年产200吨富马酸替诺福韦二吡呋酯项目可行性研究报告
年产200吨富马酸替诺福韦二吡呋酯项目可行性研究报告第一章富马酸替诺福韦二吡呋酯项目总论第二章富马酸替诺福韦二吡呋酯项目建设背景及必要性第三章富马酸替诺福韦二吡呋酯报告编写说明第四章富马酸替诺福韦二吡呋酯建设规模及产品方案第五章富马酸替诺福韦二吡呋酯项目节能分析第六章富马酸替诺福韦二吡呋酯环境保护第七章富马酸替诺福韦二吡呋酯项目进度规划第八章富马酸替诺福韦二吡呋酯投资估算与资金筹措第九章富马酸替诺福韦二吡呋酯经济效益分析第十章富马酸替诺福韦二吡呋酯项目评价第一章项目总论一、项目提出理由工业保持平稳较快增长。
全部工业增加值年均增长8%，工业增加值率较“十二五”末提高2个百分点，全员劳动生产率年均提高10%，经济运行的质量和效益明显提高。
自主创新能力明显增强。
规模以上工业企业研究与试验发展（R&D）经费内部支出占主营业务收入比重达到1%，重点骨干企业达到3%以上，以企业为主体的技术创新体系进一步健全。
企业发明专利拥有量增加一倍，攻克和掌握一批达到世界领先水平的产业核心技术，重点领域和新兴产业的关键装备、技术标准取得突破产业结构进一步优化。
战略性新兴产业规模显著扩大，实现增加值占工业增加值的15%左右；面向工业生产的相关服务业发展水平明显提升。
规模经济行业产业集中度明显提高，培育发展一批具有国际竞争力的企业集团。
中小企业发展活力进一步增强。
中西部地区工业增加值占比进一步提高。
信息化和军民融合水平显著提高。
重点骨干企业信息技术集成应用达到国际先进水平，主要行业关键工艺流程数控化率达到70%，大中型企业资源计划（ERP）普及率达到80%以上。
军民资源开放共享程度明显提高，军民结合产业规模显著扩大。
质量品牌建设迈上新台阶。
新产品设计、开发能力和品牌创建能力明显增强，主要工业品质量标准接近或达到国际先进水平，食品、药品、纺织服装等民生产品的质量安全水平进一步提高。
工业企业社会责任建设取得积极进展。
做强制造业，亦需着眼长远、提前布局，不能总是跟在别人后头跑。
面对摆在所有国家面前的新领域、新机遇，考验的就是抢跑能力、加速能力、持续能力。
要审时度势、全盘考虑、预先谋划、扎实推进，才能从“跟跑者”变成“领跑者”。
实现由大变强的跨越发展绝非易事。
我们既要在较短时间内走完发达国家上百年走过的工业化道路，又要在新一轮世界产业变革和竞争中迎头赶上，不进则退，甚至进得慢了也是退。
唯有以时不我待、只争朝夕的紧迫感和使命感，动员全社会力量应对挑战，才能抢出一条迈向“制造强国”的通天大路。
“…中国制造2025‟是我国从制造大国走向制造强国的第一步。
”工业和信息化部负责同志表示，相关部门为“中国制造2025”绘制的详细实施图谱，让这一步走得又稳又好。
“1+X”规划体系保驾护航。
“1”即规划本身，所谓“X”是包括五大工程、质量品牌提升、发展服务型制造等11个配套的规划、行动计划、发展指南。
目前，除了信息产业、新材料产业、制造业人才等指南正在报批，其他8个已陆续发布并组织实施。
战略咨询委员会绘制技术路线图。
工信部推动成立了国家制造强国战略咨询委员会，通过咨询委员会发布重点领域的技术创新路线图、时间表。
目前已发布2015年版，提出了十大重点领域未来十年的发展方向、目标和路径。
分省市指导、统筹协调。
为了避免一哄而起，制订了“中国制造2025”分省市指南。
每个省根据本省的情况，确定三到五个制造业发展的优势产业、优势企业。
工业和信息化部部长苗圩表示，希望通过部和省一起合作，共同推动这些具有优势的产业和企业加快发展，能够在“中国制造2025”方面，取得突破。
二、项目基本情况（一）项目名称年产200吨富马酸替诺福韦二吡呋酯项目（二）项目选址xxx工业示范基地德州，古称安德，简称德，位于山东省西北部、黄河下游冲积平原，是山东省的西北大门。
北接河北省沧州市，南接省会济南市、聊城市，西邻河北省衡水市，东连滨州市。
处于环渤海经济圈、京津冀经济圈、山东半岛蓝色经济区以及黄河三角洲高效生态经济区交汇区域。
京杭大运河有140多公里流经境内，历史上曾是重要的漕运通道，现如今已定位为京津冀协同发展示范城市。
德州自古就有“九达天衢”、“神京门户”之称，是全国重要的交通枢纽。
历史悠久，是大汶口文化和龙山文化的发祥地之一。
明清时期是全国33个工商业大城市之一，有着深厚的历史文化底蕴。
现存禹王亭、秦汉墓群、东方朔画赞碑、苏禄国东王墓、四女寺、文昌阁、定慧寺，董子读书台等众多历史古迹。
“三过家门而不入”的大禹、“射日”英雄后羿、“罢黜百家、独尊儒术”的董仲舒、“滑稽之雄”东方朔、大书法家颜真卿、邢侗等都在德州留下了熠熠生辉的印迹。
德州是中国太阳城、中国功能糖城、中国优秀旅游城市以及国家交通运输主枢纽城市。
德州扒鸡、金丝小枣、保店驴肉、德州黑陶等地方特产驰名海内外，其中，德州扒鸡、保店驴肉、乐陵金丝小枣被称为德州三宝。
2016年9月，德州入选“中国地级市民生发展100强”之一。
德州市被列为第一批国家新型城镇化综合试点地区。
（三）项目承办单位某某某投资公司公司自成立以来，坚持“品牌化、规模化、专业化”的发展道路。
以人为本，强调服务，一直秉承“追求客户最大满意度”的原则。
多年来公司坚持不懈推进战略转型和管理变革，实现了企业持续、健康、快速发展。
未来我司将继续以“客户第一，质量第一，信誉第一”为原则，在产品质量上精益求精，追求完美，对客户以诚相待，互动双赢。
我们将不断超越自我，继续为广大客户提供功能齐全，质优价廉的产品和服务，打造一个让客户满意，对员工关爱，对社会负责的创新型企业形象！2015-2017年主要财务指标一览表三、项目建设方案（一）项目产品该项目产品为富马酸替诺福韦二吡呋酯。
（二）项目建设原则2015年5月19日，国务院印发了《中国制造2025》，部署全面推进实施制造强国战略。
这是我国实施制造强国战略第一个十年行动纲领，提出了通过“三步走”实现制造强国的战略目标：第一步，到2025年迈入制造强国行列；第二步，到2035年我国制造业整体达到世界强国阵营中等水平；第三步，到新中国成立100年时，制造业大国地位更加巩固，综合实力进入世界制造强国前列。
促进战略性新兴产业发展，还要注意遵循技术和产业发展规律，抓住技术和市场的潜在商机，促进技术链和产业链协同发展。
要围绕产业链配置创新链，围绕创新链提升价值链，推动各类创新资源要素聚集，促进不同创新主体良性互动，加快培育一批特色鲜明的优势产业集群。
发挥企业主体作用，把握进入战略性新兴产业的良机，并确定适宜的赶超战略和实现路径（三）项目建设方案项目拟定建设区域属于工业项目建设占地规划区，建设区总用地面积41186.87平方米（折合约61.78亩），代征公共用地面积1688.66平方米，净用地面积39498.21平方米（红线范围折合约59.25亩），土地综合利用率100%；项目建设遵循“合理和集约用地”的原则，按照富马酸替诺福韦二吡呋酯行业生产规范和要求进行科学设计、合理布局，符合富马酸替诺福韦二吡呋酯制造和经营的规划建设要求。
该工程规划建筑系数71.31%，建筑容积率1.02，建设区域绿化覆盖率6.86，办公及生活服务设施用地所占比重4.8%，固定资产投资强度3880.6万元/公顷，建设场区土地综合利用率100%；根据测算，本期工程项目建设完全符合《工业项目建设用地控制指标》（国土资发【2008】24号）文件规定的具体要求。
本期工程项目净用地面积39498.21平方米，建筑物基底占地面积28166.16平方米，总建筑面积40331.6平方米，其中：规划建设主体工程30682.21平方米，仓储设施面积5253.26平方米（其中：原辅材料仓储设施3080.86平方米，成品贮存设施2172.4平方米），办公用房2369.88平方米，职工宿舍908.46平方米，其他建筑面积1117.79平方米（含部分公用工程和辅助工程）；根据测算：本期工程项目不计容建筑面积0平方米，计容建筑面积40331.6平方米；项目规划绿化面积2709.58平方米，场区停车场和道路及场地硬化占地面积7483.74平方米；土地综合利用面积39498.21平方米。
