Wnt-β-Catenin Signaling信号通路可编辑
WNT通路
靶基因
目前已经研究鉴定出多种Wnt途径的靶基因，它 们在细胞增殖、分化以及肿瘤形成中起重要作用。 主要包括：细胞周期和凋亡相关基因c-myc和 cyclinD1,生长因子如VEGF(vascular endothelial growth factor),胃泌素(gastrin)、HGF(hepatocyte growth factor)、c-met等。参与肿瘤进展的基因 MMP7(trilysin)、MMP26、CD44和Nr-CAM,转录 因子ITF-2(immunoglobulin transcription factor-2)和 Id2,其他靶基因如COX-2等.由于这些因子在细胞增 殖、分化以及肿瘤发生发展中分别体现不同的特点， 因此Wnt信号传递是一种由多因子组成、涉及多个 环节、多种调控的复杂过程。
TCF是Wnt途径下游组分，属于DNA结合 蛋白，包括1个HMG盒子(highmobility group) 和β-catenin作用域。HMG盒子具有与DNA结合 的活性，通过与其它因子发生作用，而激活 转录活性。有趣的是，TCF转录因子家族的 不同成员具有不同的特性。尽管它们都可结 合DNA，但在大部分情况下并不能激活转录， 只有与β-catenin发生作用后，才可激活转录 过程。有报道在结直肠癌中，检测出Tcf-4突 变，且同时存在APC或β-catenin的突变，推测 Tcf-4突变可能是附加突变。
1996年，Wnt途径的主要成员被相继确定和克隆。 研究发现，这一信号途径主要包括三个环节，即由 Wnt配体与胞膜受体的特异性结合，引发胞内一系 列级联反应，进而调节核内的基因表达。传统的信 号途径系统观点认为，信号是从细胞表面到细胞核 的线性传递。Wnt信号途径的起点为胞膜，由分泌 性信号蛋白Wnt，通过跨膜的受体蛋白，经由多种 细胞内蛋白将信号传至细胞核内。这点上看，它是 一种与传统观点相一致的信号途径系统。然而许多 研究发现，Wnt途径和其他细胞功能、信号传递过 程相互交叉，不是直线型的结构，而是一个网络调 节模式，具有几个关键调控点。
WNT信号通路
APC(adenomatous polyposis coli)是一种与结肠癌 发生有关的抑癌基因。定位于5q21，长度10.4kb， 编码一组较大的多结构域蛋白，属于胞浆蛋白，具 有支架蛋白的作用。APC蛋白、Axin和GSK3,可与 β-catenin形成复合物，而促进β-catenin发生磷酸化， 使β-catenin得以被蛋白酶降解。在固有的和散在的 大多数结直肠肿瘤中，均已发现有APC基因的突变 或缺失。APC基因突变可发生于任何外显子，其中 以第15外显子（654-2843密码子）最为常见 ［2000］，1020-1169密码子和1323-2075密码子编 码区域被认为是β-catenin与APC的结合位点，该区 域突变即导致β-catenin不能与APC结合，进而不能 被GSK3磷酸化，以致β-catenin降解受阻而积聚于胞 浆。因而APC是Wnt途径的负调控因子。在其他癌 症如髓母细胞瘤，侵袭性纤维瘤病，乳腺癌等也可 见APC异常。
Axin具有多个蛋白-蛋白作用域，与APC一样起支 架蛋白的作用，是支架蛋白复合体的构建基础。 Axin的RGS功能域(regulators of G protein signaling domain)，能与全长的APC结合，但不能与截短的无 活性APC结合。APC-Axin-GSK-β-catenin形成复合 物时，GSK靠近β-catenin而促使其磷酸化，因此也 是Wnt途径的负调控因子。在肝癌、结直肠癌、乳 腺癌等肿瘤中检测到Axin基因突变，目前Axin被认 为是抑癌分子，其基因突变可促进肿瘤的发生。
TCF是Wnt途径下游组分，属于DNA结合 蛋白，包括1个HMG盒子(highmobility group) 和β-catenin作用域。HMG盒子具有与DNA结合 的活性，通过与其它因子发生作用，而激活 转录活性。有趣的是，TCF转录因子家族的 不同成员具有不同的特性。尽管它们都可结 合DNA，但在大部分情况下并不能激活转录， 只有与β-catenin发生作用后，才可激活转录 过程。有报道在结直肠癌中，检测出Tcf-4突 变，且同时存在APC或β-catenin的突变，推测 Tcf-4突变可能是附加突变。
Wntβ-catenin信号通路参与毛囊发育及周期循环调控的研究进展
Wnt/β-catenin信号通路参与毛囊发育及周期循环调控的研究进展冯自强1，孙永峰1*，宋玉朴1，周宇轩1，张磊2，李晟毅1，闫晓敏1，许云鹏1（1.吉林农业大学动物科学技术学院，吉林长春 130118；2.江西省畜牧技术推广站，江西南昌 330000）摘 要：毛囊是动物皮肤重要的附属结构，具有复杂的形态变化和生理发育过程。
