药物临床试验与GCP_二_

[讲座]
药物临床试验与GCP(二)
徐国柱
(北京大学中国药物依赖性研究所,北京,100083)
(续2001年第4期)
5多中心临床试验
多中心临床试验是指由多个研究者按照统一的试验方案在不同的地点、不同的单位同时进行的临床试验。

各个中心同期开始、同期结束。

多中心试验由一位或几位主要研究者负责,负责单位称组长单位或牵头单位。

组长单位的责任很重,要通过各种管理措施保证试验按照统一的方案进行、监控质量、掌握和协调试验进度、进行数据统计、新药审评时负责答辩等。

一个好的多中心试验应具备下列条件。

5.1组长单位必须是临床研究基地,牵头人应该在本专业领域有一定的威望,有丰富的临床试验经验,能够熟练处理和解决临床试验过程中出现的各种复杂问题,很好地控制质量,有较好的组织协调能力。

熟悉国家对新药临床试验有关法规的要求,能对临床试验结果进行全面技术负责。

在临床试验过程中应完成以下各项任务:与申办单位共同制定或帮助申办单位制定试验方案,临床试验病例报告表,建立标准化评价方法。

请各参加单位共同讨论,并征得申办者同意。

报请伦理委员会批准。

5.2成立协调委员会并召开协调会议。

大规模的多中心试验,比如试验周期较长或参加单位比较多,样本量很大,或操作难度、技术难度比较大的临床试验,需要成立协调委员会,由几个主要参加单位的课题负责人组成,负责对试验当中出现的问题进行集体讨论、决策,研究制定解决办法,然后通知各个试验单位付诸实施。

比较小的临床试验,由组长单位全面协调即可,但召开协调会议是必须的。

一般情况,在试验开始、中期和结束时分别召开研究者协调会议。

试验开始时召开的协作组会议是为了统一认识、统一标准、统一步调、统一行动。

中期会是为了及时解决试验当中存在的问题,协调进度。

试验结束后的会议是为统一结果,统一结论,总结经验,写好总结报告和小结报告而开。

5.3严格的质量控制。

试验进行期间组长单位与监查单位必须经常派人前往各个中心,严格按照临床试验方案的要求进行认真仔细的检查,对每一位受试者的观察表记录的数据与原始记录进行核对,做到准确无误。

要求各位研究者必须遵从方案,对违背方案操作的要及时发现及时纠正,如到试验后期或试验结束时才发现这样或那样的问题,将非常棘手,影响整个进度和结果。

对违背方案操作又不改正者应终止其参加试验。

5.4建立药物分发、储藏、登记管理制度。

制定试验用药发放登记表,不同中心以相同程序管理试验用药。

5.5组长单位在制定和分配临床试验各中心的样本量时必须符合统计学要求,对照试验设计应不低于30对,给各中心分配病例数时要考虑分段随机因素。

按我国新药审批办法的规定,每个中心完成的病例数至少不低于20例。

数据资料由组长单位或另请数据统计部门集中管理与统计分析,建立数据传递与查询程序。

多中心临床试验组长单位的责任固然重要,但参加单位的水平、责任心、通力合作与紧密配合的协作精神非常关键。

因此选择好的合作伙伴是完成好多中心试验的前提。

6对试验操作步骤的要求
临床试验具体操作者是临床医生,他们每日承担大量的门诊或病房工作,教学医院需要带实习学生,承担讲课任务,有的医生还承担科研课题或研究生课题等,工作非常繁忙。

临床试验需要检查和观察的内容和项目要比一般性常规治疗复杂而烦琐,为了避免遗漏检查项目和观察记录内容,要制定和使用临床试验流程图,流程图内将试验前、试验期间、试验结束时和随访期间所需要做的工作一一列出,提醒研究者。

7监查
监查是为了在临床试验中使受试者的权益受到保障,保证试验记录与报告的数据准确、完整无误,保证试验遵循已批准的方案、临床试验管理规范和有关法规。

7.1监查员的条件
监查员是申办者与研究者之间的主要联系人。

一项临床试验聘用监查员的人数依试验的复杂程度
和参与这项试验单位数的多少而定,一般2人,多者可3-4人。

他们应当具有医学、药学或相关专业学历,经过必要的训练,熟悉新药临床试验管理规范及有关法规,熟悉和掌握有关试验用药品临床前及临床方面的相关信息和临床试验方案要求及相关文件。

