ， 别 是 分 子 水 平 的差 异 应 该 是 关 键 所 在 ＩＪ 随 着 分 子 特 ４。 生 物 科 学 技 术 的 迅 速 发 展 ， 瘤 的分 子 水 平 及 浸 润 、 移 、 长 肿 转 生
一
Байду номын сангаас
域 Ｊ血管 内皮生长 因子 （ Ｅ Ｆ 是一种 在脑胶质瘤形 成 中起 ， ＶＧ） 重要作 用的因子。Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ是 内皮细胞特 异 的强效有 丝分裂原 ，
在胶质瘤 中可过度表达。Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ能 促 进 血 管 的 形 成 和 增 加 血 管
原理 ， 些小 分子 的 Ｅ Ｆ 抑制剂 被研 究开 发 出来 ， 于脑 一 ＧＲ 用
胶质瘤患者 的治 疗。Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ抑制 剂 吉非 替尼 Ｇ ｆｉｉ（ｒｓａ ｅ ｔ ｂ Ｉ ｓ） ｉｎ ｅ 和埃罗替尼 ｅｌ ｉ ｂ Ｔ ｒ ｖ ） ｒ ｔ ｉ（ ａ ｅａ 可通 过竞 争性 抑制 Ｅ Ｆ ｏｎ ｃ Ｇ Ｒ酪 氨酸 激酶胞 内区 Ａ Ｐ结合位点 而起作 用 。吉非 替尼 Ｇ ｆｉ ｂ Ｉ ｓ Ｔ ｅ ｔ ｉ（ｒ — ｉｎ ｅ ｓ） Ｅ Ｆ ａ 是 Ｇ Ｒ酪 氨 酸激 酶 的选 择 性 抑 制 剂 ， 所 有 表 达 在 ＥＦ Ｇ Ｒ的细胞都可 以抑 制 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ酪氨 酸磷酸 化 ， 制 Ｍ Ｐ 抑 Ａ Ｋ活 化和细胞增殖 。该药最 常见 的不 良反应 有腹 泻 、 转氨 酶升高 、
方 面 的进 展 。
抑 制剂包括 单克隆抗体 、 溶性受 体 、 可 反义 分子和 小分子 抑制 剂等 。Ｓ １ １ Ｕ ０ 是应用于脑肿瘤 的第一个 小分子 Ｐ Ｇ Ｒ信号传 ＤＦ 导抑制 剂。伊 马替尼 Ｉ ｔ ｉ（ ｌ ｖｃ 是另一个很有希望 的抑 ｍａｎｂ Ｇｅ ｅ ） ｉ ｅ 制 Ｐ Ｇ Ｒ的小分子酪 氨酸 激酶抑 制剂 ， 床前及 临床研 究表 ＤＦ 临
剂 在高级别 脑胶质瘤患者 中没有显著 的疗效 ， 以现 在有学者 所
尝 试 利 用 特 异 的 衡 量 标 准 和 标 准 化 的 方 法 来 探 讨 Ｅ Ｆ 抑 制 ＧＲ
剂 的疗 效 。 ２ 血 小 板 源 性 生 长 因子 受 体 （ Ｄ Ｆ 抑 制 剂 Ｐ Ｇ Ｒ）
增殖 、 管发生等一 些分 子参 与的发病 机制 的认识 越来 越多 ， 血 肿瘤 的分子靶 向治疗便应运而生 。 。分子靶 向治疗是指在 细 。 Ｊ
血 小板 性源的生长因子 （ Ｄ Ｆ 分子量 为 ３ Ｄ，Ｄ Ｆ和 ＰＧ ） ０ｋ Ｐ Ｇ
Ｐ Ｇ Ｒ在 Ｉ一Ⅳ级 脑 胶 质 瘤 中 均 有 表 达 。 Ｐ Ｇ Ｄ Ｆ Ｄ Ｆ特 意 性 靶 向
胞受体或抗原 、 细胞信 号调控分 子、 关键基 因 、 管等水平 以其 血
为靶点的治疗 。本 文 回顾 了近几年在 脑胶 质瘤分 子靶 向治疗
形 成 机 制 的探 讨 的 深 入 ， 对 肿 瘤 血 管 形 成 的 分 子 机 制 所 设 计 针 的抗 血 管 生 成 治 疗 策 略 ， 已成 为 目前 肿 瘤 治 疗 的 热 点 研 究 领
性， 血管形成增加 ， 凋亡被抑制 ， 肿瘤活性 增强 。其 中 ， Ｇ ＲⅧ ＥＦ 是最常见的突变子 。Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ是 癌基 因 ｖｅｂ —ｒＢ的产 物 ， 一旦与 配 体结合 ， Ｇ Ｒ分 子将 和另一个 Ｅ Ｆ Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ分子或 ｅｂ ｒＢ酪 氨酸激 酶 受体家族的一个同源分子形成二聚体结构 ， 激活 不同 的第二信 使系统 ， 而对肿瘤 细胞产生 一系列不 同的效应… 。如果将 Ｅ — Ｇ Ｆ Ｒ抑制 ， 可以降低肿瘤 活性 ， 起到治 疗胶质瘤 的 目的 。根据这
