药品生产设备清洁验证关键点的研究关键要点
国家药监局清洁验证技术及应用指南
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药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析
药品生产设备清洁验证要点及缺陷分析摘要：根据全面梳理目前的药品生产设备清理验证相关法律法规，从质量认证体系和生命周期管理的角度分析清理验证，确定了药品生产设备清理验证的关键点，构建了关键点框架图。
统计分析药品检测中发现的药品生产设备清理验证缺点，清理验证疑难问题的识别和遍布，可以为我国药品制造业企业进一步完善药品生产设备清理验证给予思路和参照，也可以为药品检测中清理验证的系统性检验提供借鉴。
关键词：药品；生产设备；清洁引言在药品生产过程中，因清理不到位所导致的药品安全事故司空见惯。
全世界药品检测中发现，药品制造业企业在生产设备清理验证层面很容易出现缺点，在其中可能会影响药品品质，引起药品安全隐患。
在质量认证体系和验证生命期水平上，搞好生产设备的清洗验证工作，是保障药品品质的重要环节，必须有目的性的分析和科学研究。
一、药品生产设备清洁验证法规指南概述及要点结构分析（一）药品生产设备清洁验证法规指南概述验证的目的在于证实生产线设备的清洁可以持续清理到产品、有机溶剂、少量残余物可接受的限度，避免可能的污染和交叉污染。
世卫组织(WHO)、美国注入研究会(PDA)、国际性药品验证合作组织(PIC/S)等组织也制定了相对应的清洁验证手册。
总的来说，法律法规和技术规范的关键基本要求验证清洗方法，验证其清洗实际效果。
在其中，充足评定机器设备主要用途、线上生产制造、清洗方法、最坏标准、采样方法和采样利用率、采样部位、限制标准和残余检验方法等多种因素，进行相应的不断确定和再验证。
此外，需要注意规范的清洁操作流程文档、清理验证计划方案、日常监管。
（二）基于质量管理体系及验证生命周期的药品生产设备清洁验证要点结构清洁验证是GMP里的明确规定，是保障生产机器设备合理清洁的关键确保，一定要药物生产质量管理体系内容。
清理验证的实施必须满足质量管理体系的需求，将清理验证从质量管理体系中提取出来进行分析，很容易出现连接性和系统性问题。
制药企业工艺设备的清洁规程及清洁验证
制药企业工艺设备的清洁规程及清洁验证制药企业的工艺设备是药品生产中不可或缺的重要设备，其干净程度直接关系到产品质量和病人的用药安全。
为了确保工艺设备的清洁，需要制定清洁规程并进行清洁验证。
以下是制药企业工艺设备的清洁规程及清洁验证：一、清洁规程1.清洁流程清洁流程应按照生产工艺要求和药品生产工艺流程，制定详细的清洁计划和清洁流程。
清洁流程应包括以下内容：清洁前准备、清洁顺序、使用清洁剂和消毒剂、清洗设备、清洗结束后的检查和记录等。
不同的生产设备和不同药品的生产需要制定不同的生产工艺和清洁流程。
2.清洁剂和消毒剂选用适当的清洁剂和消毒剂，应根据设备的材质、药品的特性以及生产规程要求等综合考虑。
清洁剂和消毒剂的选用要满足以下条件：显著清洁效果、对设备材质无损伤、对药品无影响、易于处理和环保等。
清洁剂和消毒剂的配方要求国家相关药典规定。
3.清洁频次清洁频次应按照生产设备的用途、生产规模等要求制定。
一般要求每次生产结束后进行设备清洁，也要在生产过程中适时清洗设备，确保设备表面保持洁净、光滑。
4.清洁工具清洁时，要使用专门的清洁工具，比如刷子、布等，不能用硬物或过硬的物品进行清洁，以免划伤或损坏设备表面。
