PBCAIH重叠综合征诊断和治疗
2023自身免疫肝病重叠综合征的诊治
2023自身免疫肝病重叠综合征的诊治自身免疫性肝病是一类由肝脏免疫反应介导的非传染性慢性进行性肝脏炎性疾病，以肝脏病理损害和肝功能异常为主要表现，其发病机制尚未阐明。
在疾病的同时或不同阶段相继出现两种单独类型的自身免疫性肝病者称为重叠综合征，其诊断与治疗是目前研究的热点与难点。
自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎(AUtoimmUnehepatitis,AIH).原发性胆汁性胆管炎(Primarybi1iarycho1angitis,PBC)x原发性硬化性胆管炎(Primarysc1erosingcho1angitis,PSC)x IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-re1atedsc1erosingcho1angitis)z其发病机制与遗传因素及其与环境因素相互作用所导致的免疫紊乱相关。
部分患者同时出现两种疾病的临床表现，称为重叠综合征，与单一自身免疫性肝病相比，其诊断相对困难［1］。
PBC-AIH占10%~20%,PSC-AIH占7%~14%,PBC-PSC少见，仅个案报道［2-7］。
PBC-AIH重叠综合征早在1976年已报道PBC患者肝脏病理中界面性肝炎的表现，且ANA 或SMA阳性［8,9］。
其生化、免疫等指标介入PBC和AIH之间。
有学者认为f PBC-AIH重叠综合征可能使PBC患者具有AIH 的遗传易感性［5］。
PBC-AIH重叠综合征在组织学上的免疫表型与PBC相似提示其可能是PBC的变异形式［6］。
PBC-AIH重叠综合征目前被称为具有AIH样的PBC;其具体发生机制、是否是一个独立的疾病，尚不清楚。
PBC-AIH重叠综合征的诊断标准为国际最常用的〃巴黎标准〃，需同时满足两种疾病诊断标准3条中的2条［10］。
A1ι∙Mt3OMtOtScrt∣∙mIorWCft，・•・・R⅛M∣yM1aryJotnfMh AtftoM1WVMh∙ρβNU∙A1>>2t U1NorOT>IsU1H [ MT>9∙U1NAMA»1⅜∙IgQβ∙n<n I M⅜>2t U1M oβASMApo∙∙v∙yn»W∙wctMemonMMo*βfy MDdOfWWWIMon∙*t∙KM>^我国患者采用〃巴黎标准〃诊断率低。
2021《APASL临床实践指南：自身免疫性肝炎患者的诊断和治疗》主要内容
2021《APASL临床实践指南：自身免疫性肝炎患者的诊断和治疗》主要内容2021年5月4日，亚太肝病硏究学金APASL ）官方杂志Hepatology International在线发布《APASL临床实践指南：自身免疫性肝炎患者的诊断和治疗》（简称《指南》），内容涵盖亚太地区自身免疫性肝炎（AIH ）患者的流行病学、发病机制、病理学、诊断、治疗，以及自然史、预后和生存。
《国际肝病》特此整理《指南》要点，供读者学习参考。
该《指南》由亚太地区权威临床医生联合撰写，对不同于西方患者的特征作出了清晰阐述，在最终发布前进行了内部讨论和外部审查。
我国北京大学第一医院王贵强教授为《指南》通讯作者之一,首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授、上海交通大学医学院附属仁济医院马雄教授、解放军总医院第五医学中心王福生院士、北京清华长庚医院魏来教授等多位中国专家参与编写。
AIH是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白血症和肝组织学上存在界面性肝炎为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝衰竭。