要责任心强,工作一丝不苟。

7.2监查员的职责
监查员要严格把好质量关,保证各试验单位准确执行临床试验方案。

试验开始前,确认试验点的条件、人员配备与培训情况,确认检查及实验室设施,估计受试者数量等。

监查员与研究单位(参加单位)的研究者和全部参加试验的人员一起复习临床试验方案。

对试验操作流程、受试者入选标准、排除标准、实验室检查项目、观察项目、严重不良事件报告程序、病例报告表的填写要求等进行详细讨论,确保试验严格按方案要求实施。

监查员查看试验用药的存放地点、条件、专人保管者。

查看研究者档案及其它试验资料保存地点、条件及负责人。

查看研究者档案情况:如研究者手册、病人手册或日记、药品交接手续、有关上级药品管理部门批件、伦理委员会批件、受试者知情同意书、病人筛选表、实验室资格证书、实验室正常值范围、实验室报告单样本等。

试验期间,主要是监查是否遵守GCP和研究方案的要求,跟踪试验进展。

包括:有无知情同意书,原始资料是否满足方案要求,与原始资料比较病例报告表填写是否准确,确认试验记录的及时性,所有不良事件是否都记录在病例报告表上,严重不良事件要在规定时间内报告有关单位。

随时了解入选率和试验进度、失访情况、试验中心的变更、试验方案的修改、重新向伦理委员会申报等。

协助研究者组织和开好协调会议。

对试验当中发现的问题,要及时与组长单位取得联系,研究有关问题的解决办法。

试验结束后,监查各试验中心资料存档,剩余药品的清点返还,应急信封完整保存与返还组长单位,资料的统计,双遍录入,二次揭盲,正确的统计方法,规范的总结报告等。

8对病例报告表的填写要求
病例报告表是临床试验中临床资料的记录方式。

每位受试者在试验中的有关资料都应记录在这个表内。

对病例报告表的设计应有很高的要求。

封面应明确写明哪一家公司或某一牵头单位所制定的,什么药物的临床试验观察表。

为了保护受试者隐私,可不直接写其姓名,而写汉语拼音字头作为代码。

标明受试者用药的号码和试验单位的代码。

封面的背面一页通常印有填表说明,一般包括:请用签字笔填写,字迹应清晰,易于辨认;不得涂改;如填写有误,可在错误的数据上划一横杠,旁边书写正确数据,签上修改者的名字或姓名代码及修改日期;如何填写受试者姓名代码,要及时填写,不得补填等。

封面之后一般依次为试验观察记录流程图,受试者入选标准、排除标准,入组时体格检查表和实验室检查记录,用药前有关指标记录,首次用药时间和剂量,用药后不同时间段观察记录的项目,第2次用药和以后各次(日)用药记录及必须观察记录的项目,试验中间需要的实验室检查、不良事件记录、严重不良事件记录、同期用药记录,停药后观察记录项目,试验结束实验室检查记录,试验中心负责人对实验记录完成情况的说明,记录资料完整真实性的承诺,需要另外说明的情况,相关实验室检查报告单粘贴等。

以上各页面上都要有受试者姓名代码、药物编号,以免出现差错。

重要页面上均要有记录时间和记录人签名。

要固定观察记录人员,做到观察记录及时、准确、无误。

病例报告表中的所有数据在病历中必须有记录,要有据可查,保证病例报告表数据与原始病历的一致性。

受试者入选标准和排除标准的内容应该与临床试验方案所规定的内容一致,应一条一条地列出,由研究者在/是0与/否0上选择。

有了具体的标准,可避免入选有误。

入组时的体检和实验室检查表格设计应力求详细、明了、易填写。

详尽的数据便于事后进行各种因素的分析。

用药前后观察的各种指标是本次试验的核心,一定要设计完善并使研究者便于操作。

不良事件和严重不良事件的表格应使用国家药品监督管理局推荐的统一表格。

粘贴的化验报告单或其它检查报告单尽可能使用原件,有困难的可用复印件,但要加盖试验单位有关部门公章。

病例报告表最好使用一式三份无炭复写三色纸装订本,申办单位、组长单位、参加单位各保存一份,确保试验数据记录的完整性和真实性。

(待续)
收稿日期:2001-10-16。