毛囊的发育具有周期性循环特点，受到多方面要素的影响和调节。
在遗传因素中，Wnt信号是毛囊生长的初始信号，参与形态发生及周期性循环的各个阶段，在毛囊基板发生、毛乳头功能发挥、毛囊周期性变化、毛囊干细胞增殖分化等过程发挥关键的调控作用。
β-catenin是Wnt信号的分子开关，级联整合其他通路的信号，是Wnt信号转导途径中的核心环节。
本文综述了Wnt/β-catenin信号通路调节毛囊发生发育的机制，为Wnt/β-catenin信号通路调控动物毛囊发生发育研究提供借鉴。
关键词：毛囊发育；毛囊结构；毛囊周期；Wnt/β-catenin信号通路；周期调控中图分类号：S813.2 文献标识码：A DOI编号：10.19556/j.0258-7033.20200807-03毛囊（Hair Follicle，HF）是表皮毛发的起源地，是皮肤重要的附属结构之一，其结构控制着毛发的组织结构，决定了皮毛的品质与产量。
毛囊的生长发育过程受到多个信号通路的参与，彼此紧密联系且互相制约，共同调控毛囊的形态变化[1-2]。
Wnt/β-catenin信号通路（简称Wnt信号通路）是具有调节动物生长发育、平衡体内组织、维持器官稳态的关键信号通路[3]。
Wnt/β-catenin信号通路分为依赖β-catenin转导的经典信号通路（Canonical Wnt/β-catenin signaling pathway）和不依赖β-catenin转导的非经典信号通路。
Wnt/β-catenin 信号通路参与创口愈合、癌细胞发生、毛囊形态变化等多个生理过程的调控，目前已经成为一种基本的生长控制途径[4]。
基于Wnt信号通路探讨外泌体治疗椎间盘退变的机制
㊃综 述㊃[收稿日期]2022-10-01[作者简介]金芳全(1994-),男,甘肃武山人,甘肃中医药大学中医临床学院医学硕士研究生,从事中医药对脊柱疾病的防治研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :F C H 0203@163.c o m基于W n t 信号通路探讨外泌体治疗椎间盘退变的机制金芳全1,樊成虎2*(综述),雍清锋2,陈彦同2(审校)(1.甘肃中医药大学中医临床学院,甘肃兰州730030;2.甘肃省中医院脊柱骨一科,甘肃兰州730050) [摘要] 椎间盘退变(i n t e r v e r t e b r a l d i s c d e g e n e r a t i o n ,I V D D )的主要机制是m i R N A s 靶向作用于基质金属蛋白酶(m a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e s ,MM P s )诱导椎间盘细胞外基质(e x t r a c e l l u l a rm a t r i x ,E C M )分解㊂外泌体是一种细胞间可以传递遗传信息和交换物质的囊泡,通过扩散为椎间盘内细胞提供营养物质和传递生物信息㊂W n t 信号通路是一个在生物进化过程中高度保守的信号转导通路网络,对细胞的生存㊁增殖㊁分化㊁极化㊁凋亡等过程起关键调控作用,并参与椎间盘的发育㊁生长与退变,促使细胞内环境处于动态稳定平衡状态,但其中某些机制研究尚不明确㊂深入研究椎间盘退变病理机制及不同因素间的相互作用具有重要临床意义㊂本文将W n t 信号通路和外泌体对I V D D 的相互交叉协同作用进行综述,发现外泌体激活W n t 通路可加速E C M 降解㊁诱导间质干细胞定向分化;同时,外泌体抑制W n t 通路可促进髓核(n u c l e u s p u l p o s u s ,N P )细胞增值,协同W n t 通路抑制血管生成有效治疗I V D D ㊂进一步了解外泌体㊁W n t 信号㊁椎间盘退变三者之间的关系,为治疗I V D D 的基础研究和临床工作提供参考㊂[关键词] 椎间盘退行性变;基质金属蛋白酶类;外泌体 d o i :10.3969/j .i s s n .1007-3205.2023.08.022 [中图分类号] R 681.5 [文献标志码] A [文章编号] 1007-3205(2023)08-0990-04椎间盘退变(i n t e r v e r t e b r a l d i s cd e ge n e r a t i o n ,I V D D )继发腰椎间盘突出或腰椎椎管狭窄被认为是引起慢性下腰痛的主要原因之一,但当前药物治疗和手术干预均不能抑制I V D D [1]㊂随着基因工程㊁靶向治疗等生物技术的发展,来源于间质干细胞(m e s e n c h ym a l s t e mc e l l s ,M S C s )并能介导细胞间信息传递和物质交换的外泌体(e x o s o m e s ),在I V D D 