【 关键 词】 脑胶质瘤 ； 治疗 【 中图分类号】 Ｒ７９４ ３． 【 文献标识码 】 Ａ
【 文章编号 】 １ ２ ７８ （００ １ — ４２ ０ ０ — ３６ ２１ ）７ ２２ — ３ ０
应 有 ： 泻 、 力 、 痛 、 膜 炎 、 心 、 过 性 肝 酶 升 高 以 及 可 腹 乏 头 黏 恶 一
脑靶向递药系统的研究进展
降低 非病 灶组织 的药 物浓 度 ， 因此 可 能 提 高药 物 的 治疗 效果 ， 降低 毒性 作用及 不 良反应 ， 已经 成为 药剂
学研 究 的热点 领 域 。其 中 ， 脑靶 向递 药 系统 的研 究 更具 挑 战性 和临床 意义 。
瘤部位 的注射 百分 剂量 率 （ Ｉ ／ ） Ｄ ｇ 值分 别 是 阿霉 素
中动脉 闭塞模 型动 物 的脑 卒 中症状 。将碱 性 成纤 ］ 维细胞 生长 因子 与 ＯＸ ６连 接 后静 注 ， 可使 脑卒 ２ 也
性较 差 。为 了避 免 上 述缺 陷 ， 究 者 采 用 结合 位 点 研
直 、 动迟 缓为 ｌ 特征 的神经 退行性 疾病 ， 行 临床 目前 也
缺 乏理 想 的治疗 药 物 和 方 法 。另 一方 面 ， 脑 屏 障 血
（ ｌｏ ｒｉ ａｒ ｒＢ Ｂ 的存 在 限制 了很 多 药 物 ｂｏ ｄｂ ａ ｂ ｒｉ ， Ｂ ） ｎ ｅ
疾 病 。其 中 ， ］ 脑肿 瘤 的发生 率约为 １ １ ０ ， ／ ００ ０ 其治
（０天） ２ 和生理 盐水 组 （７天 ） Ｔ Ｐ － Ｏ １ ； ￣ Ｏ Ｄ Ｘ组 治疗 第
１ ４天 的肿 瘤 大 小 平 均 为 ３ ． ＇ 显 著 小 于 Ｐ ９ ２ ｍｍ ， Ｏ－
Ｄ Ｘ （２ ． １ 、 Ｏ （４ ． ｎ） Ｏ １６ １ｍｎ ）Ｄ Ｘ ２ ４ ３ｍｒ 和生 理 盐 水 组 ３ ３ （６ ． ； Ｕ Ｌ 染 色 结 果 表 明 ， ｆ （ Ｄ Ｘ ２ ７ ４ｍｍ ） Ｔ ＮＥ Ｔ＿ ） Ｏ Ｐ Ｉ
但 是 ， Ｒ 是 一 类 具 有 双 向跨 细 胞 功 能 的 受 Ｔｆ
体； 而且 Ｔ 为 内源 性 蛋 白 ， 理 状 态 下 可 与作 为 靶 ｆ 生 向分 子 的外源蛋 白竞 争 ， 因此可 能降低 脑靶 向效 率 。 此外 ， ｆ Ｔ Ｒ在 外 周 组 织 也 高 表 达 ， 脑 组 织 的 专 属 对
胶质瘤的分子靶向治疗综述
【关键词】 分子靶向治疗 胶质瘤 ［中图分类号］R730.5 ［文献标识码］A ［文章编号］1810 5734(2013)07 50 03 肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点,使用某 些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。分子靶向药物以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性 表达的分子为作用靶点,从而能够更加特异性地作用于特定肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞,达到控制肿瘤之 目的。胶质瘤起于神经胶质细胞，属于脑内肿瘤，发生率占全部颅内肿瘤40%，包括星形细胞瘤，少突胶质瘤，室管膜瘤和髓母细胞瘤， 恶性胶质瘤是很常见的中枢神经系统肿瘤，其预后差，是病死率和致残率都较高的恶性肿瘤。其中，占恶性胶质瘤发病率50%以上的多形 性胶质母细胞瘤（GBM）的中位生存期仅10-12个月，由于其侵袭性生长的特征或位于重要功能区及深部，使肿瘤难以全切，放化疗也不 能改变患者的总体预后，因此寻求和探索新的治疗途径十分迫切。