建筑工程投资一览表四、投资计划根据谨慎财务测算，项目总投资41206.06万元，其中：固定资产投资15328.38万元，占项目总投资的37.2%；流动资金25877.68万元，占项目总投资的62.8%。
在固定资产投资中，建设投资15192.9万元，占项目总投资的36.87%；其中：建筑工程投资6545.86万元，占项目总投资的15.89%；设备购置费6447.74万元，占项目总投资的15.65%；安装工程费193.42万元，占项目总投资的0.47%；工程建设其他费用1781.35万元，占项目总投资的4.32%（其中：土地使用权费1424.65万元，占项目总投资的3.46%）；预备费224.53万元，占项目总投资的0.54%。
建设期固定资产借款利息135.48万元，占项目总投资的0.33%。
某某某投资公司计划自筹资金（资本金）36800.12万元，占项目总投资的89.31%；申请银行借款总额4405.94万元，占项目总投资的10.69%（项目建设期申请银行固定资产借款4405.94万元，占项目总投资的10.69%。
该项目建设期约为6个月，计划分两期进行建设。
第一期：建设周期3个月，计划投资24723.641000万元；第二期：建设周期3个月，计划投资16482.42万元。
五、经济效益分析项目建成投入正常运营后主要生产富马酸替诺福韦二吡呋酯类产品，根据谨慎财务测算，预期达纲年营业收入103926.42万元，总成本费用85911.46万元，税金及附加499.5万元，利润总额17515.46万元，利税总额22772.89万元，税后净利润13136.59万元，达纲年纳税总额9636.3万元；达纲年投资利润率42.51%，投资利税率55.27%，投资回报率31.88%，项目盈亏平衡点48.48%，全部投资财务内部收益率26.18%，财务净现值29207.234.554.55年，总投资收益率42.99%，资本金净利润率47.6%；提供就业职位1039个，达纲年综合节能量12.78吨标准煤/年，项目总节能率19.96%，具有显著的经济效益、社会效益和节能效益。
六、节能分析“富马酸替诺福韦二吡呋酯项目”在设计过程中，对生产工艺、电气设备、建筑等方面采取有效节能措施，年用电量406187.87千瓦•时，年总用水量15295.39立方米，年消耗天然气10标准立方米，项目年综合总耗能量（当量值）51.24吨标准煤/年；工业产值综合能耗0.49千克标准煤/万元，单位现价增加值综合能耗2.01千克标准煤/万元，单位营业收入电耗3.91千瓦•时/万元，低于2017年某某某、某某某单位GDP能耗和单位现价增加值能耗。
富马酸替诺福韦酯行业市场现状分析及未来三到五年发展趋势报告
富马酸替诺福韦酯行业市场现状分析及未来三到五年发展趋势报告Title: Market Analysis and Future Development Trends of Fumarate Tenofovir Alafenamide IndustryAbstract:This article aims to provide a comprehensive analysis of the current market status and future development trends of the Fumarate Tenofovir Alafenamide (FTC/TAF) industry. It explores the market dynamics, key players, growth factors, challenges, and opportunities in the industry. Additionally, it outlines the potential future trends and provides insights into the expected growth and development of the FTC/TAF industry over the next three to five years.1. Introduction:The FTC/TAF industry has witnessed significant growth in recent years, primarily driven by the increasing prevalence of HIV/AIDS and the rising demand for effective antiviral therapies. This report analyzes the market landscape, competitive dynamics, and emerging trends in the industry toprovide a comprehensive understanding of its current status and future prospects.2. Market Analysis:2.1 Market Size and Growth:The FTC/TAF market has experienced substantial growth in recent years, with a compound annual growth rate (CAGR) of X from 20XX to 20XX. This growth can be attributed to the increasing adoption of FTC/TAF-based therapies and the expansion of healthcare infrastructure in developing economies.2.2 Market Segmentation:The market can be segmented based on the type of application, including HIV/AIDS treatment, hepatitis B treatment, and others. Among these, the HIV/AIDS treatment segment holds the largest market share, owing to the high prevalence of the disease globally.2.3 Regional Analysis:Geographically, North America dominates the FTC/TAF market, followed by Europe and the Asia Pacific. The presence ofwell-established healthcare infrastructure, high awareness about antiviral therapies, and favorable reimbursement policies are the key factors contributing to the market growth in these regions.3. Competitive Landscape:The FTC/TAF industry is highly competitive, with several key players dominating the market. Some of the leading companies in the industry include Company A, Company B, and Company C. These companies focus on research and development activities, strategic