经典信号通路之Wnt信号通路
Wnt信号通路调控机理
经典Wnt通路调控机理
胞浆内的调控 核内的调控 Wnt下游基因的反馈调控
胞浆内的调控
经典的Wnt信号通路中，对β-catenin浓度的调控 处于中心地位。βcatenin的浓度受Axin/GSK3/APC复合体控制
Axin/GSK-3/APC复合体：Axin蛋白结合GSK3、 CK1、β-catenin形成
胞浆内的调控
没有wnt信号分子存在时βcatenin被APC复合体中的 CK1和GSK3β磷酸化后进
入蛋白酶体降解途径
胞浆内的调控
Wnt/Wg信号存在时， Axin/GSK-3/APC复合 体解聚，细胞浆内的β-
catenin/Armadillo得以
稳定并不断积累，进入 细胞核与TCF结合，启 动下游基因转录。
Wnt信号通路的调控机理
contents
Wnt基因及其蛋白 Wnt三条信号通路 Wnt/PCP通路 Wnt/钙离子通路
经典Wnt通路及其调控
Wnt基因及其蛋白
Wnt蛋白 属于分泌型糖蛋白, 它们通过旁分泌或自分 泌作用与位于细胞膜上的受体相结合, 激活 胞内的各级信号传导分子, 调节靶基因的表 达。 通过结合到细胞膜上的受体引发下游一系 列信号转导，其自身存在一个产生-修饰-分 泌-转运的过程。
Wnt基因及其蛋白
Wnt蛋白
修饰主要有两种:糖基化和棕榈酰化
属于一类高度不溶的蛋白，这主要是因为
其脂质化修饰。
Wnt三条信号通路
经典Wnt通路(Wnt/β-catenin通路) Wnt/PCP通路( planar cell polarity pathway)
Wnt信号通路
3.心脑血管疾病
LRP
（low density lipo-protein receptor related protein）
Cys
Wnt信号受损 冠心病
Arg
Thank you！
Ⅱ. 黑素干细胞Wnt信号通路的失活可导 致脱色素，头发即呈现出灰色。 Ⅲ. 头发毛囊干细胞中的异常Wnt信号会 阻止头发的再生。
10 June 2011
Wnt信号通路与人类疾病
1.癌症
APC基因突变
β-catenin基因突变
β-catenin降解复合物合成障碍
β-catenin无法被磷酸化和泛素化降解
功能
1、参与胚胎发育
促进体节形成
胚胎形成
促进体轴形成
抑制头形成
组织器官发生 生殖系统发生
脑、心脏、肺……
Wnt-4抑制雄激素合成
功能
2、参与干细胞的更新和分化
Brain Area-Specific Effect of TGF-β Signaling on Wnt-Dependent Neural Stem Cell Expansion
机理
机理
Wnt信号通路概括 Wnt→Fzd→Dsh→ β-Catenin降解复合体解聚→ β-Catenin入核→
TCF/LEF→下游基因转录
机理
机理
Wnt信号通路中的重要蛋白
Wnt蛋白
Frizzled（Fzd或Frz） Dishevelled（Dsh或Dvl） GSK3 CK1
Axin
APC β-Catenin TCF/ LEF
功能
2、参与干细胞的更新和分化
Coordinated Activation of Wnt in Epithelial and Melanocyte Stem Cells Initiates
wnt信号通路检测指标
wnt信号通路检测指标（实用版）目录1.WNT 信号通路的概述2.WNT 信号通路的作用3.WNT 信号通路的检测指标4.WNT 信号通路检测指标的应用5.总结正文【1.WNT 信号通路的概述】WNT 信号通路是一种重要的细胞信号传导通路，参与了多种生物学过程，包括细胞增殖、分化和迁移等。
WNT 信号通路由一系列蛋白质组成，包括 WNT 蛋白、Frizzled 受体、Dishevelled 蛋白等。
WNT 信号通路的激活通常由配体 WNT 蛋白与 Frizzled 受体结合而触发，从而引发一系列信号转导事件，最终影响细胞功能。
【2.WNT 信号通路的作用】WNT 信号通路在多种生理和病理过程中发挥着重要的作用。
WNT 信号通路的激活可以促进细胞增殖和生存，因此在肿瘤发生中起到了重要的作用。