虽不是常见疾病，但亚太地区的发病率却呈上升趋势。
尽管AIH病因和发病机制尚不完全清楚，但已知的是该病是遗传易感人群中自身免疫耐受能力下降的结果。
糖皮质激素和硫哩瞟吟是AIH 的标准治疗方案，应在确诊后启动治疗。
对于标准治疗无应答的患者, 应考虑采用替代疗法。
此外，肝移植可作为终末期AIH患者的挽救治疗。
《指南》分别从发病机制、病理学.诊断、治疗，以及自然史、预后和生存这五个方面给岀如下推荐或指导：01发病机制推荐：AIH的主要表现是慢性肝炎，也可以表现为急性发作，甚至急性肝衰竭。
因此，对于原因不明的肝功能异常的患者，应考虑为AIH。
02病理学推荐：肝活检对于AIH的诊断非常重要，但是由于没有特定的组织学标志，因此需要经验丰富的病理学家进行诊断。
建议通过HAI评分评估炎症活动的程度。
对于疑难病例，有必要与临床医生进行沟通。
自身免疫性肝病诊断和治疗
原发性胆汁性肝硬化（PBC)
诊疗
PBC诊疗基于3条原则：血清AMA阳性，血清胆汁淤 积，肝脏组织病理提醒或支持PBC。一般符合2条原 则高度提醒PBC诊疗，符合3条可明确诊疗。
首先需排除其他肝病，如患者有难以解释旳碱性磷酸 酶升高（B超提醒胆管正常），需警惕PBC，进行 AMA检验及ANA、SMA等抗体和免疫球蛋白旳检验， 必要时行肝活检，如AMA阴性，需行胆管成像排除原 发性硬化性胆管炎。对于AMA阳性而碱性磷酸酶正常 旳患者应定时监测。
原发性硬化性胆管炎（PSC)
临床体现
影像学特点（MRCP、ERCP)：肝内、外胆道 旳多种局灶性狭窄和扩张。弥漫性旳胆管狭窄, 间隔着正常胆管旳扩张,形成经典旳串珠状体 现。
病理学特点：PSC最具有特征性旳组织病理变 化是胆管周围“洋葱皮样”变化,体现为纤维 组织围绕小胆管呈同心圆样排列。
原发性硬化性胆管炎（PSC)
试验室检验：可有血清转氨酶升高，碱性磷酸酶轻度 升高；高丙种球蛋白血症，主要体现为IgG水平升高； 血清中主要抗体有：抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗 体（SMA）、抗肝肾微粒体1型抗体（LKM-1)、抗肝 细胞胞浆1型抗体（LC-1)、抗可溶性肝抗原/抗肝胰 抗体（SLA/LP)。有时可出现核周型抗中性粒细胞胞 浆抗体（ANCA）阳性。
本身免疫性肝炎-原发性胆汁性肝硬化 重叠综合征（AIH-PBC)
AIH-PBC重叠综合征一般分为2型：
一种类型为患者具有AIH旳组织学特征,但血清 学上却具有经典PBC体现,如AMA-阳性旳AIH. 临床过程及对治疗旳应答与1型AIH较为相同;
另一种则为患者组织学特征为PBC但是血清学 AMA却为阴性,而抗核抗体和(或)平滑肌抗体阳 性。
“洋葱皮”样纤维化虽是PSC经典体现，但阳 性率不到10%；
重叠综合征 病情说明指导书
重叠综合征病情说明指导书一、重叠综合征概述重叠综合征（overlap syndrome，OS）又称为重叠结缔组织病，指的是两种或两种以上结缔组织病同时或先后出现的疾病状态。
其发病原因暂时不明，可能与免疫功能异常、环境、遗传等因素有关。
本综合总有两种情况，一种是患者在同一时间内患有两种或两种以上结缔组织病；另一种是患者先后出现两种或两种以上结缔组织病。
随着对此病深入地认识，此病范畴已由6种传统结缔组织病，包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）、进行性系统性硬化症（PSS）结节性多动脉炎（PN）和风湿热（RF）、扩展至结缔组织病及其近缘病，如贝赫切特综合征、干燥综合征、脂膜炎、韦氏肉芽肿与其他自身免疫性疾病的重叠。
