恩替卡韦体外代谢初步研究
体外药物肝代谢研究进展
体外药物肝代谢研究进展前言药物代谢是药物学的重要分支领域，其中肝脏是药物代谢的重要器官。
药物在肝脏内发生代谢可以产生活性代谢产物或用于排泄，但也可能产生有害的代谢产物。
因此，研究药物在肝脏内代谢的过程和机制具有重要的理论和应用价值。
目前，研究表明体外模型是研究药物肝代谢的重要方法。
本文将就体外药物肝代谢研究的进展进行综述。
体外药物肝代谢研究方法体外研究药物代谢的方法有很多，其中包括人肝微粒体、肝细胞、肝切片等模型。
人肝微粒体模型人肝微粒体是一种体外研究药物代谢的模型，它由肝细胞中提取出来的包含细胞膜的小颗粒体系。
人肝微粒体可以在一定程度上模拟体内肝脏的药物代谢代谢的过程，其代谢产物也具有一定的生物活性。
但是人肝微粒体只能反映肝脏微粒体内药物代谢情况，不能反映肝脏整体药物代谢情况，因此该模型在肝肾功能障碍、药物相互作用等情况下的可靠性存在一定的限制。
肝细胞模型肝细胞模型是一种常用的体外药物肝代谢研究模型。
肝细胞在肝脏内是药物代谢的主要细胞类型，因此肝细胞模型可以更真实地反映体内药物代谢的情况。
其中包括原代肝细胞、肝癌细胞、人工合成的肝细胞系。
原代肝细胞具有较高的可靠性，但存在数量有限、耗时、稳定性差等问题。
人工合成的肝细胞系可以大量培养并保持稳定，但代谢能力和原代肝细胞存在一定的差异。
肝切片模型肝切片模型通过将肝组织切片后在体外培养来研究药物代谢。
肝切片模型可以更真实地反映药物在肝脏内发生代谢的情况，同时又能维持肝组织的结构和功能。
但是肝切片模型的复杂性和操作难度较大，且易受肝切片的来源、保存条件等影响，因此该模型目前应用较少。
药物肝代谢研究领域的进展药物-药物相互作用的研究许多药物的代谢方式存在重叠，一些药物通过影响其他药物的代谢加速其代谢或延迟其代谢。
目前，体外研究和体内研究相结合的方法是研究药物-药物相互作用的主要途径。
体外实验可以测定药物代谢酶对药物排泄的影响，也可测定药物代谢酶间的相互作用，但它不能完全模拟体内情况。
恩替卡韦针对慢性乙型肝炎的治疗与研究
恩替 卡韦是 根 据片剂中主 药 含 量 低和 药 物可溶 性 差的两 个 特 点,研究以分散脆碎度、均匀性、崩解时限等项目为指标，根据处方与 工艺研 究结果制备三 批中试 样品, 经检验 恩替卡韦的有关物质、含 量 均 匀度，以及含 量 测定等质 量 考 察 指 标 均 符 合要求。表明恩替卡韦 制备工艺比较稳定，产品质量达标。
伴 随 着 世 界 经济的不 断发 达，人口大幅 度的 增 加，一 些 疾 病 也 在 人 群中繁衍生 息，而 现 在的乙型 肝 炎 病 毒 感 染，就 是 一 个 全 世 界 都 在 关注的健 康问题，至 2 0 0 3年已有4 . 8 亿 或 7％的世界人口出现慢 性 型乙肝 感 染，而 随 着 慢 性乙型 肝 炎 患者 病 情的 逐 步发 展，还 可能 会出现肝纤维化，进而发展成了肝硬化，而目前抗病毒药物主要有核 苷类似物和干扰素两大类，恩替卡韦则是新一代的核苷类似物，恩替 卡韦于2 0 0 5年11月被中国国家食品药品监 督管理 局(SF DA) 批准 在国 内上市应用，并且现在医学界得到了广泛的应用。也逐渐地被医学家 给 予肯 定，各界医学 家 都通 过 对恩替卡韦治疗的慢性乙型 肝 炎 患者 进行治疗前、HBV、ALT、血清肝纤维化指标、DNA的观察，旨在探讨 恩替卡韦对全球慢性乙型肝炎患者的临床疗效，以及对肝纤维化是 否具 有防 治作用，通 过 观 察，发 现 恩替卡韦不仅可以减 缓 肝 纤维化 的进 展，还 可以降 低 肝 纤维 化的程 度，结 果 显 示恩替卡韦能 有 效 抑 制HBV复制，同时，通过对减轻肝细胞的炎性坏死，从而间断并阻断 肝纤维化的形成，甚至还可以达到防治乙肝病毒引起的肝硬化。 1 恩替卡韦
自制恩替卡韦片与上市对照制剂体外溶出度对比研究