近年来，随着对分子畸变理解的深入，针对细胞受体，关键基因和调控 分子的分子靶向治疗已成为肿瘤治疗研究中的热点，本文回顾了近几年来分子靶向治疗在脑胶质瘤方面的应用和进展。 1 分子靶向疗法及脑胶质瘤的分子病理改变 分子靶向治疗是以在恶性肿瘤中异常表达的基因及其蛋白产物或某些细胞信号转导途径为靶点的一种新的治疗方法，属于生物治疗范 畴。胶质瘤的分子病理改变是对其进行分子靶向治疗的基础和依据，近年的研究表明星形胶质细胞瘤常有抑癌基因TP53的突变和血小板生 长因子及其配体的过度表达，染色体10q 的杂合现象缺失也在高级别的星形胶质瘤中发现，而且在那些缺失染色体10q 的星形细胞瘤中， 有近40%能观察到张力蛋白（PTEN）的失活。而大部分多形性胶质母细胞瘤表现为表皮生长因子受体（EGFR）的放大扩充，依赖细胞周 期素激酶P16NK4A 的突变与缺失以及直周环状染色体10上磷酸酯酶和张力蛋白及其同系物的改变。在初发性胶质母细胞瘤中血管内皮因 子-A 过度表达，而在复发性胶质母细胞瘤中则是血小板生长因子-AB过度表达，这可作为二者的鉴别点之一，以上这些胶质瘤分子水平的 病理改变为分子靶向疗法应用于它本身提供了理论依据。目前，用于脑胶质瘤分子靶向治疗的药物主要有单克隆抗体和小分子激酶抑制剂 等。 2 小分子激酶抑制剂 绝大多数激酶受体介导的细胞内信号转导途径与丝氨酸，苏氨酸， 酪氨酸激酶的激活相关联。激酶被激活后催化来自ATP 的磷酸基的 转移，然后通过第二信使的作用介导信号转导途径的活化。目前在临床试验中研究较多的有表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂和血管内 皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂等。 2.1 EGFR 抑制剂：EGFR属于酪氨酸激酶受体的ErbB家族，其中EGFRⅧ是EGFR 一种特殊的变异体，它缺乏第二至第七个外显 子，是胶质母细胞瘤病人预后差的一个独立预测因素，EGFR在胶质母细胞瘤中的表达比正常细胞高约50 %，在其它恶性胶质瘤中也有不 同程度的过度表达，且EGFR基因增强的胶质母细胞瘤患者预后往往很差，这些都为EGFR分子靶向治疗的应用提供了依据，针对EGFR的 靶向治疗主要有吉非替尼和埃罗替尼两种小分子抑制剂，吉非替尼在细胞内膜与底物中的ATP 竞争，抑制PTK 磷酸化，阻断肿瘤细胞信号 转导途径，抑制其增殖，诱导其凋亡，埃罗替尼作用与此类似。 2.2 VEGF 酪氨酸激酶抑制剂：在脑肿瘤尤其是恶性胶质瘤中VEGFR呈过度表达，恶性肿瘤特征之一是瘤体内能形成新的血管，而 VEGF 能促进内皮细胞增殖，迁移和管腔形成，对瘤体内新血管的形成起关键作用。在恶性胶质瘤细胞中至少有两种结构上有联系的VEGF 受体：即flt-1(VEGF 受体1)和flk-1(VEGF 受体2），分别为不同基因编码。胶质瘤细胞分泌VEGF 与相邻上皮细胞高水平表达的VEGFR-2 相结合，促进瘤体内血管发生，而小分子抑制剂可通过对VEGFR-2 的抑制而阻止血管生成和限制瘤周水肿，达到限制恶性胶质瘤生长的目 的。SU5416（semaxauib）是VEGF受体2 和PDGF 受体共同的抑制剂，能抑制胶质瘤移植瘤的生长，显著延长移植瘤小鼠生存期。 VEGER-2选择性强抑制剂PTK787（蛋白酪氨酸激酶787）能干扰VEGF和PDGF介导的相关血管形成，PTK787与放疗联用能显著抑制P53 基因缺乏，并对放疗耐受的移植瘤的生长进行抑制，主要副作用包括深静脉血栓形成及肝功能受损等，单独应用PTK787能使66%的恶性胶 质瘤患者病情趋于平稳。 2.3 PDGFR 抑制剂：PDGF调控了血管的发生且在将近75 %的恶性胶质瘤中呈过度表达，伊马替尼是一种PDGFR 抑制剂，无论是 单一治疗或与羟基脲联合化疗或辅以放疗，被证明疗效一般。 2.4 多靶点激酶抑制剂主要对细胞内异常信号转导途径和肿瘤相关脉管系统起作用。