二、清洁验证清洁验证是指通过检查、测试等手段，对清洗设备的表面是否达到规定清洁水平进行检验的过程。
清洁验证对于确保工艺设备的清洁效果以及制药企业的产品质量很重要。
清洁验证要求满足以下要点：1.清洁验证的原则清洁验证要严格按照相关的规程和标准操作，验证结果必须能够证实设备的清洁程度达到生产要求，通过验证后才能投入生产。
2.检测方法清洁验证的检测方法应选用经过验证的可靠方法和仪器。
常用的检测方法有目视检查、药剂浸润测试、微生物测试等。
3.检测标准清洁验证的检测标准应根据生产药品的特性和规定要求，制定成符合国家相关标准的温度、时间、化学剂量以及微生物检测标准等。
检测数据应完整、准确、可靠。
4.记录和存档清洁验证的结果必须记录在设备的清洁记录表上，包括清洁日期、清洁人员、使用清洁剂和消毒剂种类和浓度、清洗时间、检测方法、检测结果等信息，有效期限内的记录可以作为设备使用的依据并保存存档。
制药设备清洁验证
确保制药设备清洁过程的有效性和可靠性，保证产品质量和安全性，符合相关法规和标 准要求。
验证的重要性
保证产品质量
通过清洁验证，可以确保制药设 备在使用前和使用后得到有效清 洁，从而降低交叉污染和产品污 染的风险，保证产品质量。
提高生产效率
通过预防性的清洁验证，可以减 少设备维修和更换的频率，降低 生产中断和延期的风险，提高生 产效率。
05
清洁验证案例分析
案例一：某注射剂生产设备的清洁验证
设备类型
01
灌装线、混合机、压片机等。
验证方法
02
采用微生物挑战试验和残留物检测相结合的方法，对设备进行
清洁验证。
验证结果
03
经过多次清洗和检测，所有设备的微生物指标和残留物均符合
规定要求，验证合格。
案例二：某口服固体制剂生产设备的清洁验证
总结词
清洁剂残留是制药设备清洁验证中的常见问 题，可能导致产品质量风险和交叉污染。
详细描述
清洁剂残留可能由于选用的清洁剂不适当、 清洁剂浓度不足、清洁时间不够等原因造成 。为解决这一问题，应选择适合设备和污染 物的清洁剂，控制清洁剂浓度和清洁时间，
并在清洁后进行彻底冲洗。
微生物污染问题
总结词
微生物污染是制药设备清洁验证中的重要问题，可能 影响产品质量和生产安全。
确定清洁验证的标准
根据制药行业的法规和标准，确定清 洁验证的标准，如清洁剂残留量、微 生物限度等。
执行清洁验证实验
准备实验材料
根据清洁验证方案准备所需的实验材 料，如清洁剂、检测试剂、仪器等。
实施清洁验证实验
按照清洁验证方案中的操作步骤进行 实验，并记录实验数据。
验证结果评估与记录
制药生产设备验证规范
制药生产设备验证规范随着科技的不断发展和制药工业的迅速增长，越来越多的人们依赖于各种医药产品来维持健康。
然而，制药生产设备在药品生产中起着至关重要的作用。
为了确保药品的质量、安全和有效性，制药行业需要遵循严格的设备验证规范。
本文将探讨制药生产设备验证的重要性、验证的流程以及验证过程中的关键要点。
一、制药生产设备验证的重要性制药生产设备验证是确保药品质量和生产一致性的重要步骤。
验证过程通过验证设备是否满足预期的功能和性能要求，以及能否产生所需的产品特性，来确保制药过程的可靠性和一致性。
以下是制药生产设备验证的重要性：1. 提高产品质量：通过验证设备，可以确保生产过程中的关键参数和指标得到有效控制，从而提高产品的质量和一致性。
2. 确保安全性：验证设备可以帮助制药企业识别和控制潜在的安全隐患，保障工作人员和消费者的安全。