自制恩替卡韦片与上市对照制剂体外溶出度对比研究李瑞芳，程秀民**通讯作者Tel ：（0531）88380526Fax ：（0531）88382014；E －mail ：minn@sdu．edu．cn（山东大学药学院，济南250012）摘要目的：比较自制恩替卡韦片与对照制剂体外溶出行为。
方法：参照日本《医疗用药品品质情报集》中的溶出度试验条件，分别考察自制制剂与对照制剂在pH1.2的人工胃液、pH4.0的醋酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐缓冲液及水中的体外溶出行为，溶出方法为桨法，转速为50r ·min －1。
结果：自制制剂与对照制剂在4种不同的溶出介质中溶出曲线均相似。
结论：自制制剂与对照制剂体外溶出度基本一致。
关键词：恩替卡韦；溶出度；对比研究中图分类号：R917文献标识码：A文章编号：0254－1793（2011）07－1333－04The comparative study of dissolution of Self －made Entecavir tabletsand contrast angentsLI Rui －fang ，CHENG Xiu －min *（College of Pharmacy ，Shandong University ，Jinan 250012，China ）Abstract Objective ：To compare the in vitro dissolution behavior of Self －made entecavir tablets and the controlagents．Methods ：According to the dissolution test conditions of carbamazepine tablets in Japan ＇s “quality of medical drugs information set ”，different carbamazepine products were inspected in pH1.2solution ，pH 4.0acetate buffer ，pH 6.8phosphate buffer and water （paddle ，50r ·min －1）．Results ：The in vitro dissolution of self －made prepa-rations and control preparations in 4different dissolution media were similar．Conclusion ：Self －made preparations and control preparations consistent dissolution．Key words ：entecavir ；dissolution ；comparative study 恩替卡韦为环氧羟碳脱氧鸟苷，是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟核苷类似物，具有较强的抗HBV 作用。
恩替卡韦的体内药动学研究
８ 聂晓云 ，王宇．血液标本的 留取 与检验 结果的关 系 ［ Ｊ ］ ． 中国实
用 医 药 ，２ ０ ０ ８ ，３ （ ２ ７ ） ：７ ８—７ ９ ．
对氧磷酶等 ，由于对心血管疾 病 以及 心脏 疾病 等具有 提示 与 指 向作用 ，因此在临床上 的应 用较 为广 泛。本研 究认 为酶类 检验针对非典 型疾病具 有重要 的诊 断价值 ，但 在对 患者进行
表 ２ 心血管疚病患者心肌酶检验结果 （ ± ｓ ，Ｕ ／ Ｌ ）
些 酶活性失 常并不 能作为判 断患者存 在病变 的绝对 指征 ，町
能与 患 者 近 期 的生 活习 惯 、压力 以及 环 境 的改 变存 在 关 系 】 。 所 以对 于酶 类 的检 验 需 综 合 考 虑 患 者 病 情 ，并 与 多 利， 实 验 室