collaborations, and product innovations to gain a competitive edge.4. Growth Drivers:4.1 Increasing Prevalence of HIV/AIDS:The high prevalence of HIV/AIDS globally is a significant driver for the FTC/TAF market. The need for effective antiviral therapies to manage the disease is expected to fuel market growth in the coming years.4.2 Technological Advancements:Advancements in drug delivery systems, formulationtechniques, and drug combinations have significantly improved the efficacy and safety of FTC/TAF-based therapies. These advancements are expected to drive market growth.5. Challenges and Opportunities:5.1 Regulatory Hurdles:Stringent regulations and approval processes forFTC/TAF-based therapies pose a challenge to market growth. Companies need to comply with regulatory requirements to ensure product safety and efficacy.5.2 Untapped Markets:The FTC/TAF market has significant growth potential in emerging economies where the prevalence of HIV/AIDS is high, but access to effective treatments is limited. Exploring these untapped markets can provide growth opportunities for industry players.6. Future Development Trends:6.1 Increasing Focus on Combination Therapies:Combining FTC/TAF with other antiviral drugs has shown promising results in the management of HIV/AIDS. The future ofthe FTC/TAF industry is expected to witness a surge in combination therapies to enhance treatment outcomes.6.2 Growing Adoption of Generics:The expiration of patents for FTC/TAF-based therapies is anticipated to drive the market for generic drugs. The growing adoption of generics is expected to increase market competition and affordability.6.3 Rising Investments in Research and Development:Companies are increasingly investing in research and development activities to develop innovative FTC/TAF-based therapies. This trend is expected to continue, leading to the introduction of novel treatment options in the market.7. Conclusion:The FTC/TAF industry is witnessing significant growth and is expected to continue its upward trajectory in the coming years. Factors such as increasing prevalence of HIV/AIDS, technological advancements, and growing investments in research and development are driving market growth. However, regulatory hurdles and untapped markets pose challenges thatneed to be addressed. By focusing on combination therapies, generics, and research and development, industry players can capitalize on the opportunities and shape the future of the FTC/TAF market.标题：富马酸替诺福韦酯行业市场现状分析及未来三到五年发展趋势报告摘要：本文旨在全面分析富马酸替诺福韦酯（FTC/TAF）行业的市场现状和未来发展趋势。
富马酸替诺福韦二吡呋酯片处方开发研究
富马酸替诺福韦二吡呋酯片处方开发研究目的对富马酸替诺福韦二吡呋酯片的处方进行筛选，提取出最佳的处方配伍方案。
方法参照国外上市片“VIREAD?”的处方工艺，对其稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂以及包衣工艺进行实验，并将自制样品与参比制剂在高温、高湿及光照条件下进行稳定性考察，筛选出合理的处方工艺。
结果最终确定处方工艺为：富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg；乳糖60mg；微晶纤维素165mg；预胶化淀粉100mg；交联羧甲基纤维素钠35mg；硬脂酸镁5mg；欧巴代薄膜包衣预混剂20mg；以纯化水为粘合剂。
结论确定的处方工艺稳定，生产过程不苛刻，适合放大生产，稳定性研究结果与市售品性质相似，体外溶出行为相近，处方设计合理。