3. 降低生产风险：验证设备能够发现和排除设备故障和不良操作的风险，减少生产过程中的可能性问题，避免生产延误和质量事故。
4. 符合法规要求：制药行业严格受到监管，需要符合法规和规范的要求。
通过设备验证，确保企业在法律法规的常规要求下进行操作，合规性更强。
二、制药生产设备验证的流程制药生产设备验证流程主要包括以下步骤：1. 规划验证活动：首先，制药企业需要确定验证计划，包括验证的范围、目标和时间表。
验证计划还应包括验证方法、验证标准和数据收集分析等。
2. 设备安装和操作验证：在设备安装完成后，企业需要验证设备是否按照要求正确安装，并进行操作验证，确保设备的正常工作和稳定性。
这包括对设备的操作程序、技术规范和操作人员的培训。
3. 功能验证：在设备操作验证完成后，需要进行功能验证，确认设备是否满足预期的功能要求。
这包括对设备的控制功能、自动化操作和传感器的功能等进行验证和测试。
4. 性能验证：性能验证是验证设备是否能够满足产品质量要求的关键环节。
通过对设备的性能参数和指标进行测试和验证，来评估设备是否满足要求。
浅析生物制药生产设备的清洁验证
浅析生物制药生产设备的清洁验证摘要：设备清洗是指在一定条件下，通过一种或一套清洗方法，去除设备上残留的可见和不可见的产品成分，并达到可接受的残留限量的过程。
设备清洗验证是企业对其设备清洗规程草案的科学性、合理性、合法性(符合清洗标准)进行确认的过程。
关键词:制药设备；清洁；验证；分析；药品在生产过程中，会在设备上形成残留，为了防止污染和交叉污染就需要对制药设备进行清洁。
通过介绍制药企业制药设备的清洁流程，介绍清洁方法，为制药企业设备的清洁验证提供参考。
一、清洁验证的目的清洁验证是对清洁的规程进行验证，通过数据采集，证明按照清洁规程清洁的设备能够达到预定的清洁标准。
清洁验证首先要对药品生产设备清洁规程进行验证，此外，当多个产品共用设备时，本次生产的产品残留是否会带入到下一批次的不同产品中去，影响另一产品的质量。
在实际的生产中，如果多个产品共用一些设备，而且清洗的流程也是相同的，那么制药企业可以根据产品原料以及溶解性、稳定性以及清洗所用的清洁剂等情况进行综合分析，计算出安全的指标。
需要注意的是，设备的残留物可能会过一段时间后才产生有害物质，因此，需要在间隔一段时间后监测清洁验证的效果，确保清洁状态的时间可以延长。
由于目前设备残留量没有统一的规定标准，企业除了使用擦拭法以及淋洗液法两种常用的方法外，还要根据生产的实际情况来制定合理的检验标准。
二、《药品生产质量管理规范》对设备清洁验证的要求1.根据情况综合选择有效的清洁方法。
①通过验证的设备清洁方式。
为了不让杂质污染药物及相互污染，需要验证清洗制药工艺设备的方法，让设备中微生物和其代谢物降到足够低的水平，用严谨的数字确保其中的残留不会对产品的安全、质量及疗效构成影响。
②结合运用多种清洁方式。
有的制药企业怕麻烦往往采用同一种方式清洁所有的设备。
但是实际工作当中，通常需要运用不同的方式对设备的各个部分进行清洁，还有的设备要按照使用情况的不同采用不一样的方式进行清洁。
药品生产设备清洁验证关键点的研究关键要点
药品生产设备清洁验证关键点的研究关键要点摘要：药品生产设备的清洁验证是一项非常重要的质量控制措施，直接关系到药品的质量和安全。
药品生产过程中，设备可能会受到不同程度的污染，例如残留药物、微生物等，因此必须对设备进行清洁验证，确保设备的清洁度符合要求，不会对药品质量产生影响。
然而，目前在清洁验证方面还存在一些问题，例如验证方法的选择、验证参数的确定等，需要进行深入的研究和探讨。
