抗HER 作用机制
曲妥珠单抗
毒理研究
毒理研究
致癌作用、突变、对生育的损害
未检测曲妥珠单抗的致癌潜能。
在标准 Ames细菌和人外周血淋巴细胞致突变试验中，曲妥珠单抗浓度达到5000μg/mL时，未观察到致突变 反应。在体内微核试验中，快速静脉注射达到 118mg/kg的曲妥珠单抗后，未有观察到小鼠骨髓细胞染色体损害 的证据。
曲妥珠单抗上市后，报告了妊娠妇女使用曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗时发生羊水过少。这些妇女患者中， 有一半患者停用曲妥珠单抗后羊水指数升高。有1例患者在羊水指数改善后恢复曲妥珠单抗治疗时，羊水过少复发。
对于妊娠期间使用曲妥珠单抗治疗的妇女，应监测是否发生羊水过少。如果发生羊水过少，则应在合适的孕 龄在专科医生指导下进行相应检查和监测。静脉补液有助于改善其它化疗药物治疗后发生的羊水过少，但静脉补 液研究在雌性猕猴体内完成，曲妥珠单抗每周给药剂量高达人类维持剂量 2mg/kg的25倍，未发现生育受 损。曲妥珠单抗对男性生育能力的影响未进行研究。
药代动力学
药代动力学
在群体药代动力学模型分析中，采用来自18项I、II和III期试验，接受赫赛汀静脉输注制剂治疗的1582例 受试者的合并数据，对曲妥珠单抗的药代动力学进行了评价。采用二室模型，基于来自中央室的平行线性和非线 性消除途径描述了曲妥珠单抗的浓度-时间曲线。由于是非线性消除途径，总清除率随着浓度降低而升高。乳腺癌 （MBC/EBC）的线性清除率为0.127 L/日，胃癌为0.176 L/日。非线性消除参数中，最大消除率（Vmax）为8.81 mg/日，米氏常数（Km）为8.92 mg/L。乳腺癌患者的中央室容积为2.62 L，胃癌（AGC）患者为3.63 L。
化合物简介
化合物简介
基本信息 中文名称：曲妥珠单抗 中文别名：曲妥单抗;群司珠单抗; 英文名称：Trastuzumab 英文别名：Herceptin ;Trastuzumab; CAS号：-69-1
针对HER2靶点的抗体药物研究与肿瘤靶向治疗
针对HER2靶点的抗体药物研究与肿瘤靶向治疗一、本文概述随着生物技术的飞速发展和对肿瘤生物学特性的深入理解，肿瘤靶向治疗已成为现代癌症治疗的重要策略。
针对HER2靶点的抗体药物研究已成为肿瘤靶向治疗领域的热点之一。
本文将对针对HER2靶点的抗体药物研究进行综述，探讨其发展历程、现状以及未来前景，以期对肿瘤靶向治疗的研究和应用提供有益的参考。
我们将简要介绍HER2靶点的基本概念和重要性，随后将重点介绍针对HER2靶点的抗体药物的研究进展，包括其作用机制、临床应用以及存在的问题和挑战。
我们将对针对HER2靶点的抗体药物未来的发展方向进行展望，以期为肿瘤靶向治疗的进一步发展提供新的思路和方法。
二、HER2靶点抗体药物的发展历程自20世纪80年代以来，人类表皮生长因子受体2（HER2）一直是肿瘤研究的热门靶点，其在多种癌症类型中的过表达和预后作用被广泛认可。
HER2靶点抗体药物的发展历程是癌症治疗领域的一大进步，其发展历程可分为几个关键阶段。
第一代HER2抗体药物主要基于非特异性抗体，这些抗体能够与HER2受体结合，但亲和力较弱，且缺乏特异性。
尽管这些药物在某些情况下表现出一定的疗效，但由于其非特异性和低效性，它们并未能带来革命性的治疗突破。
进入21世纪，随着分子生物学和生物技术的快速发展，第二代HER2抗体药物应运而生。
这些抗体药物具有更高的亲和力和特异性，能够更有效地针对HER2阳性肿瘤进行治疗。
其中最具代表性的药物是曲妥珠单抗（Trastuzumab），它于1998年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗HER2阳性的乳腺癌。
曲妥珠单抗的出现标志着HER2靶点抗体药物进入了一个新的时代。
近年来，随着免疫治疗和精准医疗的兴起，第三代HER2抗体药物开始崭露头角。
这些药物不仅具有更高的亲和力和特异性，而且能够与免疫细胞结合，增强免疫系统的抗肿瘤活性。
例如，帕妥珠单抗（Pertuzumab）和阿多替尼（Ado-trastuzumab emtansine）等第三代HER2抗体药物已经在临床上取得了显著疗效，为HER2阳性肿瘤患者提供了更多的治疗选择。
曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌的机制耐药及对策
HER2阳性乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗
临床研究结果表明，曲妥珠单抗用于Her-2阳性 早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死 亡。美国综合癌症网(NCCN)和中国cNCCN乳腺癌 临床实践指南都将曲妥珠单抗辅助治疗写入其中。
适应证： 原发肿瘤>1.0 cm时，推荐使用曲妥珠单抗 原发肿瘤在>0.5 cm但<1.0 cm时，可考虑使用 Her-2/neu基因过表达
主要内容
1 乳腺癌流行病学
2
HER2
3 曲妥珠单抗治疗原理
4 曲妥珠单抗耐药机制 5 耐药解决方法
24
耐药
曲妥珠单抗单药的有效率也为12%～34%，
中位缓解期约9个月，许多患者在接受治疗
的12个月内出现疾病进展。
曲妥珠单抗与HER2结合异常
曲妥珠单抗结合至HER2的位点位于HER2胞 外段的近端。MUC4是细胞表面粘蛋白，一 些研究证实鼠MUC4能够遮盖曲妥珠单抗与 HER2的结合位点，降低曲妥珠单抗的作用。
鼠MUC4存在表皮生长因子（EGF）样结构域，
因此也能够诱导HER2的酪氨酸磷酸化。
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF家族
EGRF
HER1
HER2
HER3
EGRF家族其他受体或配体水平的改变
EGRF HER1 HER3 HER4
可以通过与自身或是其他受体形成同二聚
体或是异二聚体而激活PI3K和MAPK信号通 路。
曲妥珠单抗
曲妥珠单抗
在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过 度表达的肿瘤细胞的增殖。 曲妥珠单克隆抗体是抗体依赖的细胞介导 的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。其介 导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞 中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产 生。
her2抗体原理
her2抗体原理HER2（human epidermal growth factor receptor 2），也被称为HER2/neu，是一种膜受体酪氨酸激酶，属于表皮生长因子受体家族的成员。
HER2的过度表达与多种癌症的发展和进展相关，特别是乳腺癌。
因此，HER2成为了一个重要的治疗靶点。
HER2抗体疗法是一种针对HER2高表达癌细胞的治疗方法，其原理主要包含以下几个方面。
1. HER2抗体通过结合HER2受体来抑制信号转导通路：HER2抗体（如trastuzumab）结合到HER2受体表面上，阻断了HER2和其他同源受体的二聚化过程，从而抑制了其信号转导通路的激活。
HER2信号转导通路是一系列激酶的级联反应，包括蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路和RAS/MAPK通路等，这些信号通路的异常活化会导致癌细胞的过度增殖和生存能力的提高。
通过抑制HER2信号转导通路，HER2抗体能够抑制癌细胞的生长和增殖。
2.HER2抗体通过ADCC效应破坏肿瘤细胞：动态单能抗体依赖的细胞毒性（ADCC）是HER2抗体的重要作用机制之一、ADCC是一种免疫细胞通过Fc受体识别并灭活被靶向抗体识别的细胞的机制。
HER2抗体通过结合到HER2肿瘤细胞表面上的抗原位点，使其与癌细胞与免疫细胞接触。
免疫细胞，如自然杀伤细胞（NK细胞），通过其Fc受体（如CD16）识别被结合HER2抗体识别的细胞，并释放细胞毒素，如穿孔素和格兰酶B，破坏癌细胞的结构和功能。
3.HER2抗体通过降解HER2受体抑制肿瘤维持：HER2抗体通过内化途径可以降解HER2受体。
当HER2抗体结合到HER2受体后，复合物会通过内化进入癌细胞内部。
在溶酶体中，HER2受体会被降解和消耗，从而抑制了HER2信号转导通路的进一步活化。
此外，通过内化HER2受体抑制了肿瘤维持，可减少肿瘤的体积和增殖。
4.HER2抗体通过免疫刺激活化免疫系统：HER2抗体的保护效应可以通过刺激免疫系统来实现。
常见的靶向治疗药物
⒋ Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：
甲磺酸伊马替尼〔Imatinib,mesylate,STI571> ： 商品名：格列卫〔美国称Gleevec,欧洲称Glivec 生产商：瑞士诺华〔Novartis
是一种2-苯胺嘧啶的衍生物,是与ATP相关的选择性 Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂,能够与Abl激酶上的 ATP结合位点相互作用,从而阻止下游蛋白的磷酸化,用于 治疗慢性粒细胞白血病〔CML,单药有效率98%.
主要分子靶向药物的分类