检验方法相结合 ，绝对 不建议仅根据 酶类 的检验 结果 即对患 者进行诊断 。
注 ：Ｃ Ｋ＝肌酸激酶 ，ＡＬ Ｔ＝阿氨酸氨基转移 酶 ，Ｌ Ｄ Ｈ＝乳 酸脱氢
酶 ，Ａ Ｓ Ｔ＝门冬 氨酸 氨 基 转 移 酶
综上所述 ，血脂 与酶类 的床检验具 有重要 的价值 ，能够 对一些特殊疾病如 心脑血管疾 病、糖尿病 等提供 有力 的诊断 依据 。但在临床上进行血脂 与酶类实验 室 检查 时 ，需注 意结 合其他检查指征 与临床症状进 行判断 ，仅依 靠 血脂或 酶类 的 实验室检查结果 即对患者进行诊断是不科学的 。
（ 收稿 日期 ：２ ０ １ ３— ０ ９— ０ ５ ）
恩 替 卡 韦 的体 内药 动 学 研 究
林 茵，廖庆权 ，杨 剑
【 摘 要】 目的 探 讨恩替 卡韦 即时浓度与 药代 学参数。结果
别为 ３ ． ４ ５ ６和 １ ． ５ ４ ３ 。结论
体外代谢清除率模型用于药物肝代谢过程的研究
体外代谢清除率模型用于药物肝代谢过程的研究体外代谢清除率模型是一种被广泛应用于药物肝代谢过程研究的数学模型。
该模型通过计算药物在体外的代谢清除率来评估药物的代谢速率和清除能力。
在药物研发和药物治疗过程中，了解药物的代谢过程对药物的有效性和安全性评估至关重要。
体外代谢清除率模型通常基于药物在肝脏中的代谢反应动力学和体外药物处理的实验数据。
这些数据通常包括药物在体外的浓度变化、药物代谢产物的形成速率以及药物代谢酶的浓度和活性信息等。
基于这些数据，可以建立起一个数学模型来描述药物的代谢过程。
一种常用的体外代谢清除率模型是Michaelis-Menten模型。
根据这个模型，药物的代谢速率与药物的浓度之间存在一个饱和性关系。
当药物浓度较低时，代谢速率与药物浓度成正比增加。
然而，当药物浓度达到一定程度时，酶的活性已经饱和，代谢速率保持稳定。
因此，体外代谢清除率模型可以定量描述药物代谢过程中的饱和效应。
通过体外代谢清除率模型，可以评估药物代谢的相关参数，如药物的最大代谢速率（Vmax）和药物的半饱和浓度（Km）。
这些参数可以用来估计药物在体内的代谢速率和清除能力，为药物剂量和给药频率的优化提供依据。
此外，体外代谢清除率模型还可以评估药物与代谢酶之间的相互作用，揭示药物代谢的影响因素。
体外代谢清除率模型的研究对于药物发现和开发具有重要意义。
在药物发现阶段，该模型可以用来评估候选药物的代谢特性和清除能力，从而筛选出具有较高生物利用度和代谢稳定性的药物。
在药物开发阶段，该模型可以用来优化药物剂量和给药方案，以实现药物的最佳治疗效果。
总结而言，体外代谢清除率模型是一种用于药物肝代谢过程研究的重要工具。
该模型可以定量评估药物的代谢速率和清除能力，为药物优化和治疗方案制定提供依据。
通过深入研究药物代谢过程，可以增加对药物的理解，提高药物疗效和安全性的评估能力。
体外肝代谢系统研究
药物筛选与评价
药物筛选
体外肝代谢系统可以模拟人体肝脏的代谢过程，用于筛选和 评估药物的有效性和安全性。通过对药物进行体外肝代谢研 究，可以预测药物在体内的代谢和药效，从而优化药物设计 和研发。
药物评价
利用体外肝代谢系统，可以对药物的代谢产物、代谢途径、 药物相互作用等进行深入研究，为药物的疗效和安全性评价 提供有力依据。
肝毒性研究
利用体外肝代谢系统，可以模拟人体肝脏 的代谢过程，研究药物的肝毒性作用。通 过对药物进行体外肝代谢研究，可以预测 药物对肝脏的损害程度和风险，为药物的 毒理学评价提供依据。
VS
致癌性研究
利用体外肝代谢系统，可以研究药物的致 癌性作用。通过对药物进行体外肝代谢研 究，可以预测药物对肝脏肿瘤的影响，为 药物的致癌性评价提供依据。
细胞培养条件
为保证模型的稳定性，需优化培养 条件，如温度、湿度、气体环境等 。
细胞接种与培养