的治疗方面展现出广泛的前景[2-3]㊂有证据表明外泌体靶向作用于椎间盘内特定结构蛋白治疗I V D D ,并抑制炎症介质如白细胞介素(i n t e r l e u k i n,I L )1β降低椎间盘细胞外基质(e x t r a c e l l u l a r m a t r i x ,E C M )中基质金属蛋白酶(m a t r i xm e t a l l o pr o t e i n a s e s ,MM P s )的分解代谢,延缓椎间盘的退变[2]㊂W n t 信号通路通过促进成骨细胞(o s t e o b l a s t ,O B )分化㊁抑制破骨细胞(o s t e o c l a s t,O C )活性调节骨稳态㊂研究发现M S C s 来源外泌体通过上调W n t 信号通路相关蛋白表达,促进m i R N A s 与靶基因的3'U T R 特异性结合而调节骨再生[4]㊂因此,本文就W n t 信号通路协同外泌体治疗I V D D 的调控机制进行综述,以期为I V D D 的防治提供参考㊂1 外泌体及其功能外泌体是由磷脂双分子层构成且直径在10~30n m 之间的扁平状胞外囊泡(e x t r a c e l l u l a rv e s i c l e s ,E V s ),作为信使可将其所含的不同内容物如蛋白质㊁磷脂㊁神经酰胺㊁核酸等成份传递到受体细胞,并激活效应器完成细胞间信息传递和物质交换[5]㊂此外,外泌体广泛存在于关节滑液㊁乳液㊁精液㊁血液㊁尿液等体液中,可通过超速离心和切向流过滤等方法获得[6],来源丰富㊂研究发现不同来源的外泌体通过基因调控信号转导通路在肿瘤转移㊁病毒感染和免疫调节等不同方面发挥着重要作用[7]㊂外泌体功能取决于胞吐时所包裹的分子物质㊂多数研究证明[5],外泌体所含物质多为蛋白质㊁脂类㊁核酸,但不同细胞来源的外泌体所携带的分子物质含量㊁形态大小㊁种类均不同㊂其中所含蛋白包括跨膜蛋白㊁脂锚定膜蛋白㊁外周相关膜蛋白和外泌体腔的可溶性蛋白,此类蛋白在质膜转运及融合时作为表面信号分子识别激活信号通路[4]㊂所含脂质主要是磷脂酰丝氨酸㊁磷脂酰乙醇胺,其作用是保护重要核酸物质在受体细胞接收时不被生物酶吞噬降解,从而发挥信息传递功能,另外,磷脂酰丝氨酸还是细胞凋亡标志物[7]㊂所含m i R N A s 通过碱基互补配对原则与m R N A 结合参与遗传物质的转录㊁翻译[8]㊂综上,外泌体是通过细胞间囊泡介导信号㊃099㊃第44卷第8期2023年8月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .44 N o .8A u g. 2023 Copyright ©博看网. All Rights Reserved.传递和分子转移的复合信号颗粒㊂2外泌体治疗I V D D的可能作用机制I V D D导致下腰痛是脊柱外科医生面临的共同难题㊂外泌体作为细胞间信号传递的介质,其内容物可调节细胞功能,有效延缓I V D D㊂有研究发现[9],I V D D主要是I L-1β积累㊁蛋白多糖丢失和细胞因子扩散进入E C M,进而激活MM P s,引起髓核(n u c l e u s p u l p o s u s,N P)细胞的病理性凋亡㊂与干细胞相比,外泌体具有不同特性㊂首先,外泌体中m i R N A s作为转录后调节因子可作用于各个靶点直接改变相关蛋白的表达,调节N P功能,在细胞和组织工程学角度为改善甚至逆转I V D D提供可能[10];其次,外泌体更能适应由椎间盘退变造成的低细胞结构㊁低葡萄糖㊁高渗透压㊁低p H和低氧的恶劣环境[9,11];最后,外泌体通过转移游离的蛋白质和m i R N A s抑制T细胞免疫㊂通常T细胞在减少同种异体免疫排斥反应中发挥重要作用,本体M S C s提取的外泌体制剂在治疗I V D D时,间接激活T细胞可相对降低急性免疫炎症反应的发生[12-13],这提示外泌体可能是未来治疗I V D D的潜在研究方向㊂3W n t信号通路在治疗I V D D中的作用机制W n t信号通路在调节细胞生长发育和维持组织稳态中发挥重要的作用㊂W n t通路包括经典通路和非经典通路,其转导主要经过三个步骤:胞膜中W n t信号转导㊁细胞质中β-c a t e n i n蛋白的调节和细胞核中W n t靶基因的激活[14]㊂研究发现,激活W n t信号通路的靶因子主要有丝氨酸-苏氨酸激酶3㊁β-c a t e n i n蛋白㊁分泌型卷曲相关蛋白1㊁蛋白磷酸酶2A㊁A D P核糖基化因子[15]㊂将这类激活因子研发为成药,靶向治疗疾病已成为当前的科研热点㊂例如,Z h a n g等[16]在骨质疏松大鼠模型中,发现m i R-542-3p激活W n t通路靶向作用于分泌型卷曲相关蛋白1,抑制O C活性,促进O B分化,加速细胞外基质矿化进而增加大鼠骨量㊂由此可见,W n t通路在调控骨代谢中起正向调节作用㊂W