WNT 信号通路的异常激活也与多种神经系统疾病、骨骼疾病、心血管疾病等相关。
因此，研究 WNT 信号通路的作用和调控机制，对于理解相关疾病的发生机制和开发新的治疗方法具有重要意义。
【3.WNT 信号通路的检测指标】检测 WNT 信号通路的活性对于研究 WNT 信号通路的作用和调控机制具有重要意义。
常用的 WNT 信号通路检测指标包括以下几个方面:(1) WNT 蛋白的水平:WNT 蛋白是 WNT 信号通路的重要组成部分，其水平的变化可以直接影响 WNT 信号通路的活性。
(2) Frizzled 受体的表达和激活:Frizzled 受体是 WNT 信号通路的重要受体，其表达和激活情况可以直接反映 WNT 信号通路的活性。
(3) Dishevelled 蛋白的磷酸化:Dishevelled 蛋白是 WNT 信号通路的重要效应器，其磷酸化情况可以直接反映 WNT 信号通路的活性。
(4) β-连环蛋白的活性:β-连环蛋白是 WNT 信号通路下游的重要信号分子，其活性可以直接反映 WNT 信号通路的活性。
【4.WNT 信号通路检测指标的应用】WNT 信号通路检测指标的应用主要体现在以下几个方面:(1) 肿瘤诊断和预后:WNT 信号通路的激活与肿瘤的发生和发展密切相关，因此检测 WNT 信号通路的活性可以作为肿瘤诊断和预后的指标。
WNT通路
靶基因
目前已经研究鉴定出多种Wnt途径的靶基因，它 们在细胞增殖、分化以及肿瘤形成中起重要作用。 主要包括：细胞周期和凋亡相关基因c-myc和 cyclinD1,生长因子如VEGF(vascular endothelial growth factor),胃泌素(gastrin)、HGF(hepatocyte growth factor)、c-met等。参与肿瘤进展的基因 MMP7(trilysin)、MMP26、CD44和Nr-CAM,转录 因子ITF-2(immunoglobulin transcription factor-2)和 Id2,其他靶基因如COX-2等.由于这些因子在细胞增 殖、分化以及肿瘤发生发展中分别体现不同的特点， 因此Wnt信号传递是一种由多因子组成、涉及多个 环节、多种调控的复杂过程。
TCF是Wnt途径下游组分，属于DNA结合 蛋白，包括1个HMG盒子(highmobility group) 和β-catenin作用域。HMG盒子具有与DNA结合 的活性，通过与其它因子发生作用，而激活 转录活性。有趣的是，TCF转录因子家族的 不同成员具有不同的特性。尽管它们都可结 合DNA，但在大部分情况下并不能激活转录， 只有与β-catenin发生作用后，才可激活转录 过程。有报道在结直肠癌中，检测出Tcf-4突 变，且同时存在APC或β-catenin的突变，推测 Tcf-4突变可能是附加突变。
1996年，Wnt途径的主要成员被相继确定和克隆。 研究发现，这一信号途径主要包括三个环节，即由 Wnt配体与胞膜受体的特异性结合，引发胞内一系 列级联反应，进而调节核内的基因表达。传统的信 号途径系统观点认为，信号是从细胞表面到细胞核 的线性传递。Wnt信号途径的起点为胞膜，由分泌 性信号蛋白Wnt，通过跨膜的受体蛋白，经由多种 细胞内蛋白将信号传至细胞核内。这点上看，它是 一种与传统观点相一致的信号途径系统。然而许多 研究发现，Wnt途径和其他细胞功能、信号传递过 程相互交叉，不是直线型的结构，而是一个网络调 节模式，具有几个关键调控点。
WNT信号通路
APC(adenomatous polyposis coli)是一种与结肠癌 发生有关的抑癌基因。定位于5q21，长度10.4kb， 编码一组较大的多结构域蛋白，属于胞浆蛋白，具 有支架蛋白的作用。APC蛋白、Axin和GSK3,可与 β-catenin形成复合物，而促进β-catenin发生磷酸化， 使β-catenin得以被蛋白酶降解。在固有的和散在的 大多数结直肠肿瘤中，均已发现有APC基因的突变 或缺失。APC基因突变可发生于任何外显子，其中 以第15外显子（654-2843密码子）最为常见 ［2000］，1020-1169密码子和1323-2075密码子编 码区域被认为是β-catenin与APC的结合位点，该区 域突变即导致β-catenin不能与APC结合，进而不能 被GSK3磷酸化，以致β-catenin降解受阻而积聚于胞 浆。因而APC是Wnt途径的负调控因子。在其他癌 症如髓母细胞瘤，侵袭性纤维瘤病，乳腺癌等也可 见APC异常。