[Abstract] Objective To extract the best prescription compatibility program，the prescription of tenofovir disoproxil fumarate tablets were screened. Methods According to prescription techno logy of foreign sales “VIREAD?”，carried out experiments on its diluents，disintegrating agents，binders，lubricants and coating process，and homemade samples and reference preparation were stability studied under the conditions of high temperature，high humidity and illumination，screening a reasonable prescription process. Results Prescription process was ultimately determined including：tenofovir disoproxil fumarate 300mg；lactose 60mg；microcrystalline cellulose 165mg；pre-gelatinized starch 100mg；cross-linked sodium carboxymethyl cellulose 35mg；magnesium stearate 5mg；Opadry film coating premixes 20mg；purified water as a binder. Conclusion Prescription process determined is stable，production process is not harsh，suit amplification production，similar to the stability of the results and the nature of commercial products，similar behavior in vitro dissolution，the design of prescription is reasonable.[Key words] Tenofovir disoproxil fumarate tablets；Stability；Prescription process；Reference prepara tion “VIREAD?”富马酸替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦的口服前体药物。
富马酸项目可行性分析报告(模板参考范文)
富马酸项目可行性分析报告规划设计 / 投资分析富马酸项目可行性分析报告说明该富马酸项目计划总投资18353.99万元，其中：固定资产投资16247.30万元，占项目总投资的88.52%；流动资金2106.69万元，占项目总投资的11.48%。
达产年营业收入18436.00万元，总成本费用14189.10万元，税金及附加300.33万元，利润总额4246.90万元，利税总额5133.01万元，税后净利润3185.17万元，达产年纳税总额1947.83万元；达产年投资利润率23.14%，投资利税率27.97%，投资回报率17.35%，全部投资回收期7.26年，提供就业职位380个。
本报告所涉及到的项目承办单位近几年来经营业绩指标，是以国家法定的会计师事务所出具的《财务审计报告》为准，其数据的真实性和合法性均由公司聘请的审计机构负责；公司财务部门相应人员负责提供近几年来既成的财务信息，确保财务数据必须同时具备真实性和合法性，如有弄虚作假等行为导致的后果，由公司财务部门相关人员承担直接法律责任；报告编制人员只是根据报告内容所需，对相关数据承做物理性参照引用，因此，不承担相应的法律责任。
......主要内容：概况、背景及必要性、产业研究分析、建设内容、选址规划、土建方案说明、工艺技术、项目环保研究、项目安全卫生、风险评价分析、节能方案、实施安排方案、投资方案说明、经济效益分析、结论等。
第一章概况一、项目概况（一）项目名称富马酸项目（二）项目选址某某循环经济产业园（三）项目用地规模项目总用地面积57508.74平方米（折合约86.22亩）。
（四）项目用地控制指标该工程规划建筑系数50.30%，建筑容积率1.02，建设区域绿化覆盖率6.10%，固定资产投资强度188.44万元/亩。
（五）土建工程指标项目净用地面积57508.74平方米，建筑物基底占地面积28926.90平方米，总建筑面积58658.91平方米，其中：规划建设主体工程43122.79平方米，项目规划绿化面积3579.07平方米。
富马酸替诺福韦二吡呋酯片联合双环醇在治疗慢性乙型病毒性肝炎方面的研究
doi: 10.13241 /ki.pmb.2021.03.021富马酸替诺福韦二吡呋酯片联合双环醇在治疗慢性乙型病毒性肝炎方面的研究*程聪1吴英英1林山锑2雷丽萍3刘有顺4A(1中国人民解放军陆军第七十三集团军医院疾病预防控制科感染病区福建厦门361001;2福建省泉州滨海医院综合内科福建泉州362342;3中国人民解放军陆军第七十三集团军医院消化内科消化病病区福建厦门361001;4江西省赣州市人民医院消化内科江西赣州341000)摘要目的：研究探讨富马酸替诺福韦二11比吱醋片（tenofovir dipivoxil fbmarate tablets,TDF)联合双环醇在治持慢性乙型病毒性肝 炎方面的临床效果。
方法：选取2017年1月-2020年1月中国人民解放军陆军第七十三集团军医院疾病预防控制科感染病区收 治的80例慢性乙型病毒性肝炎患者，随机将其分为两组，对照组40例，给予T D F治疗，研究组40例，给予T D F联合双环醇治 疗，观察两组治疗后的疗效及不良反应率，检测两组治疗前后血清乙型肝炎病毒DNA(Deoxyribonucleic acid)的水平及血清丙氨 酸氨基转移酶(A L T)的水平。
结果：治疗后，研究组总有效率95.0 %,显著高于对照组总有效率75.0 %(P<0.05);研究组血清乙型 肝炎病毒D N A的水平<5〇0 c p s/m L的有32例，占80.0 %,对照组<5〇0 c p s/m L的有14例，占35.0 %,对比有统计学意义 (PC0.05);两组血清A L T的水平明显降低，且研究组低于对照组(PC0.05)。
研究组不良反应总发生率2.5 %明显低于对照组25.0 % (P<0.05)。
结论：富马酸替诺福韦二吡呋酯片（T D F)联合双环醇治疗慢性乙型病毒性肝炎疗效显著，能使患者体内血清乙型肝炎 病毒D N A的水平显著的降低，且安全可靠，值得临床推广和应用3关键词：富马酸替诺福韦二吡呋酯片；双环醇;慢性乙型病毒性肝炎中图分类号：R512.62文献标识码:A文章编号：1673-6273(2021)03-502-04The Study of Tenofovir Dipivoxil Fumarate Tablets (TDF) Combined with Bicyclol in the Treatment of Chronic Hepatitis B*CHENG Cong1, WU Ying-ying1, LIN Shan-tf, LEI Li-ping3, LIU You-shun4A(1 Infectious Ward, Department o f D isease Control and Prevention, 73rd Army Hospital o f t he PL A, Xiamen, Fujian, 361001, China;2 Department o f G eneral Internal Medicine, Quanzhou Binhai Hospital, Fujian, Quanzhou, 362342, China;3 Digestive Disease Ward, Department o f G astroenterology, The 73rd Arm y Hospital o f t he PL A, Xiamen, Fujian, 361001, China;4 Department o f G astroenterology, People's Hospital o f G anzhou City, Ganzhou, Jiangxi, 341000, China)ABSTRACT Objective:T o study the clinical effect of tenofovir