急性缺血性脑卒中溶栓治疗剖析

在过去的20年里，全球的年龄标化脑卒中病死率有所下降，但每年发生脑卒中的患者、脑卒中相关死亡和脑卒中的全球总负担的绝对数量巨大，而且仍在增加。

脑卒中已成为我国城市和农村人口第一位致残和死亡原因，其中缺血性脑卒中占70％。

在目前全球各国制定的指南中，静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)标准剂量0.9 mg/kg的治疗被推荐为缺血性脑卒中急性期的标准治疗方案。

一、静脉溶栓治疗的现状溶栓治疗率低自1996年美国食品与药物管理局批准rt-PA用于急性缺血性脑卒中的治疗方案起至今已近20年，在全球范围内静脉溶栓治疗率仍处于一个较低水平。

在美国仅有3％～5％的急性缺血性脑卒中患者接受了静脉溶栓治疗，中国国家脑卒中调查显示，静脉rt-PA溶栓治疗率为1.6％。

原因是错综复杂的，其中一类归因为，超出溶栓时间窗，包括入院前的因素，如患者对脑卒中症状认识不足，社区医院脑卒中诊疗能力不足，交通延误等；以及入院后医院脑卒中诊治流程管理环节，均可导致错失溶栓时机。

另一大类原因为，出于并发症(主要是颅内出血)的考虑。

溶栓药物的发展溶栓药物发展至今经历了3代：尿激酶、链激酶为第1代溶栓药物；rt-PA为第2代溶栓药物；瑞替普酶、奈替普酶、孟替普酶等为第3代溶栓药物。

目前rt-PA是美国食品与药物管理局批准的惟一一个具有急性缺血性脑卒中溶栓治疗适应证的药物。

还缺乏有力的临床试验证据证明第3代药物较rt-PA有更好的疗效及更少的出血并发症风险。

血管内治疗的挑战近年来，随着血管内治疗(包括动脉内溶栓、机械取栓、急性血管成形及血管内支架术)的发展，静脉溶栓的地位受到了挑战。

尽管多项临床研究结果显示，血管内治疗的再通率在增高，但是尚无有力的前瞻性研究证据支持血管内治疗优于静脉溶栓的结论。

SYNTHESIS EXPANSION研究比较了起病4.5 h内的急性缺血性脑卒中患者静脉rt-PA溶栓治疗与血管内治疗的疗效，结果显示，缺血性脑卒中急性期进行血管内治疗并不优于静脉rt-PA溶栓治疗。

2013年旨在探讨血管内支架治疗疗效的SAMMPRIS试验3年随访结果得出了积极药物治疗对颅内动脉狭窄高危患者的早期收益优于Wingspan支架置入的阴性结果。

2011年卒中治疗学术圆桌会议声明，机械再通治疗并未取得实质性的有效性证据，故目前时间窗内的静脉溶栓治疗仍是一线的治疗方案，并强调将更多患者纳入溶栓治疗。

单纯静脉溶栓的血管开通率为60％，意味着仍有40％患者不能早期恢复有效灌注，血栓负荷和血栓阻塞部位循环模型是重要影响因素。

对于动静脉联合溶栓与静脉溶栓的疗效比较，早期一些小样本试验并未提出强有力的证据来分出优劣。

第3次国际卒中试验发现，动静脉联合溶栓与静脉溶栓的疗效(治疗3个月临床结局)和安全性相似，且两者疗效都具有时间依赖性Ⅲ。

对于静脉溶栓无效的患者，似乎可考虑给予补救性血管内治疗，但还有待进一步研究证实疗效。

二、时间窗问题——脑卒中治疗的关键时间窗判定与扩大时间窗的探索经典急性缺血性脑卒中静脉溶栓的时间窗为出现症状3 h内，大量循证医学证据显示，在3 h内进行溶栓可获得更好的临床效益及相对较小的出血风险。

基于EXASS-Ⅲ研究结果，2013年美国心脏协会/美国脑卒中协会发布的《急性缺血性脑卒中早期诊疗指南》，我国《rt-PA静脉溶栓治疗缺血性脑卒中中国专家共识(2012版)》均采用I级推荐将静脉溶栓时间窗延长至4.5h。