其临床上主要表现为泛发性皮肤硬化、张口和吞咽困难、肺纤维化、四肢近端肌无力与肌痛、关节疼痛、肿胀甚至畸形等。
临床上常通过药物治疗缓解临床症状，防止病情进展。
英文名称：overlap syndrome，OS。
其它名称：重叠结缔组织病。
相关中医疾病：重叠痹病。
ICD疾病编码：暂无编码。
疾病分类：风湿免疫疾病。
是否纳入医保：部分药物、耗材、诊治项目在医保报销范围，具体报销比例请咨询当地医院医保中心。
遗传性：可能与遗传有关。
发病部位：全身。
常见症状：泛发性皮肤硬化、张口和吞咽困难、肺纤维化、四肢近端肌无力与肌痛、关节疼痛、肿胀甚至畸形。
主要病因：病因未明。
检查项目：血液检查、尿常规检查、自身抗体检测、CT检查、X线检查、MRI 检查、肌骨超声、心脏彩超。
重要提醒：一旦确诊，应积极进行治疗，以免疾病进展，危及患者生命。
临床分类：暂无资料。
二、重叠综合征的发病特点三、重叠综合征的病因病因总述：重叠综合征的发病原因和发病机制尚未明确，但目前认为重叠综合征的发生与免疫功能异常、环境因素和遗传背景相关。
基本病因：暂无资料。
危险因素：暂无资料。
诱发因素：暂无资料。
自身免疫性肝病重叠综合征的诊断和治疗效果体会
自身免疫性肝病重叠综合征的诊断和治疗效果体会自身免疫性肝病与遗传、自身因素有关，重叠综合征是指AIH、PBC、PSC（原发性硬化性胆管炎）之间超过两种疾病特征的表现，受诊疗规范与诊断技术不足等因素的影响，疾病控制效果并不理想。
为提高诊疗成效，本文对我院收治46例AIH-PBC 患者的诊疗资料展开回顾性分析，现报告如下。
1 资料与方法1.1 一般资料将我院收治46例AIH-PBC患者，当作实验对象，患者及家属均知情同意;排除其他系统性疾病、PSC、病毒性肝病等疾病患者。
其中男性22例，女性24例;平均年龄36.5±4.6岁。
其中AMA 阳性者14例，SMA阳性者16例，AMA与SMA均阳性者16例。
按照肝炎纤维化（S）与炎症化（G）分级，其中G3S4程度2例，G3S3程度4例，G2S2程度5例。
该研究经过伦理委员会批准。
1.2 方法1.2.1 诊断方法患者均经过CT、B超、生化检测与病理检查，PBC诊断标准1/ 5如下：①GGT≥5倍或ALP≥2倍常规值上限;②血清AMA检测阳性;③通过肝脏学可见胆管损害。
AIH诊断标准如下：①GGT≥5倍或ALT≥5倍常规值上限;②AMA阳性或血清IgG≥2倍常规值上限;③通过肝脏学可见碎屑样坏死、重度界面肝炎。
AIH-PBC诊断标准：AIH与PBC诊断出现超过两项。
1.2.2 治疗方法临床治疗以缓解症状、改善组织学炎症、生化学指标为主。
利用生化分析仪，常规检测GGT、ALP、AST与TBil等肝功指标。
通过ELISA法完成肝炎标志检测。
AMA与SMA指标用间接免疫萤光法检测，常规检测IgM等指标。
11例患者在B超引导下穿刺取长度为11.5mm的肝组织标本，镜下行常规石蜡包埋与HE 染色操作。
治疗前签订知情同意书，告知注意事项与长短期副反应，强调依从性的重要性。
强的松初始剂量40mg/d，症状改善后，每周减少10mg剂量，4周内减至出初始剂量一半。
随后每周减少3mg左右，维持剂量5-10mg/d，或是隔日顿服10mg。
自身免疫性肝病的诊断和治疗研究进展
主要特征
ANA SMA 抗-LKM1 抗-SLA 抗-LC1 抗-LKM3 交叉反应自身抗体
DRB1 *07， DQB1 *0201
机
制
CTL-A4基因多态性 TNFA-2基因多态性
主要特征
其它遗传因子
TNFRSF6基因多态性 CD45基因突变 维生素D受体多态性
非特异性
免疫细胞群的变化
Tregs 等
自身免疫性肝病的诊断 和治疗研究进展