ZD6474是一种对EGFR 和EGFR-2 起作用的双重 激酶抑制剂，动物实验表明其能提高胶质瘤荷瘤动物的生存率。AEE788作用机理与ZD6474类似，它能对EGFR 和EGFR-2产生效应。此 外，正在进行试验的多靶点激酶抑制剂还有：R115777，GW572016，CCI-779 等。 3 单克隆抗体 单克隆抗体一般分子量较大，不易透过血脑屏障，由于中枢神经系统的解剖特性，其应用于恶性胶质瘤主要受给药途径限制，此外还 与所构建单抗的无免疫源性及肿瘤抗原完整性等相关。瘤腔内注药或通过术后残留腔隙给药可改善其疗效，或采用系统的抗VEGF 疗法， 以瘤体内新生血管为靶点，可从根本上消除血脑屏障对药物弥散的阻碍。贝伐单抗是一种早在上世纪90 年代就开发出的一种人VEGF 单克 隆抗体的重组体，合，竞争性抑制VEGF 与其受体发 生作用，从而减少瘤体内新生血管的形成。Stark-Vance将贝伐单抗与依立替康联用于胶质母细胞瘤患者，其中只有10%的病例继续恶化，
脑靶向给药方式及研究进展
３ 纳 米 技 术
３１ 纳米粒脑靶 向给 药 ． 纳米粒是一类直径在 １～ １ ０ ｍ之间 的固态胶体 ０ｎ ０ 颗粒 ，能够转 运药物透过 Ｂ Ｂ Ｂ 。纳米粒 的载药量 高 ，并 且能持续释药 ，适用于慢性脑病治疗 ，是脑靶 向给药研
究 中 的热 点 之 一 。
应用一 种植人 头皮内的塑料贮库式 药物 ，通过导管
・
医 药 综 述
・
脑靶 向给药 方式及研究进展
吴 华夏
（ 岛科技 大学化工学院 青 岛 ２ ６ ４ 青 ６ ０２） 中图分类号 ：Ｒ ７ ９１ 文献标识码 ：Ａ 文章编号 ：１ ０ — ３２ １ ） ｌ ０ ３ — ３ ６ １ ３ （０ Ｏ 一 ０ ５ ０ ０ ５ Ｏ
２ 脂质体 ． ３ 脂质 体最早 是 于 １６ 年 南英 国的 Ａｅ Ｄ Ｂ ｎｈ， ９１ ｌ・ ． ａｇａ１ ｔ １
破坏血脑屏障是通过向颈动脉 中注射甘露醇溶液来 实现的。脑部毛细血管中的高浓度溶液会使 内皮细胞 中 的水分渗ｆ ，从而使原来 紧密的连接处收缩 、打开并持 ｛ ｛ 续２ ０～３ ｉ。在 此时间段 内 ，那些不能 透过 Ｂ Ｂ的 ０ｍｎ Ｂ 药物可以 自由扩散进 入脑 部。这种方法 可使 患脑部淋巴
理性 ）紧密连接的脑毛细血管内皮细胞间的高 电阻性（ 、 电 化学性 ）以及细胞膜上 的高效外排 系统 （ 生理性 ） 是构 成 Ｂ Ｂ的生理基 础。Ｂ Ｂ的存 在有效地保 护 了脑组织 ， Ｂ Ｂ 但 同时也使 ９ ％ 的对 中枢神经 系统 （ Ｎ 很有效 的药 ８ Ｃ Ｓ） 物很 难在脑 内呈现有效浓度 和治疗效 果 。研究表 明 ， 脂溶性药物且分子 量 ＜ ０ ４ ０～５ ０才能透过 Ｂ Ｂ ０ Ｂ 。几乎所 有 的大分子药物如单克隆抗体 、重组蛋 白 、反义 因子或 基 因片段都不能透过 Ｂ Ｂ 。 Ｂ
恶性胶质瘤小分子靶向药物进展
III期临床试验
774 例无法手术晚期、转移性胃、胃食管连接 部腺癌 卡培他滨+顺铂 +AVASTIN OS 12.1 m 卡培他滨+顺铂 +安慰剂 OS 10.1m P=0.1002 PFS ORR有改善 乳腺癌 ASCO1005 结果类似
胶质瘤
2009年5月美国 FDA 加速审批应用于复发 GBM Weill Cornell Medical College,2010, 14 例复发 GBM病人效果良好 UCLA, 2009, 复发GBM/同期对照
副作用
高血压 34% 高血压 危象发生率1.0% 出血 CNS 3.3% 胃肠道穿孔/气管瘘 动脉血栓栓塞/静脉 血栓 伤口愈合延迟 蛋白尿 充血性心力衰竭 肺间F研究人员用基因敲除、RNA干扰等方式抑制胶质瘤细胞中的 VEGF，解除VEGF对MET磷酸化抑制后，MET活性增高。 进一步用划痕试验和动物模型研究发现，同时抑制VEGF和MET后胶 质瘤细胞的迁徙能力下降，实验组小鼠生存期延长。 应用Avastin的胶母治疗前后的病理组织切片检测，结果发现使用 Avastin后肿瘤MET磷酸化水平显著提高。