第3次国际卒中试验结果显示，脑卒中起病6 h内溶栓不增加死亡率。

基于多模式影像学技术的rt-PA静脉溶栓研究探索了用融合影像代表的更为精确的半暗带来选择合适的溶栓患者。

Thomalla等报道，发病>4.5 h的患者仍可出现磁共振弥散加权成像一液体衰减反转恢复序列不匹配现象。

Sz-triha等研究表明，使用灌注CT技术选择的溶栓患者临床结局及安全性与经传统非对比CT判定的脑卒中患者相当。

有进一步的探索性研究将时间窗设定延长至9 h，旨在将更多脑卒中患者纳入治疗，尤其是那些在睡眠中发病的患者。

最新的研究发现，亚低温具有调节脑血流，降低脑氧代谢率，减少氧自由基生成，减少神经元坏死和凋亡，减少脑梗死面积，减轻脑水肿和降低颅内压的作用。

芬兰有学者研究了亚低温(35℃)治疗对脑卒中静脉溶栓患者的作用，结果提示，亚低温可改善脑卒中患者预后，且安全可行。

该研究为扩大溶栓时间窗提供了新的方向，其机制可能是通过冻结和延长半暗带。

DNT(Door-To-Needle Time)概念DNT是指从患者到达医院到静脉给予rt-PA的时间。

美国2013版指南推荐将DNT控制在≤60 min。

DNT≤1 h溶栓患者院内病死率较>1 h者降低20％，溶栓后颅内出血率也显著低于后者。

美国统计数据显示，接受溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者约26.6％DNT≤60 min，东欧地区统计的DNT ≤60 min的溶栓患者约为38％。

我国仅有16％的急性缺血性脑卒中患者在发病3 h内被送至医院，即使在符合时间窗的患者中，溶栓率也仅为9％。

文献报道，通过促进医院卒中小组团队建设，优化急性脑卒中诊治流程，启用快速影像学，应用快速生物学检验设备，如POC仪器测定国际标准化比值和血糖，可减少DNT，使溶栓患者更多获益。

远程脑卒中服务远程脑卒中服务作为远程医疗系统的一个分支，利用网络连接实现神经科医师和患者实时可视对话交流，从而进行脑卒中患者的病情评估和临床决策，包括静脉溶栓治疗及转诊。

研究证明，利用远程网络进行急性脑卒中诊断和评估的有效性及准确性与患者在诊室进行面对面诊疗是相当的。

近20年来，远程脑卒中服务网络系统的迅速发展，使更多的急性缺血性脑卒中患者能在时间窗内接受静脉溶栓治疗，部分解决了社区医院及偏远地区医疗机构急性脑卒中处理能力不足的问题。

Chalouhi等调查显示，以美国ThomasJefferson大学医院为中心的远程脑卒中服务系统，在2011年上半年，急性缺血性脑卒中患者转诊率由之前的44％降至19％；该系统中82％的社区医院显示了溶栓率的增长，平均增长55％。

匹兹堡大学医学中心远程脑卒中服务系统的经验显示，静脉溶栓率从应用该系统前的2.8％升至6.8％。

西班牙一项回顾性研究调查了662例接受远程脑卒中服务的急性缺血性脑卒中患者，60.9％患者在出现症状3 h内接受了溶栓治疗，而在4.5 h内的溶栓率达到了100％，DNT 为(53.4±38.2)min。

随着网络技术的发展和服务流程的优化，远程脑卒中溶栓将有更广阔的发展前景，使更多急性缺血性脑卒中患者接受溶栓治疗。

三、静脉溶栓适应证及预后影响因素出于对出血转化风险的担忧，这是静脉溶栓率持续低水平的原因之一。

目前，症状性颅内出血发生率为1.7％～8.8％。

除严重脑卒中，全身性出血倾向及存在明确可引起出血的全身疾病状况等绝对禁忌证外，目前提出的一些相对排除标准仍存有争议，而且临床患者情况往往较复杂，因此，如何在较短时间内选择合适的患者给予溶栓治疗成为临床实践中的难点。