自身免疫性肝病
自身免疫性肝炎（AIH）
原发性胆汁性肝硬化（PBC）
原发性硬化性胆管炎（PSC）
重叠综合征 AIH-PBC,AIH-PSC,PBC-PSC 重叠常见
自身免疫性肝炎
(Autoimmune hepatitis，AIH)
自身免疫性肝炎是自身免疫反应引起的慢性肝脏炎性病
熊去氧胆酸（UDCA）治疗（15 mg/kg/d）,改善
PBC患者的生化指标，但对于是否可以议。
UDCA是否能延缓疾病进展、改善生存率取决于是
否能早期的生化改善。192例PBC接受UDC治1.5～
14年对UDCA治疗有应答（1年ALP下降大于基线40%
或正常）患者生存率显著高于无应答组。
AIH-PBC重叠综合征对免疫抑制治疗反应较好
AIH-PBC重叠综合征诊断标准
具备AIH和PBC诊断标准各三项中的两项 AIH三项诊断标准：ALT＞5ULN；IgG＞正常2倍或SMA阳 性；肝活检门管区周围淋巴细胞浸润，中-重度界面性
肝脏炎症。
PBC三项诊断标准：ALP＞2ULN 或GGT＞5ULN ；AMA阳
变，以高球蛋白血症、循环自身抗体和组织学上界面性 肝炎及汇管区浆细胞浸润为特征的肝脏疾病。
EASL胆汁淤积性肝病临床实践指南
建议 ·无其他原冈可解释的胆汁淤积性血生化指标 升高．ＭＲＣＰ示有典型ＰＳＣ改变，在排除继发性硬 化性胆管炎后，即可诊断为ＰＳＣ（Ｕ一２／Ｂ１）。肝活组 织检查并非诊断ＰＳＣ所必需．但可用于评估疾病 活动度和分期。 ·高质量ＭＲＣＰ显示为正常者（ｍ／ｃ２），需行肝 活组织检查以排除小胆管ＰＳＣ。血清转氨酶和（或）
ＩｇＧ水平非对称性升高者，可行肝活组织检查以帮 助判断伴发的其他疾病（ＩＩＩ／Ｃ１）。
·ＥＲＣＰ指征：若高质量ＭＲＣＰ仍不能确诊 （ｍ／Ｃ２），ＥＲＣＰ有典型表现者可诊断为ＰＳＣ。伴发 ＩＢＤ、高质量ＭＲＣＰ表现正常，且又高度怀疑ＰｓＣ 者（１１１／Ｃ２）可行ＥＲＣＰ。
２．随访 ①ＩＢＤ和结肠癌风险：ＰＳＣ与ＩＢＤ密切相关， 西方人群ＰＳＣ伴发ＩＢＤ的概率高达６０％～８０％。 ＩＢＤ可诊断于ＰＳＣ病程的任何时期．但大部分患者 的ＩＢＤ常先于ＰＳＣ发生。由于ＰＳＣ伴发的结肠炎 多为轻度，有时甚至无症状，因此建议将结肠镜加 活组织检查作为诊断ＰＳＣ的常规检查。ＩＢＤ患者需 随访营养不良／ｈｅ瘤情况，ＰＳＣ合并ＵＣ的患者发生 营养不良和结肠肿瘤的风险较单纯ＵＣ患者明显 增加。②ＰＳＣ中的肝胆道系统恶性肿瘤：ＰＳＣ患者 发乍肝胆道恶性肿瘤的风险增高．尤其是胆管癌 （ＣＣＡ）。高龄、酗酒、吸烟和ＰＳＣ确诊前长期ＩＢＤ 史、结直肠恶性肿瘤史可增加ＰＳＣ患者罹患ＣＣＡ 的风险。 建议 ·ＰＳＣ一经确诊，如不伴有ＩＢＤ（Ⅲ／Ｃ１），需行 全结肠镜加活组织检查。对伴结肠炎的ＰＳＣ患者， 自确诊ＰＳＣ（ｍ／Ｃ１）起，需每年（或根据个体情况每 １～２年）进行１次结肠镜检查。 ·有胆囊异常者（１１１／Ｃ２）需每年行腹部超声 检查。 ·目前尚无可推荐用于早期筛查ＣＣＡ的生化 指标或影像学方法。临床提示ＣＣＡ可能时，建议行 ＥＲＣＰ加细胞学刷检和（或）活组织检查（１Ｉ／Ｃ２）。 ３．治疗 ①ＵＤＣＡ：ＵＤＣＡ每天１０～１５ ｍｇ／ｋｇ可改善 ＰＳＣ患者的生化指标，部分患者可有组织学改善。 ②免疫抑制剂和其他药物：皮质类固醇和其他免疫
PBC
原发性胆汁性肝硬化