将细胞接种到生物反应器或微载体 上，进行培养扩增，获得足够的肝 细胞数量。
体外肝代谢系统模型优化
细胞功能鉴定
培养基优化
采用酶活性测定、基因表达分析等方法对细 胞的肝功能进行鉴定，确保模型细胞的表型 和功能与体内肝细胞相似。
外肝代谢系统已经得到了广泛的应用和发展。
02
人工智能在肝代谢研究中的应用
人工智能技术在肝代谢研究中具有广泛的应用前景，如机器学习、深
度学习等方法可以用于分析大规模的基因组学和蛋白质组学数据，从
而揭示肝代谢的调控机制和疾病发生发展的规律。
03
基因编辑技术在肝代谢研究中的应用
基因编辑技术如CRISPR-Cas9等可以用于编辑基因组，从而研究基因
02
在临床实践中，很多药物和毒物的代谢过程需要进一步研究以更好地指导临床 治疗和中毒解救。此外，肝脏代谢研究对于新药开发和药物筛选也具有重要意 义。
恩替卡韦片说明书
恩替卡韦片说明书药品名称通用名称：恩替卡韦片商品名称：＿____英文名称：Entecavir Tablets汉语拼音：Entikawi Pian成份本品主要成份为恩替卡韦。
性状本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
适应症本品适用于病毒复制活跃，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。
规格05mg/片；1mg/片用法用量患者应在有经验的医生指导下服用本品。
推荐剂量：成人和 16 岁及以上的青少年口服本品，每天一次，每次 05mg。
拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次 1mg。
本品应空腹服用（餐前或餐后至少 2 小时）。
肾功能不全的患者：肌酐清除率＜50ml/min，包括血透析或 CAPD的患者，建议调整恩替卡韦的给药剂量。
肝功能不全患者：无需调整用药剂量。
不良反应在国外进行的研究中，本品最常见的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕、恶心。
拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良事件有：头痛、疲劳、眩晕。
在这 4 项研究中，分别有 1%的恩替卡韦治疗的患者和 4%拉米夫定治疗的患者由于不良事件和实验室检测指标异常而退出研究。
在中国进行的临床试验中，最常见的不良事件有：ALT 升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹痛、肝区不适、肌痛、失眠和风疹。
这些不良事件多为轻到中度。
禁忌对恩替卡韦或制剂中任何成份过敏者禁用。
注意事项1、患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。
2、应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。
3、使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播 HBV 的危险性。
因此，需要采取适当的防护措施。
4、开始治疗前，需要对患者进行人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体的检测。
如果患者感染了 HIV 而未接受有效的 HIV 药物治疗，恩替卡韦可能会增加对 HIV 药物治疗耐药的机会。
恩替卡韦片的制备及其体外溶出曲线研究_徐文峥
中，容易滴制。
冷却剂甲基硅油的温度对滴丸成型非常重要，当药液滴入温度过低的甲基硅油中，滴丸容易变形，产生拖尾或者脆碎；相反，药液滴入温度过高的甲基硅油中，滴丸表面粗糙，硬度小。
本工艺通过优化得到最佳冷却温度。
由于盐酸丙卡特罗见光容易分解，因此尽量避免强光照射，最后收集滴丸，放入密封的棕色瓶中。