dipivoxil fumarate tablets (TDF) combined with bicyclol in the treatment of chronic hepatitis B. Methods:F r o m January 2017 to January 2020, 80 patients with chronic hepatitis B were randomly divided into two groups, 40 in the control group, treated with tenofovir dipivoxil fumarate tablets (TDF), 40 in the study group, treated with T D F combined with bicyclol, observed the curative effect and adverse reaction rate of the two groups, and tested the blood of the two groups before and after treatment. The level of hepatitis B virus D N A and serum ALT.Results:After treatment, the total effective rate of the study group wa s95.0 %,which wa s significantly higher than the total effective rate of the control group of 75.0 % (P<0.05). 32 cases of the study group had serum hepatitis B virus D N A levels <500 cps/mL, accounting for 80.0 %, there were 14 cases in the control group <500cps/mL, accounting for 35.0 %,which was statistically significant (P<0.05).Th e serum A L T levels of the two groups were significantly reduced, and the study group wa s lower than the control group (P<0.05). The total incidence of adverse reactions in the study group was 2.5 %significantly lower than that in the control group 25.0 %(P<0.05). Conclusion:T D F combined with bicyclol wa s effective in the treatment of chronic hepatitis B, which could greatly reduce the level of serum hepatitis B virus D N A(Deoxyribonucleic acid) in patients. I t w a s safe and reliable, and worthy of clinical application.Key words:Tenofovir fumarate dipivoxil tablets; Bicyclol; Chronic hepatitis BChinese Library Classification(CLC):R512.62 Document code:AArticle ID: 1673-6273(2021)03-502-04*基金项目：福建省自然科学基金项目(2018J0547)作者简介:程聪（丨990-)，女，硕士研究生，住院医师，研究方向：肝病感染，电话：181********，E-mail:c c825805031@163.c o m△通讯作者:刘有顺（1989-)，男，硕士研究生，主治医师，研究方向：消化、肝病，电话：188********，E-mail:丨y s l98911108@163.c o m(收稿日期:2〇2〇-〇7_〇3接受日期:2〇2〇-07-27)刖g慢性乙型病毒性肝炎是目前临床上发病率比较高的传染 类疾病111。
替诺福韦酯肾损害的研究进展
替诺福韦酯肾损害的研究进展替诺福韦酯是2014年在我国正式上市用于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗的核苷类新药，应用以来其肾损害的副作用引起较多关注，本文就替诺福韦酯的的副作用、肾脏损害特点和机制、临床表现、临床对策等方面进行一综述，为本药的临床应用提供借鉴参考。
[Abstract]As a new nucleoside drug for chronic hepatitis B antiviral Treatment，Tenofovir Disoproxil Fumarate was officially listed in China in 2014.The side effects of renal damage have attracted more attention since its wide application.In this systematic review，side effects of Tenofovir Disoproxil Fumarate，the characteristics and mechanism of renal injury，the clinical manifestations，and the clinical treatment will be mainly discussed.[Key words]Tenofovir Disoproxil Fumarate；Renal damage；Adverse drug reaction；Review乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染引起的以肝脏炎症为主要表现，并可引起多器官损害的血源传播性疾病。
婴幼儿期急性感染HBV有20%～30%可发展为慢性乙型病毒性肝炎（CHB），甚至导致肝功能衰竭、肝硬化和肝脏恶性肿瘤。
研究显示HBV-DNA越高，发生乙肝后肝硬化的危险性也将越高[1]。
富马酸替诺福韦二吡呋酯波谱数据与结构确证
富马酸替诺福韦二吡呋酯波谱数据与结构确证宋爱华;张延峰;沙沂;高源;李宁;马跃平【摘要】对富马酸替诺福韦二吡呋酯的紫外吸收光谱(UV)、红外吸收光谱(IR)、质谱(ESIMS和HRMS)、核磁共振谱(1H NMR，13C NMR，31P NMR，DEPT-135，COSY，HSQC和HMBC)、差热分析(DSC)和热重分析(TGA)报道并进行解析，对其所有的NMR谱信号进行归属，同时讨论质谱的主要碎片离子的可能的裂解方式和红外特征吸收峰所对应的官能团的振动形式，通过多种谱学技术确证富马酸替诺福韦二吡呋酯的结构。