n t信号通路在椎间盘的形成㊁生长㊁退变及修复中均发挥重要作用[17]㊂I V D D是由于椎间盘内糖化蛋白减少㊁胶原蛋白数量增加导致髓核失水,最终引起椎间盘结构改变㊂在正常椎间盘中E C M 的合成和降解处于动态平衡,其中β-c a t e n i n和MM P s可以加速E C M降解,因此,激活W n t信号通路可诱导I V D D[18]㊂研究证实在低氧㊁低p H环境中激活W n t通路,促进β-c a t e n i n蛋白表达,抑制N P细胞增殖并促进凋亡[19]㊂此外,髓核脱水致椎间盘压力负荷增加㊁细胞活力降低,随着暴露时间的延长,W n t1和β-c a t e n i n表达过量可加剧诱导N P 细胞凋亡[20]㊂总之,激活W n t通路㊁促进β-c a t e n i n 蛋白表达可促使N P细胞衰老㊁凋亡,加快E C M分解㊂如果抑制W n t信号通路表达则治疗I V D D成为可能㊂4外泌体协同W n t通路对I V D D的机制4.1外泌体激活W n t通路,加速E C M降解 E C M 加速降解是I V D D的重要标志,之前研究证实激活W n t通路可加快E C M降解㊂外泌体是m i R N A s的转运者,通过E V s在细胞间传递信息㊂因此探索外泌体携带的m i R N A s是否可以激活W n t通路治疗I V D D值得深入研究㊂通过实验发现,随着髓核间质干细胞来源的外泌体介入量增加,W n t3的m i R N A和β-c a t e n i n蛋白水平显著增加,说明W n t 通路被激活从而在I V D D中发挥作用[18]㊂大量研究证实来源于N P细胞的m i R N A s作为转录后调节因子通过W n t通路作用于MM P s调控E C M代谢,其中MM P-1/2/3/9/13/14表达与I V D D的严重程度呈正相关[21-27],见表1,因此寻找W n t通路激活剂及其MM P s作用靶点以减缓或改善I V D D,具有深远启发意义和探索价值㊂表1椎间盘中与E C M降解相关的m i R N A及其相应靶点M i R N A靶蛋白m i R N A来源参考文献M i R-93MM P-2N P[21] M i R-431MM P-1N P[22] M i R-15a MM P-3N P[23] M i R-140-5p MM P-7N C[24] M i R-22MM P-9N P[25] M i R-276MM P-13N P[26] M i R-193-3p MM P-14N P[27] 4.2外泌体联合W n t通路,诱导干细胞定向分化除研究W n t通路抑制剂或激活剂作用于靶基因治疗I V D D外,探究外泌体和W n t通路是否诱导M S C s定向分化为N P细胞以延缓I V D D同样具有一定价值㊂L u o等[28]通过超高速离心和透射电子显微镜提取并鉴定来自软骨终板干细胞(c a r t i l a g e e n d p l a t e s t e mc e l l s,C E S s)的外泌体(C E S s-E x o s),研究发现C E S s-E x o s通过自分泌机制,增加低氧诱导因子1α激活W n t信号通路,促进转化生长因子β表达,诱导C E S s向椎间盘迁移并分化为N P细胞,延缓I V D D㊂然而低氧诱导因子1α在转录信息时对m i R N A s的选择还具有争议,今后可能成为新的研究热点㊂Z h a n g等[29]通过甲苯胺蓝染色发现,在E x o-m i R-15a处理的共培养N P细胞-M S C s中,软㊃199㊃河北医科大学学报第44卷第8期Copyright©博看网. All Rights Reserved.骨分化增加,进一步研究表明,E x o-m i R-15a激活W n t3a/β-c a t e n i n轴,下调MM P-3促进髓核间质干细胞软骨分化,诱导I V D D㊂因此,筛选外泌体m i R N A诱导干细胞定向分化为N P细胞治疗I V D D具有重要研究意义㊂4.3外泌体产生m i R N A s抑制W n t通路,促进N P 细胞增殖外泌体产生的m i R N A s已被证明在诱导C E S s分化为N P的过程中扮演重要角色,通过激活W n t通路,上调相关蛋白表达可进一步促进C E S s分化㊁增值㊂有研究表明外泌体携带的m i R N A s并不都是激活W n t通路,部分可抑制W n t 通路调节N P㊂Y u n等[30]证实m i R-185可抑制W n t通路,特异性结合β-c a t e n i n蛋白,负调节半乳糖凝集素3㊁促进自噬因子和促凋亡因子表达,增强N P细胞活力,抑制N P细胞自噬和凋亡,从而阻止I V D D的发展㊂但是m i R N A种类数量较多,目前研究发现椎间盘内表达的R N A有1800多种, m