对UDCA生物化学应答欠佳的治疗 生物化学应答欠佳的治疗 甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）： Kaplan等对91例应答欠佳的患者，给予秋 水仙碱治疗6个月，如果ALP无改善，加用MTX（0.25 mg/kg每周１次）。结果显示从 加用MTX到最后一次随访，ALP、AST、病理学纤维化和炎症指数改善差异均有统计学 意义。 布地奈德（Budesonide）：近期的一项研究，评估布地奈德联合（6mg/d）MMF （1.5 g/d）及UDCA（13-15 mg/kg·d）治疗应答欠佳的PBC，结果15例患者中7例 生物化学指标降至正常，6例部分应答，治疗3年后组织学炎症活动度及纤维化程度较治 疗前显著改善。 非诺贝特（Fenofibrate）：较早的日本学者的研究表明，非诺贝特可以改善生物 化学应答欠佳的PBC患者的生物化学指标。近期美国及欧洲也先后报道了非诺贝特在生 物化学应答欠佳PBC中的应用。Levy 等对20例患者进行队列研究，经过非诺贝特160 mg/d联合UDCA治疗48周后，ALP、AST、IgM显著下降，而胆红素和白蛋白治疗前后 差异无统计学意义。Liberopoulos等将10例对UDCA应答欠佳的PBC患者随机分为两组， 其中4例继续使用UDCA，另外6例给予非诺贝特（200 mg/d）联合UDCA（600 mg/d）治疗8周。联合治疗组ALP、GGT、ALT较基线下降，差异有统计学意义，而单 用UDCA组生物化学指标治疗前后无改善。 对UDCA生物化学应答欠佳的患者，目前尚无统一的治疗方案。2009年EASL指南 建议可给予无肝硬化(组织学分期1~3期)者UDCA联合布地奈德(6~9 mg/d) 治疗 (III/C2)。目前仍需对免疫抑制剂联合UDCA治疗方案，以及其他治疗方案进一步进行 设计合理的临床研究，以积累更多的循证医学依据。
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PBC-AIH的诊断标准
Czaja等（1998年） PBC+IAIHG修订的积分系统 积分≥10分
Lohse 等（1999年）： 1、AMA阳性患者同时存在胆管损伤和肝细胞损伤， 2、AMA阳性的患者出现ALT≥2UNL 或出现高滴度ANA、SMA、SLA
Neuhauser、Muratori及Hennes等： 简化的IAIHG评分系统+PBC
AIH可能 确诊AIH
PBC的诊断
2000年美国肝病学会(AASLD) 建议： (1) 碱性磷酸酶(ALP)等指标升高 (2) 上腹部B超或ERCP,MRCP检查示胆管正常 (3) 血清抗线粒体抗体(AMA)和/或AMA-M2亚型阳性 (4) 如果血清AMA/AMA-M2阴性，病理检查符合PBC的
2020/2/9
2
自身免疫性肝病分类S
胆管损害及胆汁淤积为主
PBC
2020/2/9
3
自身免疫性肝炎
SOS 或
VOD
肝细胞性胆汁淤积
自身免疫性胆管炎
原发性硬化性胆管炎
导致胆汁淤积的病因部位原发性胆汁性肝硬化 大胆管阻塞
2020/2/9
5
肝病学领域的重叠综合征
Prevalence of PBC/AIH overlap syndrome
Suzuki Yoshiyuki Czaja
Chazouilleres Silveira Laurent
25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00%
8.40%
7.50%
19.30% 20.60% 9.20%
PBC-AIH的诊断
在诊断AIH和PBC时，发现各自独立的诊
断指标不足以描述疾病进展过程中的临床、 实验室、病理等方面特点
典型的AIH定义中没有提到线粒体抗体、
高水平的血清ALP或者胆道受阻出现的病 理特点
同样地，PBC的诊断标准由于出现血清转
氨酶和IgG水平明显升高、病理显示中-重 度界面性肝炎而受到质疑
Heurgue A,Vitry F,Diebold MD etal.Gastroenterol Clin Biol 2007,31:17-25.