关键词：药品；生产设备；清洁验证；关键点引言：在药品生产的过程中应当对清洁方式进行验证，从而确保清洁效果，避免设备出现交叉污染。
1.药品生产企业设备清洁验证的常规要求（1）生产设备清洁验证的范围目前，国际相关药品质量认证机构和我国药品质量认证体系中对药品生产清洁都做出了明确的规定。
根据《药品生产质量管理规范》（GMP）的相关要求，药品生产设备必须定期进行清洁验证，以确保设备的清洁度符合要求，不会对药品质量产生影响。
对于同一生产设备在生产不同的产品时，也应该进行清洁验证。
因为不同的药物成分可能会在设备内留下残留物，这些残留物可能会对后续生产的产品产生交叉污染。
因此，需要进行系统的残留物限度清洁验证，确定设备在切换产品时的可接受药物残留水平。
（2）生产设备的清洗程序清洗程序应包含详细的清洗方法及步骤。
具体来说，清洗程序应明确每个清洗步骤的操作要求，例如先预洗、然后主洗等。
对于特定的设备或部件，清洗程序还应详细说明清洗的具体方法，以确保清洗的彻底性和准确性。
清洗程序应明确所使用的清洗剂及其浓度。
清洗剂是进行清洗的重要物质，不同的设备和部件可能需要使用不同的清洗剂。
因此，清洗程序应指明所使用的清洗剂的种类和浓度，保证清洗剂的选用符合要求，并且在一定范围内控制清洗剂的浓度，以确保清洗剂的有效性和安全性。
清洁验证还应包含对清洗后的干燥方式的要求。
干燥是清洗程序的最后一步，其目的是去除残留的水分，以防止细菌和微生物的生长。
清洁验证程序应明确清洗后的干燥方式，可以是自然干燥、烘干或其他适合的方法。
探讨药品生产中取样工具的清洁验证方法
探讨药品生产中取样工具的清洁验证方法摘要：药品生产过程中可能产生偏差的因素较多，其中QA取样所使用取样工具的清洁效果也对生产中间过程及检验结果有至关重要的影响，且GMP中规定应证明取样工具的清洁操作规程是充分有效的，所以制定一个有效的取样工具清洁验证方案至关重要。
本文探讨验证方案仅供参考。
关键词：取样工具；清洁验证；风险分析；偏差GMP中规定所有工具和设备都必须有书面规定的清洁规程和记录；应证明取样工具的清洁操作规程是充分有效的。
GMP的宗旨是最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险。
制定有效的清洁规程是防止污染、交叉污染的重要举措之一。
而有效的清洁规程需要充分的清洁验证来证明。
因此对清洁验证应给予充分重视。
[1]1、验证目的：证明洁净区使用的取样工具按根据GMP文件指导下，按照公司内制定的《取样工具清洁标准操作规程》进行清洁，化学残留物及微生物污染限度能达到规定的清洁限度要求，从而确保不会对下次取样的产品造成污染。
2.指定验证小组负责人及各职责验证小组成员：列表中填写本次验证小组成员（包括小组负责人）的部门、姓名和在本次验证中的职责。
在验证方案经相关部门经理签字确认后，验证小组正式成立。
验证开始前，验证小组成员接受验证方案培训并明确各自职责，在验证方案中签字确认。
3.用表格方式列举取样器和生产产品的情况：可列表描述取样器编号、取样器名称、规格、存放地点、清洁SOP编号、涉及产品名称等信息每个取样器应有专有独立编号；“规格”项如是“小勺子”等无法准确描述取样器规格情况，此项最好展示实物照片。
4.清洁说明：说明清洁方法（应有符合GMP规定的企业内部取样工具清洁标准操作规程）；待清洁时间（按照实际生产情况拟定从生产结束到开始清洁时限）；清洁有效期（例清洁结束到再次使用该设备的时间不超过72小时（取样时间在73小时后））5.取样方法:6.检验方法:可通过附录的形式体现具体检验方法涉及的文件和具体操作内容。