i R N A50有多个[31],如何区分这些m i R N A s是W n t通路抑制剂或激活剂,仍是现阶段研究面临的巨大挑战㊂4.4 W n t通路协同外泌体抑制血管生成W n t通路在I V D D中已有较为系统的研究,随着外泌体研究的逐步发展,对其转运的m i R N A s研究也取得初步结果,若能证明W n t通路对某种来源的干细胞产生m i R N A s的水平有正向调节作用,也能为I V D D 的治疗提供新的思路㊂椎间盘是由髓核㊁纤维环㊁软骨终板组成的人体最大的无血管器官,有学者认为血管生成和异常神经侵犯激活免疫细胞和炎性细胞因子,从而打破椎间盘稳态,在I V D D进展中发挥重要作用[32]㊂有研究指出,W n t通路被激活时,骨髓间质干细胞来源的外泌体携带的m i R-140-5p水平显著上升,MM P-7表达水平下调,抑制血管生成[24]㊂此外,正常椎间盘来源的纤维环细胞分泌外泌体,下调MM P-3/13和血管内皮生长因子表达,抑制血管生成[33]㊂因此W n t通路协同外泌体所含m i R N A s抑制血管生成可延缓I V D D㊂抑制血管生成不仅在防治I V D D领域至关重要,在癌症㊁心肌梗死等疾病的治疗上同样具有探索价值[34-35]㊂5小结与展望综上所述,本研究主要综述外泌体与W n t通路协同调节E C M代谢治疗I V D D的机制㊂当前研究表明外泌体具备作为理想药物载体的条件和特性,有望发展为一种新的诊疗方法[36]㊂但外泌体医学领域研究尚处于初始阶段,在I V D D方向研究相对较少,多数研究主要集中在骨质疏松症等骨代谢异常疾病上[37],与W n t通路相互作用的机制研究更是缺乏㊂本研究所知W n t通路不仅参与椎间盘的退变,还参与发育和生长,说明不同时间阶段激活W n t通路具有不同效应,但发育阶段分子水平的研究机制尚未统一定论,能否在发育阶段通过基因水平改造椎间盘值得憧憬㊂因此,研究前景机遇与挑战并存,挑战在于目前外泌体分离方法所获得的产量有限,作为临床药物而言,外泌体的药代动力学仍然相对模糊,人体内吸收㊁分布和代谢机制尚未阐明,最佳有效剂量和给药频率目前尚无共识,并且不同来源的外泌体效应具有明显异质性[38],如何区分并加以利用是重点㊂机遇在于随着研究的深入,外泌体与靶细胞间信息传递机制逐步揭示,且对W n t 通路的研究也逐步成熟,为进一步探究二者之间的相互作用奠定了基础㊂在接下来的工作中应该注重外泌体输送方法,包括直接注射和将m i R N A s载体化,将注射MM P s水凝胶多聚体胶束作为m i R N A s 的两级递送系统,在退变的椎间盘中识别更多的m i R MA s及对应的作用靶点㊂加强c i r c R N A-m i R N A-m R N A网状系统研究,深入探索W n t通路与外泌体协同治疗I V D D的机制,为研发高效药物并早日运用于临床奠定基础㊂[参考文献][1] K i r n a z S,C a p a d o n a C,W o n g T,e t a l.F u n d a m e n t a l s o fi n t e r v e r t e b r a l d i s cd e g e n e r a t i o n[J].W o r l dN e u r o s u r g,2022,157:264-273.[2] X i aC,Z e n g Z,F a n g B,e t a l.M e s e n c h y m a l s t e mc e l l-d e r i v e de x o s o m e s a m e l i o r a t e i n t e r v e r t e b r a l d i s c d e g e n e r a t i o nv i a a n t i-o x i d a n t a n da n t i-i n f l a mm a t o r y e f f e c t s[J].F r e e R a d i c B i o lM e d,2019,143:1-15.[3]S h a nS K,L i nX,L iF,e t a l.E x o s o m e sa n db o n ed i s e a s e[J].C u r rP h a r mD e s,2019,25(42):4536-4549.