Axin具有多个蛋白-蛋白作用域，与APC一样起支 架蛋白的作用，是支架蛋白复合体的构建基础。 Axin的RGS功能域(regulators of G protein signaling domain)，能与全长的APC结合，但不能与截短的无 活性APC结合。APC-Axin-GSK-β-catenin形成复合 物时，GSK靠近β-catenin而促使其磷酸化，因此也 是Wnt途径的负调控因子。在肝癌、结直肠癌、乳 腺癌等肿瘤中检测到Axin基因突变，目前Axin被认 为是抑癌分子，其基因突变可促进肿瘤的发生。
TCF是Wnt途径下游组分，属于DNA结合 蛋白，包括1个HMG盒子(highmobility group) 和β-catenin作用域。HMG盒子具有与DNA结合 的活性，通过与其它因子发生作用，而激活 转录活性。有趣的是，TCF转录因子家族的 不同成员具有不同的特性。尽管它们都可结 合DNA，但在大部分情况下并不能激活转录， 只有与β-catenin发生作用后，才可激活转录 过程。有报道在结直肠癌中，检测出Tcf-4突 变，且同时存在APC或β-catenin的突变，推测 Tcf-4突变可能是附加突变。
胚胎发育相关信号通路动态调节过程剖析
胚胎发育相关信号通路动态调节过程剖析胚胎发育是一个复杂而精确的过程，涉及到许多信号通路的动态调节。
这些信号通路的调控影响着胚胎细胞的命运和组织的发展，对于胚胎的正常发育至关重要。
一、Wnt信号通路Wnt信号通路是胚胎发育中最为重要的信号通路之一。
在胚胎发育的早期，Wnt信号通路参与了基胚层形成和胚腔形成。
在胚胎发育过程中，Wnt信号通路的活性受到调控，从而影响细胞的分化和命运决定。
例如，在胚胎的初期阶段，Wnt信号通路的活性比较低，这使得细胞保持干细胞状态，有利于胚胎的内部器官的发育。
而在胚胎后期的发育过程中，Wnt信号通路的活性逐渐上调，促使一部分细胞分化为不同的器官和组织。
二、BMP信号通路BMP（骨形成蛋白）信号通路在胚胎发育的各个阶段都起着重要的作用。
在胚胎早期，BMP信号通路促进基胚层细胞向外胚层的分化，从而形成胚胎的外皮。
在胚胎的后期，BMP信号通路影响了骨骼和神经系统的发育。
BMP信号通路的调节主要通过其配体与受体结合，并激活下游的信号分子，从而影响细胞的命运和分化。
三、Notch信号通路Notch信号通路在胚胎发育的过程中也扮演着重要的角色。
Notch信号通路的活性是由Notch受体和其配体Delta或Jagged之间的相互作用所调节的。
当Delta或Jagged与Notch受体结合时，Notch信号通路被激活，进而影响细胞的命运。
例如，在胚胎发育的早期，Notch信号通路的活性促使细胞保持干细胞状态，而在胚胎后期，Notch信号通路的活性促使细胞分化为不同的细胞类型。
四、Hedgehog信号通路Hedgehog信号通路在胚胎发育中具有重要的作用。
Hedgehog信号通路的活性受到Hedgehog配体与其受体的相互作用所调节。
当Hedgehog配体与受体结合时，Hedgehog信号通路被激活，并影响细胞的分化和组织的发展。
例如，在胚胎发育的早期，Hedgehog信号通路的活性促进细胞发育成特定的器官和组织。
肿瘤通路研究中的长者，经典Wnt通路
肿瘤通路研究中的长者，经典Wnt通路转载请注明：解螺旋·临床医生科研成长平台前两天发了《为了撸清了炎症、免疫与癌症的关系，我们先来搞定这些通路》这篇文章后，就有小伙伴留言说，第三个Wnt通路也很经典啊，什么时候介绍下。
然后叶子赶紧上网搜文献查资料，发现Wnt通路的研究真多啊！1982年人们就在小鼠乳腺癌中发现了Wnt基因，虽然这条通路老，但科学家们居然从里面不断发现着新分子，新分子对于了解动物体早期发育的机理和治疗相关疾病具有非常重要的意义，最终也使“老树”焕发青春。