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药品生产设备清洁验证关键点的研究关
键要点
摘要：对设备进行清洗，主要是指在特定条件下进行，在药品生产设备中，
采用一组或同时采用若干种清洁方法，对某些看得见，摸不着的产品成分进行清
洁的工序。
在洗涤时，要注意洗涤的程度要符合规定的标准。
开展药品生产设备
验证所需风险评价，为制订企业生产设备清洁规程提供了科学依据。
关键词：药品生产设备；清洁验证；关键
1药品生产设备清洁验证概述
在药品的生产中，清洁度对于确保药品质量至关重要，包括对生产厂房进行
清洁、生产工艺用水清洁和生产设备清洗等。
在这些设备中，药品生产设备由于
最直接地接触到了药品，因此，它的清洁程度就变得非常重要。
当某批药品投产后，需进行品种更换，采用一种或一组清洁方法，除去生产设备中残留药品成分，以达到有关标准要求，即对生产设备进行清洗。
另外，还要指出，洗涤完成之后，洗涤所用化学试剂、溶媒和其他物质还必须有效去除，从而确保下一批药品的生
产不受污染的影响，这样才能确保药品生产质量。
药品生产设备的清洁验证，则
是清洁有效性与科学性的一种证明方法，必须对药品生产设备实施全面，高效的
清洁验证，需开展的工作如下：首先，要选择合理清洁方法，再做清洁规程，然
后建立清洁验证方案，包括核查目的、测定药品残留物、样品获取方法及验证试
验方法。
最后，针对试验结果，提出了相应的数据，并依据数据对其进行了分析
与总结。
2药品生产设备清洁验证法规指南要点结构分析
2.1基于质量管理体系及验证生命周期的药品生产设备清洁验证要点结构
清洁验证作为药品GMP明确要求进行的一项工作，是保障生产设备高效清洗
的重要保障，它不可避免地成为药品生产质量管理体系中的内容之一。
实施清洁
验证，必须按照质量管理体系要求进行，游离于质量管理体系之外单独研究清洁
验证，易引发衔接性和体系性问题。
在整个清洁验证过程中考虑到，它自身有一
个生命周期，包括清洁验证等设计和研制、执行清洁验证、清洁验证连续监测和
再验证等三个环节。
科学有效地开展生产设备清洁验证工作，需要从质量管理体
系和生命周期角度出发，控制关键要素。
清洁验证是验证之一，一定要按照统一
的核查要求进行，要根据核查主计划的规定和核查管理的原则进行核查。
在整个
核查过程中遵循质量风险管理要求，重视文件和记录管理等问题，并且保证数据
的可靠性。
对于执行中发生的更改，偏离、超标和超常结果的严格控制，按照相
应的程序规定执行。
清洁验证生命周期三个环节，一，设计和开发阶段，这一阶
段所涉主要内容最为丰富，需结合生产线的共线生产条件、装置的用途、原料药
洁净等级、共线生产药物的性质（它由剂型，活性物质和辅料组成）清洁方法的
发展，确立限度标准，研制和验证了活性残留物的检测方法。
通过分析设备情况
和生产情况，确定采样位置和采样方法，进行了取样回收率的验证。
根据对用后
到清洗之前间隔、投产时间最长、对生产最大批次和其他内容进行评价，找出最
差条件，在对类似药物和装置进行分析的基础上，澄清了清洁验证括号的设计。
第二，验证实施阶段，这一阶段是以设计和开发阶段的工作为基础的，制定相应
的药品生产设备的标准洁净操作规程，制定清洁验证方案，开展清洁工作，严格
训练和监督。
执行清洁验证时关注设备的校准，清洁用具等、管理取样工具，保