1. 小分子表皮生长因子受体〔EGFR酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼 〔Gefitinib、埃罗替尼〔Erlotinib等.
2. 抗EGFR的单抗：西妥昔单抗〔Cetuximab、帕尼单抗〔Panitumumab、 Matuzumab<EMD 72000>.
3. 抗Her-2的单抗：曲妥珠单抗〔Trastuzumab. 4. Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼〔Imatinib、尼洛替尼〔Nilotinib、
⒍ 抗CD20的单抗：
利妥昔单抗Rituximab>商品名：美罗华〔Mabthera 生产商：瑞士豪夫迈·罗氏〔F.Hoffmann-La Roche
1997年11月26日上市,是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物.
由小鼠可变区和人恒定区结合的单抗.与CD20抗原特异性结合,诱导 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用〔ADCC和补体介导的溶细胞作用杀伤 靶细胞,从而抑制B细胞增殖,诱导B细胞凋亡,提高肿瘤细胞对化疗的敏 感性.
1、表皮生长因子受体〔EGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂
吉非替尼〔Gefitinib,ZD 1839 商品名：易瑞沙〔Irressa 生产商：英国阿斯利康〔AstraZeneca
乳腺癌的雌激素受体与HER表达
乳腺癌的雌激素受体与HER表达乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也可以发生在男性身上。
对于乳腺癌的治疗和预后评价，确定雌激素受体（ER）和人类表皮生长因子受体2（HER2）表达状态非常重要。
本文将重点讨论乳腺癌中ER 和HER2的表达特征及其与疾病预后的关系。
一、雌激素受体（ER）在乳腺癌中的表达雌激素受体是一种核受体，其在乳腺组织中的表达与乳腺癌的发生发展密切相关。
ER在乳腺癌中的存在率可以通过免疫组化等检测方法来确定。
根据ER的表达，乳腺癌可以分为ER阳性和ER阴性两种类型。
1. ER阳性乳腺癌ER阳性乳腺癌是指乳腺癌组织中存在ER的情况。
这种类型的乳腺癌对于内分泌治疗非常敏感，因为雌激素的作用对其有促进作用。
内分泌治疗可以通过抑制雌激素的合成或阻断ER信号传导来达到抑制肿瘤生长的目的。
因此，ER阳性乳腺癌患者可以获得更好的预后。
2. ER阴性乳腺癌ER阴性乳腺癌是指乳腺癌组织中不存在ER的情况。
这种类型的乳腺癌对于内分泌治疗不敏感，因为雌激素的作用对其没有促进作用。
因此，对于ER阴性乳腺癌，一般采用化疗、靶向治疗和放疗等综合治疗手段。
预后相对较差，容易出现复发和转移。
二、人类表皮生长因子受体2（HER2）在乳腺癌中的表达HER2是一种与细胞生长和分化有关的受体酪氨酸激酶。
其在乳腺癌中的过度表达与肿瘤的发生发展密切相关。
HER2在乳腺癌中的存在率可以通过免疫组化等检测方法来确定。
根据HER2的表达，乳腺癌可以分为HER2阳性和HER2阴性两种类型。
1. HER2阳性乳腺癌HER2阳性乳腺癌是指乳腺癌组织中存在HER2的情况。
这种类型的乳腺癌生长迅速，具有侵袭性和转移性特点。
然而，HER2阳性乳腺癌对于抗HER2靶向治疗非常敏感，可以使用HER2单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂等药物来治疗。
目前，抗HER2靶向治疗已成为HER2阳性乳腺癌的标准治疗手段。
2. HER2阴性乳腺癌HER2阴性乳腺癌是指乳腺癌组织中不存在HER2的情况。
肿瘤分子靶向治疗
80
Overall survival (%) R-CHOP 58%
60
40
CHOP 45%
20
0 0
p<0.007
1 2 3 4 5 6 7
Years
Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005 23:4117–26
曲妥珠单抗（赫赛汀）
作用机制：抗HER-2受体的单克隆抗体。 适应症：HER-2过表达的乳腺癌
EGF Pathway
EGFR family
EGFR
HER2
HER3
HER4
Adapted from: Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
EGF Pathway
Receptor specific ligands