%Ultraviolet spectrum, infrared spectrum, mass spectra and nuclear magnetic resonance spectra (i.e.,1H NMR,13C NMR,31P NMR, DEPT-135, COSY, HSQC and HMBC) of tenofovir disoproxil fumarate were collected and interpreted. All NMR signals were assigned. Based on the mass spectral data, the possible fragmentation pathways were discussed. The infrared spectrum was used to analyze the types of vibration of the functional groups in the compound. The structure of the compound was determined.【期刊名称】《波谱学杂志》【年(卷),期】2015(000)003【总页数】9页(P542-550)【关键词】核磁共振(NMR);归属;化学位移;富马酸替诺福韦二吡呋酯;结构确证【作者】宋爱华;张延峰;沙沂;高源;李宁;马跃平【作者单位】沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳 110016;石药集团中诺药业石家庄有限公司，河北石家庄 050000;沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳 110016;沈阳药科大学中药学院，辽宁沈阳 110016;沈阳药科大学中药学院，辽宁沈阳 110016;沈阳药科大学中药学院，辽宁沈阳 110016【正文语种】中文【中图分类】O482.53富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)，化学名为9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐(1∶1)，其结构式见图1，是美国Gilead公司开发的一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，于2002年在欧盟上市，用于治疗HIV-1感染和慢性乙型肝炎[1]，具有耐受性好、耐药率低、停药反弹率低、肾毒性小等特点．目前有关于富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成[2]、药代动力学[3,4]、质谱分析及1H NMR数据归属[5]等方面的文献报道，而尚未见富马酸替诺福韦二吡呋酯较为完整的UV、IR和13C NMR数据解析归属等相关文献报道．本文结合文献[6–8]方法，对富马酸替诺福韦二吡呋酯进行了较全面的波谱表征，测定了富马酸替诺福韦二吡呋酯的紫外吸收光谱(UV)、红外吸收光谱(IR)、核磁共振谱(1H NMR，13C NMR，31P NMR，DEPT-135，1H-1H COSY，HSQC和HMBC)、质谱(ESIMS和HRMS)，对其所有的1H和13C NMR信号进行了归属，讨论了红外特征吸收峰所对应的官能团的振动形式以及质谱的主要碎片离子的可能的裂解方式，同时也进行了差热分析(DSC)和热重分析(TGA)，从而提供了较完备的富马酸替诺福韦二吡呋酯的结构和光谱、波谱信息，为其质量研究提供参考依据．1.1 仪器及试剂1.1.1 仪器紫外光谱用岛津2201紫外可见分光光度计（日本岛津）测定；红外光谱用Bruker IFS55付立叶变换红外分光光度计测定，KBr压片；1H NMR，13C NMR，31P NMR，DEPT-135，COSY，HSQC和HMBC均用Bruker Avance-600型核磁共振谱仪测定，样品溶于D2O，以TMS为内标，1H NMR谱的实验工作频率为600.13 MHz，13C NMR谱的实验工作频率为150.92 MHz，1H NMR谱的谱宽6 009.6 Hz，13C NMR谱的谱宽45 454.5 Hz．二维谱包括2D梯度场1H-1H COSY，HSQC，HMBC均采用瑞士Brucker公司标准脉冲序列．1H-1H COSY的F1维的谱宽为6 009.6 Hz，F2维的谱宽为6 009.6 Hz，F1域零填充至1 024进行FT变换，F1，F2域均采用Qsine bell窗函数处理谱图，采样数矩阵为1 024×512．HSQC的F1(13C)和F2(1H)维的谱宽分别为45 454.5 Hz和6 009.6 Hz，F1域零填充至1 024进行FT变换，F1，F2域均采用Qsine bell窗函数处理谱图，采样数矩阵为1 024×384．HMBC的F1(13C)和F2(1H)维的谱宽分别为45 454.5 Hz和6 009.6 Hz，F1域零填充至1 024进行FT变换，F1，F2域均采用Sine bell窗函数处理谱图，采样数矩阵为2 048×162．脉冲间隔为2 s，1JCH= 140 Hz．HMBC实验选取nJCH= 5.0 Hz；ESIMS用Agilent 1100 系列SL离子阱质谱仪测定；HRMS用Bruker micrOTOF质谱仪测定，ESI源；热差分析用日本岛津DSC-60型差示扫描量热仪测定，参数设置：起始温度：35 ℃；升温速率：5 /min℃ ；终止温度：150 ℃；氛围：氮气30 mL/min．仪器校正标准物质：磺胺二甲嘧啶（中国食品药品检定研究院），熔点200 ℃，实测200.47℃；热重分析用日本岛津TGA-50型热重分析仪测定，参数设置：升温速率：10/min℃ ；终止温度：150 ℃；氛围：氮气．1.1.2 试剂氘代试剂D2O (Cambridge Isotope Laboratories, Inc)；其他试剂均为分析纯．1.2 化合物制备1.2.1 替诺福韦二吡呋酯制备反应方程式1.2.2 富马酸替诺福韦二吡呋酯制备反应方程式2.1 UV在样品的中性溶液(134.7 μg/mL MeOH溶液)紫外光谱中λmax260 nm，吸收强度（摩尔吸收系数ε）为2×103，是结构中腺嘌呤的K带吸收．λmax207 nm，吸收强度（摩尔吸收系数ε）为2×103，是结构中嘧啶的E2带吸收，其酸性（0.1 mol/L HCl/MeOH溶液）和碱性溶液（0.1 mol/L NaOH/MeOH溶液）的紫外光谱与中性溶液紫外光谱基本一致．2.2 IR富马酸替诺福韦二吡呋酯的IR吸收光谱中，1 626 cm–1，1 579 cm–1，1 506 cm–1(νC=CνC=N)，3 108 cm–1，3 051 cm–1(ν=CHArH)，1 185 cm–1，1 159 cm–1(δ=CHArH面内)，890 cm–1（δ=CHArH面外）表明有一个孤立的五取代芳杂环，说明邻三取代嘧啶基团的存在．1 268 cm–1(νP=OP(OR)2)，984 cm–1(νP-O-CP(OR)2)为膦酸酯的高度特征峰．富马酸替诺福韦二吡呋酯的红外吸收光谱数据及归属见表1．2.3 MS因富马酸替诺福韦酯为有机盐，所以采用ESI质谱仪，测得正离子扫描的准分子离子 m/z 520 [M-116+H]+，其精确分子量为 520.182 7，推算出去碱基部分分子式为C19H31N5O10P，碱基部分的分子式为C19H30N5O10P．按正离子方式检测的一级全扫描质谱中可看到替诺福韦二吡呋酯的准分子离子峰m/z 520和m/z 542 [M-116+Na]+．在该供试品按正离子方式检测的二级全扫描质谱中，可以看到4个主要碎片离子峰，其主要碎片的可能裂解途径见图2．2.4 NMR2.4.1 1H NMR和1H-1H COSY1H NMR谱中给出13组质子信号，结合1H-1H COSY，HSQC，HMBC谱综合分析和文献[5]比对，可知高场区δ 1.28 (3H, d, J = 6.0 Hz, H-14)、1.29 (6H, d, J = 6.0 Hz, H-21, 22)、1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz, H-29, 30)为与次甲基相连的5个甲基质子信号．δ 3.98 (1H, m, H-11)、4.89 (1H, m, H-20)、4.92 (1H, m, H-28)为3个次甲基质子信号．δ 4.27 (1H, dd, J = 14.4, 8.4 Hz, H-10a)和4.46(1H, dd, J = 14.4, 3.0 Hz, H-10b)为1组亚甲基质子信号．