Angiogenesis
VEGF PDGF MMP-9 FGF VEGFR MAPK PKC AKT phosphorylation HIF-1α VEGF
Direct: endostatin Indirect: Avastin
胶质瘤相关分子机制
原癌基因：Ras、EGFR、c-cis、myc、 myb、VEGF、CDK-4基因等 Signal pathway
机理
EGFR 单抗，竞争性抑制配体与EGFR的结合， 阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、 促凋亡，抑制血管生成，增强放、化疗疗效。 小分子酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼gefitinib 埃罗替尼erlotinib 单克隆抗体 西妥昔单抗 cetuximab 尼妥珠单抗 Nimotuzumab 帕尼单抗 Panitumumab
脑胶质瘤诊治技术新进展
脑胶质瘤诊治技术新进展陈波【摘要】胶质瘤是常见的颅内肿瘤,其治疗效果较差,术后复发率、病死率高.随着一些新的诊断技术如灌注成像技术、波谱成像技术、血氧水平依赖性功能磁共振成像技术、弥散加权成像技术、弥散张量成像技术等逐渐应用于临床,同时术中超声、神经导航、术中核磁共振、电生理检测技术、染色显影技术等新技术也逐步得到推广,再结合放化疗治疗、分子靶向治疗、免疫治疗等综合治疗,胶质瘤的综合疗效得到一定改善.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)014【总页数】4页(P2765-2768)【关键词】脑胶质瘤;诊疗技术;免疫治疗;分子靶向治疗【作者】陈波【作者单位】湖北医药学院附属襄阳医院神经外科,湖北襄阳441000【正文语种】中文【中图分类】R739.41脑胶质瘤是一种占颅内肿瘤接近一半的恶性肿瘤，发病率高，且复发率及病死率高，预后也很差[1-2]。
相关报道显示，胶质瘤的预后与病理分级呈相关性，低级别胶质瘤虽然侵袭性较小，但5年存活率仍不到50%，肿瘤逐步向恶性程度较高的级别发展；高级别胶质瘤就算采取各种治疗手段综合治疗，存活率也很低，常以周为单位计算[3-5]。
随着医学的不断进步，不同学科领域早已开始交叉融合，转化医学理念也逐渐在深入，基础研究紧密结合临床，逐步制订了胶质瘤的手术、放疗、化疗、免疫、分子靶向治疗的诊疗指南和规范。
目前，影像诊断技术已得到长远发展，手术理念和设备也进步显著，且放疗技术也逐步在更新，不断推出新的化疗药物及化疗理念，胶质瘤综合诊疗技术的进步改善了胶质瘤患者的预后。
现就胶质瘤的主要诊治技术新进展予以综述。
iMRI很好地克服了神经导航的缺点，它不仅能够提供高质量的影像，还能实时提供胶质瘤和毗邻关键区域切除程度的信息，及时纠正脑组织漂移引起的误差，准确显影肿瘤切除程度，帮助术者最大化切除条件下尽可能地保护功能区。
在深部和复杂的胶质瘤手术过程中，iMRI是术中确定病灶的最好方法之一。
胶质瘤研究进展
胶质瘤研究进展郭鹏超【摘要】胶质瘤是恶性原发性脑肿瘤的最常见形式,呈弥漫性、浸润性增长,其发病机制尚不明确,肿瘤增殖/凋亡理论认为肿瘤的发生是由于细胞增殖与细胞凋亡失衡所致,细胞内的抗凋亡基因过表达导致细胞凋亡减少,细胞发生恶性增殖,进而诱导肿瘤的发生.过去的几年里关于脑胶质瘤的研究,尤其关于低级别胶质瘤(WHOⅡ级和Ⅲ级),其分类和治疗的研究取得了实质性的进展,FDA也批准了新诊断胶质母细胞瘤的新疗法.本文将综述脑胶质瘤的发生机制、诊断及治疗方式等方面的最新进展.【期刊名称】《济宁医学院学报》【年(卷),期】2019(042)001【总页数】4页(P47-50)【关键词】胶质瘤;诊断;治疗【作者】郭鹏超【作者单位】济宁医学院,济宁272067;济宁医学院附属医院,济宁272029【正文语种】中文【中图分类】R739.4神经上皮细胞肿瘤是最常见的神经系统肿瘤，其包括两大类：一类由神经系统的间质细胞(即胶质细胞)形成，称为脑胶质瘤(Glioma cerebri,GC)，而“脑胶质瘤”的概念由Nevin于1938 年首次提出;另一类由神经系统的实质细胞( 即神经元)形成。