PBC-AIH重叠综合征发生率
由于PBC-AIH 重叠综合征尚无公认的诊断标准，故 其确切的发病率及治疗方案仍不清楚。
应用不同的诊断标准，典型的PBC患者合并AIH 的 发生率从9％～20%不等。
改变
另外，尚需除外肥胖、酒精、病毒、药物等因素所引 起的肝损者
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16
PBC-AIH重叠综合征的诊断标准
欧洲临床研究标准
符合PBC的2或3条标准
满足AIH的2或3条标准
•ALP > 2 ×ULN 或 r-GT> 5×
ULN
•AMA 阳性
•小胆管炎症
•ALT > 5 × ULN •IgG > 2 × ULN 或 抗SMA 阳性 •汇管区和汇管周围淋巴/浆细胞浸 润
PBC-AIH患病率
Yokokawa J等对144例PBC和73例AIH患者进 行研究，使用Chazouillères的诊断标准，确诊 16例PBC-AIH患者
PBC中PBC-AIH患病率11% AIH中PBC-AIH患病率21%
Yokokawa J,Saito H,Kanno Y etal. J Gastroenterol Hepatol 2010,25:376-382
PBC-AIH患病率
据报道，PBC患者中PBC-AIH的患病率为 4.8%-19%，AIH患者中PBC-AIH的患病率 为5%-8.3%。
Heurgue A等对115例患者使用 Chazouillères的诊断标准，确诊了15例 PBC-AIH患者，即PBC-AIH在自身免疫性 肝病中的发病率为13.9%。
这组疾病的临床表现、生化、免疫和组织学特 点常常交叉重叠，使临床鉴别相当困难
重叠综合征通常是指同一患者在同一时间段或 病程中具备 PBC/AIH/PSC/AIC等两种疾病的临床 表现、血清学及组织学特征
重叠综合征的类型与发生率
原发性胆汁性肝硬化（PBC）与自身免疫性肝炎 （AIH）同时发生的临床共存状态称之为“PBCAIH重叠综合征”。
PBC-AIH的诊断标准
Chazouillères 等报道的诊断标准
Chazouillères等的诊断标准敏感性和特异性均 较高分别为92%和97%，优于修正的IAIHG评分 和简化IAIHG评分系统 ，但这些标准还未取得 国际共识。
Journal of Hepatology 2011,54:374–385
AIH简化评分标准 (2008)
变量 ANA或SMA ANA或SMA 或LKM-1 或SLA IgG
肝组织学
标准
1:40 1:80 1:40 阳性 >正常值上限 >1.1倍正常值 符合AIH
分值 1分
2分
1分 2分 1分
典型AIH表现 2分
排除病毒性肝炎 是
2分
≥6
≥7
备注
多项同时出现最多2分
界面型肝炎、汇管区和小叶内淋 巴、浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花 结被认为是特征性的AIH组织学 改变，3项同时存在时为典型AIH 表现
Murayori P等还发现，SMA阳性率低于AIH 患者
抗-dsDNA的阳性率PBC-AIH明显高于AIH 和PBC组；最新发现AMA和抗-dsDNA双阳 性率PBC-AIH患者明显高于AIH和PBC
PBC-AIH重叠综合征 诊断和治疗
天津医科大学总医院消化内科 王 邦茂
2020/2/9
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目录
自身免疫性肝病的分类 PBC-AIH OS：患病率 PBC-AIH OS：诊断标准 PBC-AIH OS：实验室特点 PBC-AIH OS：组织学特点 PBC-AIH OS：治疗 PBC-AIH OS：我们的研究结果 PBC-AIH OS：新的治疗方法及思考
PBC-AIH患者实验室检查特点
AIH-PBC重叠综合征既有AIH的特点： ALT显著升高， 高丙种球蛋白血症 血清SMA和/或ANA阳性； 还有类似PBC的一些特征： 血清AMA阳性 胆汁淤积的生化表现：血清ALP显著升高
Yokokawa J,Saito H,Kanno Y etal. J Gastroenterol Hepatol 2010,25(2):376-382.