证验证实施环境符合实际的生产和存放环境，以及至少三批验证，最后生成清洁
验证报告。
最后，进行持续监测和重新验证，执行清洁验证工作结束后，在证实
了清洁方法的效果之后，仍然有必要不断加以监测，保证清洁方法继续发挥作用，建立日常清洁监测标准（例如目视检查，pH值，电导率和总有机碳的监测），通
过定期确认和周期性评价，保证了其高效运作，如有需要，应重新核实。
特殊情
况下（向已验证过的组内引入新产品，需使用与最初确定最难清洁产品时相同的
科学风险评估过程进行评估。
2.2对药品生产设备进行清洁验证的重点要点进行剖析
在清洁验证的重点结构框架内，有一些比较经常出现的问题和比较复杂的要点是值得注意的，其中包括：(1)极限指标：包括目测、微生物载量、活性残留物等，清洁剂、消毒剂残留物、残渣累积物、其他潜在有毒物质残留物（比如，含亚硝胺的药物，或存在于循环使用的溶液中）极限指标，而最重要的就是活性残留物的筛查。
活性残留物可以对每个产物进行设定，也可以在相似品种中选择最恶劣的产物作为目的残留物，也可以按照溶解性，毒素，活性等，清洁难度和可检测程度，选择一个或多个目的残留物，而且，在每天的治疗用量
0.1%,1×10-5和按照每天可接受曝光量（ADE）和容许曝光量（PDE）安全性指标所计算出的界限标准这三方面，选择最低的一个作为活性残留物的界限，对于中药的制备要有其特殊的意义。
(2)采样：采样方式、采样场所（视仪器的结构与复杂程度而定）、采样工具、采样人员、采样操作、采样后的样本处理、回收率确认、采样仪器的外表材料等。
采样的方式应该包含了两种，一种是直接采样（棉签涂抹），另一种是淋洗样本。
此外，还要按照不同的采样位置，来选取适当的采样方式。
在选取一个采样的地点时，要特别关注那些最难以清洗的区域，并要将其纳入到一个与之相匹配的环境当中，并要将样本放入到与之相连的管道和其它辅助装置上。
对取样方法的研究，确定取样设备的材料和取样人员的回收率（不少于50%)，还有取样棉签的材料和供应商控制等问题，对取样后的样品进行处理，现场采样区域模具的配置，回收率验证模拟的模拟结果与现实相符等问题进行了研究。
(3)清洗方法：包含同一产品更换一批（小清），不同产品更换一批（大清）的清洗方法，每一种类的清洗方法，不同设备的清洗方法，清洗程序的制定依据，清洗方法（手动清洗，半自动清洗，自动清洗），清洗程序（清洗剂，清洗浓度，温度，清洗体积，清洗次数，清洗时间，设备操作参数设定，人员操作，清洗步骤）。
(4)最坏情形：要全面评估最长的制造时间、最大的数量、从投入到清洁的时间间隔最长、清洁后的存储方法和存储时间、降解和累积风险，以及其他。
(5)测试方法：有效成分的测试需要经过测试，测试时间、定量限制、线性范围以及专一性都可以用来测试有效成分的测试，比如：在各种产品中测试亚硝胺残留量， GC/MS测试法在美国 FDA发布的关于噻沙坦中的N-亚甲基二甲基胺残留量测试法中，是不能用来测试的。
结语
在实践中，药品生产企业可参考本论文所提出药品生产设备清洁验证工作要
点结构图，分析清洁验证工作的开展现状，参考国内外药品检查普遍存在的不足，并加以对照，根据国内外有关法规的指导，根据实际情况，不断改进、完善清洁
验证。
药品检查时，药品检查员可参照清洁验证的要点结构图和常见缺陷情况进
行检查，以风险为依据，进行针对性排查，进一步提高了现场检查的质量与效益。
参考文献
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医药,2018,39(05):77-80.。