δ 3.86 (1H，dd，J = 14.4，JPH= 9.0 Hz)、4.12 (1H，dd，J = 14.4，JPH= 6.6 Hz)为与P原子相连的亚甲基质子信号．δ 6.70(2H，s)为烯氢质子的信号．δ 8.27(1H, s) 和8.38(1H, s)为五取代芳杂环上两个质子信号．综上所述，结合1H-1H COSY谱提供的信息，我们对化合物的1H NMR数据进行了归属，并与文献进行了对比，见表2．2.4.2 13C NMR，DEPT，HSQC和HMBC测试样品的13C NMR谱中出现17组碳信号，分别对应结构中的23个碳原子，依据氢谱解析结果和 HSQC、HMBC谱中的相关信号可对结构中所有碳信号进行归属，其13C NMR，DEPT，HSQC和HMBC数据见表3．HMBC谱中，可见δH8.27(H-8)、8.38(H-2)与δC151.9 (C-4)相关，另有δH8.27(H-8)与δC120.9 (C-5)、δH8.38(H-2)与δC154.5 (C-6)分别相关，结合IR可推断该化合物结构中存在多取代嘌呤结构片段A．在1H-1H COSY中，质子δH3.98 (H-11)分别与δH4.27、4.46 (H-10)和1.28 (H-14)相关，HSQC谱中上述质子分别与碳信号δC80.1 (C-11)、51.5(C-10)、18.5 (C-14)相关，可知存在结构片段B．HMBC谱中片段B中的质子δH4.27、4.46 (H-10)与片段A的碳信号δC151.9 (C-4)、147.7 (C-8)有远程相关，（见图3），可确定A、B片段连接方式．在31P NMR谱中的信号δ 23.4可证明该化合物结构中存在磷酸酯结构片段．从连氧叔碳信号δC80.1(JPC= 10.9 Hz) (C-11)的磷碳偶合常数值判断，该碳与磷原子隔三键相连．HSQC谱中亚甲基质子δH3.86，4.12 (H-13)与连氧碳信号δC64.8 (JPC= 165.1 Hz)相关，从该亚甲基的磷氢、磷碳偶合常数判断，其与磷酸酯结构片段的磷原子直接相连．HSQC谱中，质子δH5.44，5.48~5.51和5.55 (H-16、H-24)与碳信号δ 87.8 (C-16、C-24)相关，从碳、氢化学位移值及磷氢偶合常数判断，两仲碳均与磷酸酯结构片段的氧原子相连，存在结构片段C．HSQC谱中 4个甲基信号δH1.29 (H-21、22)，1.30 (H-29、30)与δC23.7(C-21, 22、C-29, 30)直接相关，δH4.89 (H-20)，4.92 (H-28)与叔碳信号δC78.0 (C-20)，78.7 (C-28)直接相关，结合碳氢数据可推断结构中存在两个化学环境相近的异丙基，HMBC谱中质子δH4.89 (H-20)，4.92 (H-28)分别与两个羧酸酯基碳信号δC156.3 (C-18)，156.4 (C-26)有远程相关，构成两个化学环境相同的结构片段D．而片段C中质子δH5.44 (H-16a)、5.48~5.51(H-16b或H-24a)、5.55(H-24b)和4.88(H-20)与片段D中季碳信号δC156.3 (C-18)，156.4 (C-26)有远程相关，从而构成了替诺福韦二吡呋酯的结构．在 HMBC谱中δC174.0 (C-1', 4')与烯氢质子δH6.70(H-2', 3')有远程相关，可推断富马酸结构的存在．综上可确定测试样品结构为富马酸替诺福韦二吡呋酯．此外，C-16，C-24及其所连支链的结构相同，化学环境相似，两支链对应位置的1H和13C数据归属可以互换．2.4.3 31P NMR谱在富马酸替诺福韦二吡呋酯供试品的31P NMR谱中，δ 23.35按磷化学位移规律，应归属为该化合物结构中唯一的一个磷原子．2.5 热分析差热分析(DSC)测试结果：114.61 ℃、117.64 ℃有吸热峰；热重分析(TGA)测试结果：150 ℃内无失重．本文通过UV，IR，MS，1H NMR，13C NMR，31P NMR，DEPT，COSY，HSQC和HMBC谱的测定和解析，对富马酸替诺福韦二吡呋酯的结构进行了全面分析与验证，通过ESIMS、HRMS确定了富马酸替诺福韦二吡呋酯的分子式，结合红外光谱给出各基团的特征吸收，1H NMR，13C NMR，31P NMR，DEPT，COSY，HSQC和HMBC谱的测定和解析确证了化合物的氢信号归属，同时对碳信号进行了全归属，补充了相关数据，并根据以上综合确证了富马酸替诺福韦二吡呋酯的化学结构．同时对该化合物进行了热分析，为化合物提供更完备的信息．【相关文献】[1] Michailidis E, Kirby Ka, Hachiya A, et al. Antiviral therapies: focus on hepatitis Breverse transcriptase[J]. Int J Biochem Cell B, 2012, 44(7): 1 060－1 071.[2] Yan Nan (严楠), Lin Chun-hua(林春花), Liao Wei-lin(廖维林), et al. Synthesis of tenofovir disoproxil fumarate(富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成)[J]. Fine Chemicals(精细化工), 2014,31(8): 983－987.[3] Gong Xu(宫旭), Imene Adouani, Hang Tai-jun(杭太俊), et al. Pharmacokinetics and bioequivalence of tenofovir disoproxil fumarate tablets in healthy Chinese volunteers(富马酸替诺福韦二吡呋酯片在健康国热体内的药动学及生物等效性研究)[J]. Chinese Journal of New Drugs(中国新药杂志), 2013, 22(6): 686－690.[4] Jiang Li-yuan(姜莉苑), Ding Li(丁黎), Zhong Shui-sheng(钟水生), et al. Pharmacokinetics of tenofovir disoproxil fumarate capsule in Chinese volunteers (富马酸替诺福韦二吡呋酯胶囊在中国人体内的药代动力学)[J]. Journal ofChina Pharmaceutical University(中国药科大学学报), 2013, 44(4): 348－351.[5] Zhou Hai-yun(周海云), Chen Xiao-hong(陈晓红), Li Wei(李玮), et al. Mass analysis of tenofovir disoproxil fumarate and determination of fumarate combination ratio byNMR(富马酸替诺福韦二吡呋酯的质谱分析及NMR测定富马酸相对含量)[J]. Chinese Journal Pharmaceutical Analysis(药物分析杂志), 2012, 32(12): 2 180－2 183.[6] Wu Chun-li(吴春丽), Li Jie-ming(李杰明), Wei Hui-jie(魏会杰), et al. Spectral analysis and structural elucidation of atorvastatin lactone(阿托伐他汀内酯的波谱学数据与结构确证)[J]. Chinese J Magn Reson(波谱学杂志), 2014, 31(2): 268－277.[7] Yuan Yun-fei(袁云飞), Hong Hai(洪海), Yang Xiao-yun(杨晓云), et al. Spectroscopic data of fluacrypyrim and interpretations(嘧螨酯波谱学数据全归属)[J]. Chinese J Magn Reson(波谱学杂志), 2013, 30(4): 567－575.[8] Song Ai-hua(宋爱华), Sha Yi(沙沂), Xu Xiao-xue(徐晓雪), et al. Differentiating Bupleurumbicaule from Bupleurum chinense using1H NMR spectroscopy(基于1H NMR技术的锥叶柴胡与北柴胡鉴别研究)[J]. Chinese J Magn Reson(波谱学杂志), 2014, 31(2): 214－221.。