[4] Y a n g S,G u o S,T o n g S,e t a l.E x o s o m a l m i R-130a-3pr e g u l a t e s o s t e o g e n i c d i f f e r e n t i a t i o n o f H u m a n A d i p o s e-D e r i v e ds t e m c e l l st h r o u g h m e d i a t i n g S I R T7/W n t/β-c a t e n i na x i s e[J].C e l l P r o l i f,2020,53(10):e12890[5] K a l l u r iR,L e B l e u V S.T h eb i o l o g y,f u n c t i o n,a n db i o m e d i c a la p p l i c a t i o n so fe x o s o m e s[J].S c i e n c e,2020,367(6478):e a a u6977[6] Z h a n g Y,B iJ,H u a n g J,e ta l.E x o s o m e:A R e v i e w o fi t sc l a s s i f i c a t i o n,i s o l a t i o n t e c h n i q u e s,s t o r a g e,d i a g n o s t i c a n dt a r g e t e d t h e r a p y a p p l i c a t i o n s[J].I n tJ N a n o m e d i c i n e,2020,15:6917-6934.[7]S k o t l a n dT,H e s s v i k N P,S a n d v i g K,e ta l.E x o s o m a l l i p i dc o m p o s i t i o na nd t he r o l e of e t h e r l i p i d s a n d p h o s p h o i n o s i t i d e si ne x o s o m e b i o l o g y[J].JL i p i dR e s,2019,60(1):9-18.[8] L i B,C a oY,S u nM,e t a l.E x p r e s s i o n,r e g u l a t i o n,a n d f u n c t i o no f e x o s o m e-d e r i v e d m i R N A s i n c a n c e r p r o g r e s s i o n a n dt h e r a p y[J].F a s e bJ,2021,35(10):e21916.㊃299㊃河北医科大学学报第44卷第8期Copyright©博看网. 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wnt／β-catenin 信号通路相关蛋白在卵巢癌中的改变
wnt／β-catenin 信号通路相关蛋白在卵巢癌中的改变戴朦;沈国栋;王俊;胡世莲;沈干【摘要】The role of wnt/β-catenin Signaling pathway in tumor development has become a hotspot in recent years.Wnt/β-catenin signaling pathway could regulating proliferation,differentiation and malignant transformation of o-varian cells,and therefore mediated tumorigenesis and development.Studies have shown that change of the proteins which affecting wnt/β-catenin pathway on the cell membrane,cytoplasm,nucleus and outside the cell play an important role in the formation of ovarian cancer.More key proteins need to be study in the wnt /β-catenin pathway,and as a tar-get for the treatment of ovarian cancer,which will help develop more effective treatment options.%wnt／β-catenin 信号通路在肿瘤发生发展中的作用已成为近年来研究的热点。
wnt／β-catenin 信号通路可以调控卵巢细胞的增殖、分化及恶性转化，由此介导肿瘤的发生和发展。
研究显示，细胞膜上、胞质胞核内、细胞间及细胞外影响 wnt／β-catenin 通路蛋白的改变在卵巢癌形成中起重要作用。
Wnt／β-catenin信号通路与发育和疾病研究进展