GC是最常见的神经上皮细胞肿瘤类型，具有神经胶质细胞弥漫性增生[1]。
陆建勋等[2]研究显示胶质瘤中最多的是星形胶质细胞瘤。
近年来大量的研究显示，无论是胶质瘤组织或胶质瘤细胞系中，均存在少量的胶质瘤干细胞(Glioma Stem Cell,GSC)[3]。
GSC的生物学特性不同于普通胶质瘤细胞，GSC被认为是胶质瘤发生发展与维持的基础，与肿瘤的复发、转移和对药物治疗抵抗有关[4]。
许蓓等[5]发现GC组织中有肿瘤干细胞，为进一步研究GC的细胞生物学和分子生物学特征提供新途径。
1 GC发病机制胶质瘤的病因尚不明确，目前已确定的两个相关危险因素：1)暴露在高剂量电离辐射中；2)罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。
对于高剂量电离辐射，可以加大防护力度，避免客观人为地暴露在辐射中，减少胶质瘤的发病率；对于基因突变遗传，可以运用检测基因手段，减少高外显率基因突变胶质瘤的携带者，从而减少胶质瘤的发病率。
中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识(最全版)
中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识（最全版）脑胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤之一。
其中胶质母细胞瘤(GBM)的发病率最高，占全部胶质瘤的46.1%，年发病率约为3.20/10万。
包括最大程度手术切除、术后辅助同步放化疗和化疗(替莫唑胺：TMZ)在内的现代综合治疗，仅能延缓胶质母细胞瘤的进程，肿瘤不可避免地复发。
中位的进展时间6.9个月，总生存期14.6个月，治疗效果并不理想，急需开拓新的治疗策略。
靶向治疗主要是针对已经明确的肿瘤细胞致癌位点，从基因到蛋白分子水平，从而诱发肿瘤细胞的特异性死亡。
靶向治疗后的细胞反应可以引起或不引起相应的机体抗肿瘤免疫反应。
肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。
最近研究证实，中枢神经系统(CNS)存在淋巴管和活跃且被严密调控的免疫系统[1]，打破了中枢神经系统是"免疫豁免(immune privileged)"区的传统认识，同时GBM的生长可以破坏血脑屏障的紧密性，有利于淋巴细胞进出脑组织[2]；即便是血脑屏障完整，淋巴细胞在趋化因子的作用下也可穿过血脑屏障[3]。
这些为脑GBM的免疫治疗提供理论依据。
随着对CNS免疫系统的重新认识、以及免疫治疗在其他实体肿瘤领域取得重大成果，脑胶质瘤免疫治疗已经成为一种极具潜力的治疗方式。
并且，从整个肿瘤的领域来看，随着肿瘤免疫学机制的逐渐阐明，在未来的几十年内，肿瘤的治疗策略将从以肿瘤为中心转向以患者(包括免疫系统)为中心。
为规范和提高胶质瘤的免疫治疗和靶向治疗，中国医师协会脑胶质瘤专委会和上海抗癌协会神经肿瘤分会牵头，组织国内有关专家，经反复讨论和修改，首次制订了《中国中枢神经系统胶质瘤免疫及靶向治疗专家共识》(以下简称共识)，供广大临床医务工作者参考和应用，希望能有助规范和推动我国胶质瘤的治疗，最终造福于广大患者及其家属。
靶向抗肿瘤药物的研究进展
靶向抗肿瘤药物的研究进展靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。
研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。
目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。