LC-HRMS
[基金项目]广东省广州市知识产权工作专项资金（ZL201710649577.9）。
▲通讯作者LC-HRMS/MS研究富马酸替诺福韦二吡呋酯片中聚合物肖 颖1 王健松1▲ 袁 晓2 林顺权2 叶心睿31.广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂，广东广州 510515；2.广州牌牌生物科技有限公司，广东广州 510530；3.广州白云山明兴制药有限公司，广东广州 510250[摘要] 目的 研究富马酸替诺福韦二吡呋酯片中潜在的聚合物杂质。
方法 采用液质联用方法，选用大气压化学离子化源（APCI 离子源）和电喷雾离子化源（ESI 离子源）对富含杂质的样品（包括破坏实验后的样品）进行聚合物研究，发现其潜在的聚合物并推测其结构。
结果 富马酸替诺福韦二吡呋酯片破坏样品中检出二聚体、三聚体杂质。
结论 富马酸替诺福韦二吡呋酯片中存在潜在可检出的聚合物杂质：二聚体和三聚体杂质，其中二聚体的三个杂质为已知杂质，分别为杂质H、W、S。
[关键词] 富马酸替诺福韦二吡呋酯；二聚体；三聚体；液质联用[中图分类号] R969 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2024）07-0068-05DOI:10.20116/j.issn2095-0616.2024.07.16LC-HRMS/MS study on polymers in tenofovir disoproxil fumarate tabletsXIAO Ying 1 WANG Jiansong 1 YUAN Xiao 2 LIN Shunquan 2 YE Xinrui31. Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co., Ltd. Baiyunshan Pharmaceutical General Factory, Guangdong, Guangzhou 510515, China;2. Guangzhou PI PI Biotech Inc., Guangdong, Guangzhou 510530, China; 3 Guangzhou Baiyunshan Mingxing Pharmaceutical Co., Ltd., Guangdong, Guangzhou 510250, China[Abstract] Objective To study the potential polymer impurities in tenofovir disoproxil fumarate tablets. Methods The samples rich in impurities (including the samples after the destructive experiment) were studied by liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) with atmospheric pressure chemical ionization source (APCI ion source) and electrospray ionization source (ESI ion source), with their potential polymers found and their structures speculated. Results Dimer and trimer impurities were detected in the sample after the destructive experiment of tenofovir disoproxil fumarate tablets. Conclusion There are potential detectable polymer impurities in tenofovir disoproxil fumarate tablets: dimer and trimer impurities, among which the three impurities in the dimer are known impurities, namely H, W, and S.[Key words] Tenofovir disoproxil fumarate; Dimer; Trimer; Liquid chromatography-mass spectrometry富马酸替诺福韦二吡呋酯为美国Gilead Sciences Inc.公司1988年开发，2001年在美国首次上市，适应证为艾滋病病毒（human immunodificiency virus，HIV）感染，2008年增加乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染适应证。
1例使用含富马酸替诺福韦二吡呋酯联合抗病毒治疗HIV感染致钙质流失的病例报告
1例使用含富马酸替诺福韦二吡呋酯联合抗病毒治疗 HIV感染致钙质流失的病例报告关键词：艾滋病抗病毒治疗，富马酸替诺福韦二吡呋酯，钙质流失高效、联合抗反转录病毒治疗是迄今全球治疗艾滋病唯一有效的方法。
富马酸替诺福韦二吡呋酯自进入国家免费抗病毒治疗药物目录以来，凭借其半衰期长，服用方便等特点，逐步成为抗病毒治疗医生的首选方案。
近年来，对于富马酸替诺福韦二吡呋酯不良反应的报道多集中于其肾毒性，而临床医生和患者往往容易忽略其骨矿物质流失等罕见不良反应。
本文就1例使用含有富马酸替诺福韦二吡呋酯进行联合抗-1病毒治疗，导致钙质流失的病例进行调查分析，现报告如下：1.病例资料患者，女性，38岁，丧偶，无固定职业，体重49Kg，于2013年3月1日经云南省红河州疾控中心确诊为HIV感染，CD4＋T淋巴细胞计数为198个/ul。
患者无不洁注射器静脉吸毒史，无手术、外伤、输血史，无其他高危行为，系丈夫经性传播感染。
患者于2013年3月20日开始接受抗病毒治疗，治疗方案为TDF+3TC+EFV。
服药18个月后，于2014年9月患者开始出现腰部、足背疼痛，运动时加剧，同时伴有双下肢无力。
查体提示肌力、肌张力正常，脊柱及四肢无压痛，四肢触、温觉无异常。
在骨科给予营养神经等对症支持治疗，效果不佳，患者腰腿部疼痛持续加剧，进而行走不能。
2014年10月18日，在当地综合医院行核磁共振检查，提示胸3-11椎体、腰2-骶1椎体及双侧骶髋髂关节骨质多发病变，性质待查。
10月24日再次行核磁共振检查，提示胸椎椎体、腰1-骶1椎体及双侧骶髋髂关节骨质多发病变，腰椎段后纵韧带强化，性质待查。
10月28日该院DR提示右侧股骨下段、胫骨、腓骨上段轻度骨质疏松脱钙。
10月28日骨密度测量结果示“正位腰椎L1-L4的骨密度（BMD）测量值为74.8mg/cm3，其T值为-3.1，其Z值为-2.3；左股骨近端骨密度（BMD）测量值（股骨颈）为58.9mg/cm3，其T值为-2.8，其Z值为-2.3。