EGF TGFα β-cellulin HB-EGF Epiregulin Amphiregulin NRGs β-cellulin HB-EGF
Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344:783-92
曲妥珠单抗联合化疗疗效总结
H+AC AC H+P P H+CT CT （n＝143） （n＝138） （n＝92 ） （n＝96） （n＝235） （n＝234）
mTTP ORR OS
7.8* 56* 26.8
贝伐单抗（癌思停，Avastin)
作用机制：重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制
人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。 用法用量：推荐剂量为5mg/kg，每2周静脉输注1次。 在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。 临床应用： 转移性结直肠癌（联合5Fu+/-） 转移性乳腺癌（联合紫杉醇） 晚期、非鳞、无脑转移的非小细胞肺癌 最严重的不良反应：胃肠穿孔/伤口并发症，出血， 高血压危象，肾病综合症，充血性心力衰竭。
肺癌靶向治疗
NSCLC的分子靶向治疗
血管内皮抑素(恩度)
最初是从老鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种内源性糖 蛋白，具有抗血管生成作用。美国一家公司生产出重组人血管内皮抑制 素（rh-endostain）并于1999年9月和2002年10月分别进行了Ⅰ期和Ⅱ期 临床试验，但由于蛋白质复性问题和生产成本昂贵，Ⅲ期临床试验中途 停止。我国烟台麦得津公司以罗永章为首的科学家经大量试验研究解决 了蛋白质复性问题，并采用大肠杆菌作为表达体系生产出了新型重组人 血管内皮抑制素恩度（YH-16），并于2006年7月上市。
的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK，这种融合基因能通 过 PI3K-AKT，MAPK 和 JAKSTAT 途径导致肿瘤的发生。 EML4-ALK 是新发 现的肺腺癌驱动基因。ALK 基因重组并不多见，仅占非小细胞肺癌的 4%-7%。 它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺癌 ，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变 的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK 突变。而且，EML4-ALK 突变有很强的排他 性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。
NSCLC的分子靶向治疗
（一）以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的肺癌靶向治疗 吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、西妥昔单抗(爱必妥)、
曲妥珠单抗(赫赛汀)、伊马替尼(格列卫)。
（二）以血管生成为靶点的肺癌治疗 贝伐单抗(阿瓦斯汀)、血管内皮抑素(恩度)
（三）以法基尼转移酶为靶点的肺癌靶向治疗：R115777 （四）棘皮动物微管相关蛋白样 4 与间变淋巴瘤激酶融合基因（ EML4-ALK）基因重组：克唑替尼，色瑞替尼、 alectinib 。
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基础研究结果显示曲妥珠单抗阻断了放疗 诱导的DNA损伤修复
Pietras RJ, et al. Oncogene 1998; 17:2235-2249. Pietras RJ, et al. Cancer Res 1999; 59:1347-1355,
HER2与肿瘤 免疫系统对抗肿瘤治疗的意义 曲妥珠单抗的作用机制
1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792. 2. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274. 3. Piccart-Gebhart MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:1659-1672. 4. Bang YG, et al. Lancet 2010; 376:687-697.