Wnt／β-catenin信号通路与发育和疾病研究进展Wnt信号通路是参与发育过程的关键信号网络，能够参与组织特化和细胞迁移等的发育过程。
Wnt信号通路在成体动物组织内稳态的维持过程中同样发挥着重要的作用，异常的Wnt信号常与多种癌症的发生密切相关。
本文概述了近两年来Wnt信号通路的激活机制、与其他功能蛋白和通路间的交互影响及其在发育和疾病方面的最新进展。
1Wnt/β-catenin信号通路概述β-catenin是一个多功能蛋白分子。
细胞未激活时，细胞质中的β-catenin与细胞粘附分子相互结合，共同定位在细胞连接处，起维持细胞连接的作用，其余大部分自由β-catenin被降解。
当有特殊刺激诱导时，β-catenin降解受到抑制，并转移到细胞核中与转录因子TCF和LEF家族相互作用调节基因表达。
由Wnt 配体触发依赖于β-catenin的信号通路被称为canonical Wnt/β-catenin信号通路。
然而另一些Wnt配体能够通过不依赖β-catenin的机制引发Wnt信号通路的激活。
哺乳动物中，Wnt家族包括19个成员，其配体家族有10个，共受体有LRP5和6、Ryk和Ror2。
不同Wnt与配体的组合能够触发细胞特异性复合体的形成以及特异信号通路的激活并产生不同的效应[1]。
研究表明其它受体和配体同样能够影响Wnt或β-catenin信号通路，例如R-spondins信号通路能够通过孤儿G蛋白偶联的受体促进Wnt/β-catenin信号通路的活性[2]；此外，粘附分子NCAM诱发的信号亦能促进β-catenin的转录活性[3]。
Luckert等[4]通过两种蛋白组学的方法研究一条通路中的多个蛋白，发现了一种特定肝癌细胞系是如何响应canonicalWnt配体Wnt3a，稳定β-catenin，并同时响应noncanonical Wnt配体Wnt5a。
然而在某些特定情况下，两种配体对蛋白量或是蛋白磷酸化的状态起到的作用是截然相反的。
KEGG上的信号通路图怎么看
KEGG上的信号通路图怎么看？提示：请点击标题下方蓝色“实验万事屋”，添加关注后，发“嗯”可以查看我们之前的文章。
未经允许，其他公众号不得转载哦！想要把自己研究的分子扯上明星分子或者明星通路？那是不难，难的是具体到底要怎么去扯，芯片结果啊，生信结果啊，都会给你提示，但真的要具体扯上去，还得看懂那些七七八八的信号通路图。
KEGG Pathway上有着大量的信号通路图，画得一个复杂啊！巨坑爹有没有？曾经有师弟说我之前曾经把Wnt通路描述错了，他师兄告诉他，应该是GSK-3β磷酸化抑制β-Catenin降解，并促进它入核的。
在这里，我们只能默默地祝福这位师兄了……那我们就用Wnt通路来做例子吧。
先上KEGG下载一个Wnt的信号通路图，如下：绝壁是很高大上的不是么？这要咋看呢？其实这张图上把三个Wnt通路都画上去了，也就是Wnt/β-Catenin（经典Wnt通路），Wnt/PCP（平面的细胞极性途径）和Wnt/Ca2+（Wnt/钙离子）三条信号通路组成，我们就删减一下，就光看经典的Wnt通路，就变成了下面这个模样：感觉还是很高大上有木有？那就再删减一下，把它变成经典Wnt信号通路的骨架会是什么样呢？就是这样：简洁明快了吧，但要怎么来看懂这样的图呢？我们来看一下KEGG Pathway的具体图例：把这些图例用来解释经典Wnt信号通路骨架图，就变成了：看懂了么？那给你从左到右解释一下：1）Wnt激活膜上受体，将信号传递到第二信使Dvl，活化的Dvl抑制由Axin、APC 和GSK-3β组成的复合物的活性,使β-catenin不能被GSK-3β磷酸化。
2）磷酸化的β-catenin才可通过泛素化(ubiquitination)而被胞浆内的蛋白酶体所降解，由于非磷酸化的β-catenin不能被蛋白酶体降解，从而导致β-catenin在胞浆内积聚，并移向核内。
3）当游离的β-catenin进入细胞核内，即可与转录因子TCF/LEF结合，激活TCF 转录活性，调节靶基因的表达。
骨髓间充质干细胞成软骨分化机制研究进展
骨髓间充质干细胞成软骨分化机制研究进展张佳瑶同济大学口腔医学院·同济大学附属口腔医院修复科，上海牙组织修复与再生工程技术研究中心 200072刘玛丽浙江杭州师范大学 310000摘要：近年来，随着我国科技实力的不断增强，骨组织工程飞速发展，为骨修复带来了全新的期盼。
骨髓间充质干细胞是骨组织工程中的种子细胞，通过诱导骨髓间充质干细胞定向分化为软骨细胞能够有效治疗骨关节炎、软骨缺损等疾病，由于骨髓间充质干细胞在分化过程中不仅涉及众多信号通路，并且还会受到蛋白质、药物、RNA以及基因等多种因素的影响，因此，为进一步提升骨髓间充质干细胞在科学研究和临床中的应用效果，本篇文章将依据国内外的相关研究，对骨髓间充质干细胞成软骨分化机制的研究进展展开综述。