1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。
蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。
蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。
研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。
酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。
基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。
1.1 EGFR-TK抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。
肿瘤治疗靶向药物最新研究进展
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分子靶 向治疗单 克隆抗体药物多为结合 型单抗药物 ， 或称免疫偶联物 （ｍ ｎｃ ｎ ｇｔ） 即整 个药物 由单抗与 “ ｉｍｕｏｏｊ ａ ， ｕ ｅ 弹头 ” 药 物两部分构成 ． 可用作“ 弹头” 的物质 主要 有 ３类 ， 即放射性 核素 、 化疗 药物 和生 物毒 素 ， 与单抗 连 接分别 构成 放射 免疫 偶联
中图分 类号 ： ９ ５ Ｒ １
文献标识码 ： Ａ
文章 编号 ：６ ２— ６０（００）３— ０ ７— ３ １７ ３ ０ ２ １ ０ ０ ９ ０
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脑胶质瘤发病机制及治疗中的新进展
脑胶质瘤发病机制及治疗中的新进展摘要胶质瘤约占所有中枢神经系统（central nervous systems，CNS）肿瘤的 50%。
根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的分类标准，胶质瘤的病理分级可分为I-IV 级；从组织形态学角度胶质瘤可分为星形细胞瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤等。
手术切除是胶质瘤治疗的重要治疗手段之一，也是胶质瘤明确诊断、改善症状以及延长胶质瘤患者生存期的重要措施。
关键词：脑胶质瘤；转录因子；免疫治疗截至目前，研究已经证明长链非编码RNA的表达失调与胶质瘤的发生发展有关，其中一些被认为可能是胶质瘤的重要的潜在的早期诊断、预后评估和治疗的潜在靶点。
例如，Chen等通过对公共数据集的分析，发现N6-甲基腺苷相关的长链非编码RNA可以作为低级别胶质瘤患者预后评估的生物标记物，长链非编码RNA MAGI2-AS3（MAGI2 antisense RNA 3）在胶质瘤组织中低表达，且与胶质瘤的病理分级以及卡诺夫斯基量表（Karnofsky performance scale，KPS）评分之间存在直接相关性，且MAGI2-AS3表达水平低的胶质瘤患者的总生存率低于MAGI2-AS3表达水平高的患者[1]；Ghasemi等研究发现，与正常对照相比，胶质瘤患者来源的血清中长链非编码RNA HOTAIR（HOX transcript antisense RNA）表达升高且具有诊断特异性，可作为胶质瘤早期诊断的生物标志物[2]。
MiRNAs是一类长度为17-22个核苷酸的非编码RNA分子，通过抑制信使RNA翻译或者切割信使RNA来调控转录后基因的表达过程[3]。
Chen等用RNase A酶消化处理miRNAs后发现超过一半的miRNAs在RNase A酶消化处理三小时后仍能保持结构完整[3]。
循环miRNAs在煮沸、低或高pH值和延长储存时间等恶劣条件下仍保持结构稳定。