曲妥珠单抗作用
– 抑制HER2活化/磷酸化 – 下调信号分子MARK和
PI3K-Akt – 下调CyclinD – 上调p27Kip1
Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; 27:5838-5847.
抑制肿瘤血管生成
曲妥珠单抗下调VEGF表达，抑制新生血管形成
应答
曲妥珠单抗激发NK细胞的增加，治疗的反应与ADCC的强度有关 效应细胞同时与曲妥珠单抗和活化受体NKG2D相互作用时，NK细胞
介导的细胞死亡作用达到最强
Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. Nimmerjahn F, Ravetch JV. Nat Rev Immunol 2008;8(1):34-47.
天然杀伤细胞 (NK细胞)
免疫细胞的特性和数量影响曲妥珠单抗的抗肿瘤活性 NK细胞通过ADCC靶向肿瘤细胞 活化的NK细胞分泌细胞因子，如干扰素γ，从而参与形成适应性免疫
抗HER2作用机制
HER2与肿瘤 免疫系统对抗肿瘤治疗的意义 曲妥珠单抗的作用机制
– 抑制HER2信号通路 – 免疫效应
免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗
从HER2到曲妥珠单抗
HER2基因被克隆2 乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白3
抗HER2单克隆 老鼠抗体研发成功5
开始曲妥珠单抗的 临床研究
1984
发现HER2/neu 基因1
1985
1987
HER2过表达与侵袭性 程度更高的表型相关4
1989
1992
抗HER2单克隆大鼠 抗体被人源化：曲妥珠单抗6
1993−1995
1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418−425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924. 3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364−366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.
基础研究：
免疫浸润与复发风险降低和预后良好相
关
免疫指标
结果
未接受任何全身治疗患者的预后价值
Desmedt等 (2008) 免疫应答 (STAT1)模型
Rody等 (2009)
T细胞基因表达谱
STAT1模型表达增加与复发降低相关
T细胞基因表达谱的表达增强与较低 远处复发风险相关
Staaf等 (2010)
Fcγ受体
Fcγ受体是ADCC重要的组成部分，参与ADCC
免疫 复合物
激发先天性效应 细胞的活化
作为辅助因子 调节B细胞活化 和浆细胞的生存
参与抗原呈递和 免疫复合物介导的 树突细胞成熟过程
B细胞 浆细胞
单核或巨噬细 胞
TReg细胞
CD8+ T细胞
树突 细胞
活化性Fcγ受体 抑制性Fcγ受体
CD4+ T细胞
HER2衍生预后预测因子
免疫应答相关的HER2衍生预后预测 因子能够定义预后良好的人群
Bianchini等 (2010) 免疫激酶评分
免疫相关激酶高表达与远处复发风险 减弱相关
新辅助治疗后病理学完全缓解的预测价值
Bianchini等 (2010) 免疫激酶评分
免疫相关激酶的基因表达增加与新辅 助化疗后更多pCR相关
1. Park S, et al. Cancer Cell 2010; 18(2):160-70. 2. Van Cutsem E, et al. Gastric Cancer 2014 Jul 20. 3. Pils D, et al. Br J Cancer. 2007;96(3):485-91. 4. Hellström I, et al. Cancer Res. 2001;61(6):2420-3. 5. Signoretti S, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92(23):1918-25.
PAI-1, 血管生成素-1
DNA 破坏
核 DNA修复基因
Spector NL, Blackwell KL. J Clin Oncol 2009; 27:5838-5847.