关键词：骨髓间充质干细胞；软骨细胞；分化机制引言：骨髓间充质干细胞是一种尚未分化充分的类中胚层细胞，具有多向分化潜能，能够在特定的条件下分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、心肌细胞以及神经元等[1-5]。
由于骨髓间充质干细胞取材方便、对身体损伤小并免疫原性相对较低，所以，它在组织工程学中的应用非常广泛，是骨组织工程中不可或缺的种子细胞。
近年来，随着我国人口老龄化的加剧，软骨病变、骨关节炎等疾病的发病率显著提升，对广大老年人群的机体健康和日常生活造成了严重的影响。
软骨组织主要由细胞外基质和软骨细胞共同组成，属于一种结缔组织，由于该组织内缺少血管和神经支配，一般无法自我再生，再加之软骨细胞的增殖能力也非常薄弱，所以，软骨损伤通常无法自我修复，如何有效治疗软骨相关疾病一直深受医学界的关注。
随着骨组织工程的高速发展，诱导骨髓间充质干细胞向软骨细胞分化在治疗软骨病变、骨关节炎等疾病中的优势作用日益凸显，但是，由于骨髓间充质干细胞成软骨在分化过程中很容易因发生肥大变性而生成纤维软骨，从而导致治疗陷入中断或者失败，故此，总结分析骨髓间充质干细胞成软骨分化机制的研究进展对于相关科学研究及临床治疗具有重要意义[6-10]。
胰腺癌发展中的关键信号通路及其作用
胰腺癌发展中的关键信号通路及其作用薛光荣;李钦元【摘要】胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤之一,起病隐匿、恶性程度高、预后差.胰腺癌发生受多种因素调节,发病机制不清,具有复杂分子发病机.而且,胰腺癌细胞内在的基因异常表达、表观遗传基因突变等因素对胰腺癌发生发展起重要作用.目前研究显示,胰腺癌发生过程与多种信号通路的交互作用密切相关,这些信号通路的研发都体现了临床分子靶向治疗的潜在前景.本文对近年研究的一些与胰腺癌发生相关的信号通路做了总结,这些通路主要包括Wnt信号通路、MAPK信号通路、PI3K/AKT/mTOR信号通路、Hedgehog信号通路等.主要瞄准这些通路在胰腺癌发生、发展过程中的作用,它们的变化特征以及异常变化所导致的结果等方面的最新研究进展,以期为胰腺癌的早诊早治、个体化诊疗等的基础、临床研究提供前言资料.【期刊名称】《甘肃科技》【年(卷),期】2015(031)014【总页数】4页(P138-140,108)【关键词】信号通路;肿瘤发展;基因突变;胰腺癌【作者】薛光荣;李钦元【作者单位】甘肃省民勤县社区卫生服务中心,甘肃民勤733300;甘肃省民勤县社区卫生服务中心,甘肃民勤733300【正文语种】中文【中图分类】R735.9胰腺癌（pancreatic carcinoma）发病率在全球范围内呈明显上升趋势，被喻为21世纪恶性肿瘤之王[1]。
在我国，胰腺癌为消化系统肿瘤的主要死亡原因之一，男性多于女性，二者之比1.17：2.1[2]。
临床研究发现，胰腺癌的预后不佳，在我国，其5年生存率一般为1%～5%，很少超过10%[2,3]。
胰腺癌半数以上位于胰头，约90%起源于腺管上皮，由于受胰腺解剖学和胰腺癌生物学特征等因素的影响，胰腺癌在早期便侵犯周围组织器官并发生远处转移[4]，加之胰腺癌早期无明显、特异的症状和体征，缺乏简便、可靠的诊断方法，就诊时3/4的患者已属晚期。
确诊病例手术可切除率仅为4%～27%，5年生存率＜5%。
Wnt 、β-Catenin通路促进替代活化型巨噬细胞的激活将加重肾纤维化
IL-4或TGFβ1可加剧巨噬细胞M2极化，这一过程涉及STAT3激活的。 在UUO肾中消除巨噬细胞中β-catenin可减少巨噬细胞M2极化和肾纤维化。 本研究确定了促进CKD肾纤维化的Wnt / β-catenin蛋白信号传导的新机 制。
Wnt / β-catenin蛋白信号在成年肾脏中相对沉默，并在实验动物模型和 CKD病人中重新激活。证据表明，Wnt / β-catenin蛋白信号传导与肾损 伤和修复有关。适当活化可防止肾小管细胞死亡和AKI，持续活化可导致 进行性肾纤维化。巨噬细胞在肾纤维化部位积聚具。β-联蛋白调节细胞 运动性和粘附性，它的激活对于巨噬细胞的聚集至关重要。单核细胞/巨 噬细胞在受伤的肾脏进行募集之后分化成不同的亚型。 M1巨噬细胞产生大量的促炎介质;相比之下，M2巨噬细胞表现出抗炎特 征，并参与肾脏修复和纤维化。在本研究中，巨噬细胞中β-catenin的消 除促进了纤维化肾中的巨噬细胞M1极化。然而，β-catenin蛋白缺失增强 的巨噬细胞在肾纤维化中的M1极化潜在的机制仍有待确定。相反， βcatenin蛋白的消除减少了巨噬细胞M2极化和促纤维细胞因子的表达。 在培养的巨噬细胞中，Wnt3a处理可能加剧IL-4或TGFβ1诱导的巨噬细 胞M2极化。 β-catenin信号传导阻断可抑制巨噬细胞M2极化。 关于聚集的M2巨噬细胞在CKD中的促纤维化作用，可以得出结论，βcatenin素介导的巨噬细胞M2极化有助于肾纤维化。