特殊适应证的脑卒中2013美国新指南放宽了溶栓适应证，提出对于轻型脑卒中患者(美国国立卫生研究院卒中量表评分<4分)和症状快速缓解的患者，近期心肌梗死患者，近3个月接受大手术，既往曾有脑卒中合并糖尿病的患者可以考虑rt-PA治疗。

年龄老年人群是脑卒中的高发人群，年龄>65岁的脑卒中患者占脑卒中人群的75％～89％，50％发生于>70岁，25％患者>85岁。

但基于考虑老年人药物代谢特点及招募受试对象较困难，以往针对高龄老年人急性缺血性脑卒中的溶栓研究较少。

第3次国际卒中试验中，选择>80岁高龄患者进行溶栓治疗与其他药物治疗的分组对比，结果显示，>80岁患者中溶栓治疗可改善预后，降低死亡风险，但获益主要来自于<3 h时间窗亚组。

美国2013诊疗指南及2012中国专家共识并未将年龄作为绝对禁忌证，但强调需根据发病时间，初发或复发，影像学表现，美国国立卫生研究院卒中量表评分，原有基础疾病控制情况等进行综合评估，进一步评价获益和风险后，谨慎考虑是否进行静脉溶栓。

抗凝药物使用对溶栓治疗的影响心房颤动所致脑卒中在各类脑卒中占相当的比重，因此，长期服用华法林的患者接受rt-PA治疗是否会增加颅内出血的风险，一直受到学者的关注。

根据现行美国心脏协会/美国脑卒中协会指南建议，国际标准化比值≤1.7的服用华法林患者可进行静脉rt-PA治疗。

美国北卡罗来纳州杜克临床研究所的一项大样本观察性研究结果显示，在合用华法林的患者中，静脉溶栓后的症状性颅内出血，系统性严重出血并发症及住院病死率与未服用华法林组无显著差异，结论提示，静脉应用rt—PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中不会增加症状性脑出血风险。

但尚需更多的临床数据来证实合并服用华法林的安全性，及国际标准化比值超出指南推荐范围内患者接受静脉溶栓治疗的安全性。

脑卒中发病前48 h内应用肝素，且活化部分凝血酶时间延长超过正常上限者，指南不推荐静脉溶栓治疗。

近年上市的新型口服抗凝药物(达比加群，立伐沙班，阿哌沙班等)由于临床研究较少，目前指南认为是静脉溶栓治疗禁忌证。

静脉溶栓治疗与抗血小板治疗第3次国际卒中试验发现，溶栓前使用抗血小板药物对神经功能评分没有明显改善。

另一项研究也提示，溶栓前使用抗血小板药物对血管再通无协同作用。

SITS-ISTR研究数据表明，静脉溶栓前联合使用阿司匹林和氯吡格雷可增加溶栓治疗后症状性脑出血的风险，但使用单个抗血小板药物则不会增加出血风险；静脉溶栓后，予阿司匹林抗血小板治疗不会增加脑出血风险。

依替巴肽和rt-PA联合溶栓2期研究显示，联合静脉使用rt-PA(0.6 mg/kg)和血小板膜糖蛋白Ⅱb/III a阻滞剂依替巴肽(135 mg/kg)是安全的。

静脉溶栓与他汀类药物一些动物实验和临床随机对照研究提示，他汀类药物具有一定神经保护作用，但急性缺血性脑卒中患者使用他汀类药物的临床获益还存有争议；尤其对于静脉溶栓联合他汀类药物治疗是否有改善预后的作用及是否会增加出血转化风险，研究以负面结果居多，可能与一些研究样本量较小及试验中偏移有关。

西班牙一项研究在大鼠模型及临床试验阶段均未发现他汀类药物联合静脉溶栓治疗较未用他汀组增加颅内出血风险；且2组死亡率、神经功能评分等指标也没有显著差异。

两项欧洲静脉溶栓登记研究汇总分析结果显示，接受静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者，溶栓前曾使用中等剂量(相当于40 mg辛伐他汀)组和大剂量(相当于80 mg 辛伐他汀)组与未用他汀组相比，溶栓治疗后症状性颅内出血风险显著升高；但应用他汀类药物的患者较未使用者临床结局更好，在低、中等剂量组更为显著。

提示症状性颅内出血风险与他汀类药物用量有关，他汀类药物治疗整体获益大于风险。