盐酸丙卡特罗舌下滴丸用于舌下给药，起效迅速。
REFERENCES[1]TANG G. Modern Clinical Pharmacology(现代临床药物学)[M]. Beijing: Chemical Industry Press, 2003: 582-587.[2]Ch.P(2005)Vol Ⅱ(中国药典2005版.二部) [S]. 2005:Appendix ⅠH.[3]PING Q N. Modern Pharmaceutics(现代药剂学) [M]. Beijing:Chinese Medical Science and Technology Press, 1998: 211-229.[4]CHEN A Y, XU S F, JIANG L X. Determination of contentand related substances of preocaterol hydrochloric droppingpill by HPLC [J]. Chin J Hosp Pharm(中国医院药学杂志),2007, 27(5): 703-704.收稿日期：2010-11-09恩替卡韦片的制备及其体外溶出曲线研究徐文峥1，严洪兵2，丁强2(1..浙江丽水市中医院，浙江丽水 323000；2.浙江杭州平蘅科技有限公司，杭州 310018)摘要：目的制备恩替卡韦片，并与市售恩替卡韦片进行体外溶出曲线的比较。
方法采用乳糖、羧甲淀粉钠、PVPK30压制成恩替卡韦片，分别以0.05 mol·L-1磷酸二氢钾、水和0.01 mol·L-1盐酸作为介质，用浆法绘制不同溶出介质中的溶出曲线，并计算出相似因子(f2)。
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恩替卡韦体外代谢初步研究
药学院3051709008张玲娣药学
指导教师姚彤炜 教授浙大药学院
摘要
目的通过对恩替卡韦的体外代谢研究，获得恩替卡韦的主要代谢途径、酶动力学参数，及其异构体对恩替卡韦的代谢影响。
方法择肝微粒体法体外代谢系统选，研究恩替卡韦的的一相、二相代谢。
确证恩替卡韦的主要代谢途径，并对其主要代谢实验条件进行最佳化，在此条件下测定恩替卡韦及其异构体的酶动力学参数，以及异构体对恩替卡韦的代谢影响。
孵育液中恩替卡韦及异构体剩余量采用HPLC法测定，色谱条件为：ODS分析柱。
甲醇—水（20：80）为流动相，检测波长为254nm。
结果HPLC法测定孵育液中的恩替卡韦具有较好的专属性，孵育液中其他峰不干扰恩替卡韦的定量分析；测得恩替卡韦浓度1～20μg/ml的范围内有良好的线性关系；不同浓度的提取回收率在84.9~95%之间（RSD<2%），日内精密度RSD<2%；稳定性考察结果，样品孵育液在260min内稳定（RSD<1%）。
恩替卡韦的体外代谢研究结果表明，其体外代谢较弱，只观察到其二相代谢，几乎没有观察到其一相代谢反应。
经对二相代谢条件最佳化结果，确定微粒体蛋白浓度为0.5mg/ml，孵育时间为5min。
在此条件下测定恩替卡韦和它异构体的酶动力学参数。
恩替卡韦：Km=21.63μM/L，Vmax=1250 μM/mg protein/min，Cl int=57.80 L/mg protein/min 异构体：Km=21μM/L，Vmax=1666.67 μM/mg protein/min，Cl int=79.37 L/mg protein/min。
恩替卡韦与异构体相互作用：在选定条件下考察异构体对恩替卡韦代谢影响，结果发现，异构体对恩替卡韦的代谢基本上没有抑制或促进作用，即异构体不影响恩替卡韦的代谢。
结论主要代谢途径为二相代谢，对恩替卡韦及其异构体的酶动力学参数进行测定发现它们具有相近的Km值，进一步对异构体代谢影响研究，发现异构体对恩替卡韦代谢有一定的抑制作用。
关键词：恩替卡韦；一相代谢；二相代谢；酶动力学。