抑制细胞内信号转导
曲妥珠 单抗
HER2过表达
PI3-Akt通路↑ MAPK通路↑ P53表达↑ p21/WAF↑
细胞周期停滞 细胞生成、增殖
– 抑制HER2信号通路 – 免疫效应
免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗
曲妥珠单抗的作用机制：免疫效应
干扰素γ
CDC
ADCC
肿瘤细胞
诱导免疫细胞相互对话
诱导肿瘤抗原交叉呈递，
NK/DC 对话
激发特异性的适应性免疫应答
NK细胞 细胞毒性T细胞(CTL) 活化的CTL
肿瘤细胞 残余被包裹
CD4(辅助性T细胞1) DC
欧盟批准: HER2阳性e MBC2
欧盟/美国批准 HER2阳性EBC3
EMA批准 曲妥珠单抗联合化疗 治疗EBC5
持续时间的研究 结果：HERA 2年； PHARE 6 vs. 12个月
2006
2010
2011
2012/2013
欧盟/美国批准: HER2阳性MGC4
EMA批准 曲妥珠单抗辅助/ 新辅助治疗6
P P SOS RAS
AktP
RAF
MEPKP
MEKLeabharlann 细胞增殖、生存、 死亡和侵袭
转录
Seliger B, Kiessling R. Trends Mol Med 2013; 19(11):677-84. Hudis CA. N Engl J Med 2007; 357(1):39-51.
HER2在各类肿瘤中的表达
裸鼠皮下注射BT474M1细胞后，每周一次注射曲妥珠单抗或PBS
2000
WT
1500
PBS
2000 1500
FcRγ-/-
PBS
肿瘤体积 (mm3)
1000
1000
500
0
1
2
曲妥珠单抗
3
4
5
6
时间 (周)
500 0 1
曲妥珠单抗
2
3
4
5
6
时间 (周)
Bianchini G, Gianni L. Lancet Oncol 2014; 15(2):e58-68. Clynes RA, Nat Med. 2000; 6(4):443-446.
经免疫编辑的肿瘤细胞恶性程度越来越高，免疫抑制增强，最终肿瘤 细胞的恶性生长并扩散
免疫监视
免疫平衡
免疫逃逸
Vesely MD, Schreiber RD. Ann N Y Acad Sci 2013;1284:1-5. Dunn GP, et al. Nat Immunol 2002; 3(11):991-8.
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从临床试验到临床实践
美国批准 HER2阳性MBC1
1998
2000
HER2与肿瘤 免疫系统对抗肿瘤治疗的意义 曲妥珠单抗的作用机制
– 抑制HER2信号通路 – 免疫效应
免疫调节药物联合曲妥珠单抗治疗
肿瘤免疫编辑假说
2002年，美国肿瘤生物学家R.D Schreiber提出了肿瘤免疫编辑 (Cancer immunoediting)假说
免疫编辑：免疫系统在清除一些肿瘤细胞的同时，也对另一些肿瘤细 胞的免疫原性进行重塑
HER1 (EGFR)
HER3 HER2 HER4
HER1，HER2 HER3或HER4
激活的信号通路
– 包括MAPK、PI3K、JAK、 STAT3，PKC通路
在正常上皮细胞中表达较低， 在肿瘤细胞中过表达或扩增
与恶性肿瘤形成、进展相关
HER2
VEGF
细胞膜 细胞质 细胞核
酪氨酸激酶 区域
PI3-K
ADCC是曲妥珠单抗体内临床疗效的 主要机制之一
临床前研究表明抗体依赖性细胞毒性(ADCC)是曲妥珠单抗及其他治 疗性抗体体内临床疗效的主要机制之一
– 体外曲妥珠单抗内在性耐药的HER2+细胞系在体内对曲妥珠单抗敏感
– 曲妥珠单抗在免疫功能正常的小鼠中，显著抑制肿瘤生长，在FcRγ-/- (不表达 CD16/ADCC缺陷)的小鼠，活性相对降低
5. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:4491-4497. 6. Gianni L, et al. Lancet 2010; 375: 377-384.