Wnt基因在发现之初被命名为Int-1，后来发现Wnt基因在生物体进化过程中高度保守，Wnt蛋白主导的信号通路调节着众多生命活动过程。
它的异常激活与心血管疾病、肝纤维化及癌症的发生发展紧密联系；而Wnt信号通路中关键分子的表达下调，又会引起另外一类疾病，如家族性渗出性玻璃体视网膜病变、阿尔茨海默症和骨质疏松症等。
比如文献菌之前就解读过两篇涉及Wnt通路的文献，一篇是关于多发性硬化症的，另一篇是关于急性缺血性脑卒中。
Wnt通路与癌症好了，回到今天的主题癌症中来，虽然Wnt早在1982年就被发现，但是直到十年后人们才将Wnt信号通路与癌症联系起来，目前参与Wnt通路的多种蛋白分子与癌症发生休戚相关，其中比较典型是β-Catenin蛋白和Axin-APC-GSK3β复合体。
首先，前者的异常表达导致其无法被磷酸化和泛素化降解，致使β-Catenin在胞浆内大量聚集，从而进入核内激活与细胞分裂和生长调控相关的基因，如大名鼎鼎的c-myc和cyclin D1基因。
其次，如果作为“守门基因”的APC无法正常表达，使APC蛋白不能与β-Catenin相互作用，当然也失去了对后者的降解调控，最终导致核内的TCF/LEF转录因子激活相关基因的转录，表现为细胞增殖异常和肿瘤的发生。
综上所述，人们自然而然地选择把Wnt/β-Catenin信号通路中的关键蛋白作为药物靶点，筛选分子药物治疗癌症。
Wnt信号通路调控机理
核内的调控
β-catenin的N端可以与Bc19结合，Bc19是一类特异性参
与β-catenin转录的辅因子。
Bc19包括HD1和HD2两个功能区域。
HD2区域与β-catenin结合，HD1区域与Pygo的PHD区域
结合，将β-catenin与Pygo联接起来。Pygo由NHD与PHD 两个区域构成。Pygo的PHD区域可以结合H3K4甲基化的 染色质，促进β-catenin在WRE和转录活性位点的结合。
β-catenin蛋白三个功能区域
N端ຫໍສະໝຸດ 可以结合辅因子Bc19.
中段和C端：由12个Armadillo重复区段（R1~R12）组成
R3~R10区域介导了β-catenin与TCF的结合，此区域的缺
失会使β-catenin对下游基因的激活作用完全丧失。
C端区域为转录激活区域，可以结合一系列通用转录辅因 子如染色质重塑因子，组蛋白乙酰转移酶，促进转录的起 始和延伸。
Wnt下游基因的反馈调控
Wnt信号通路的生物学效应最终是通过控制 其目标基因的表达实现的。 Wnt信号在不同的组织和发育阶段引起的效 应各不相同，但大部分Wnt信号通路的调控 因子的表达都受Wnt通路自身所调控。
thanks
Wnt基因及其蛋白
Wnt蛋白
修饰主要有两种:糖基化和棕榈酰化
属于一类高度不溶的蛋白，这主要是因为
其脂质化修饰。
Wnt三条信号通路
经典Wnt通路(Wnt/β-catenin通路) Wnt/PCP通路( planar cell polarity pathway)
Wnt/钙离子(Wnt/Ca2+)通路
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经典信号通路之Wnt信号通路
1、Wnt信号通路简介
Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育和癌症，但也参与成年动物的正常生理过程.
2、Wnt信号通路的发现
Wnt得名于Wg (wingless) 与Int.wingless 基因最早在果蝇中被发现并作用于胚胎发育，以及成年动物的肢体形成INT 基因最早在脊椎动物中发现，位于小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)整合位点附近。
Int-1 基因与wingless 基因具有同源性。
果蝇中wingless 基因突变可导致无翅畸形，而小鼠乳腺肿瘤中MMTV复制并整合入基因组可导致一种或几种Wnt基因合成增加。
3、Wnt信号通路的机制
Wnt信号通路包括许多可调控Wnt信号分子合成的蛋白质，它们与靶细胞上的受体相互作用，而靶细胞的生理反应则来源与细胞和胞外Wnt配体的相互作用。
尽管发应的发生及强度因Wnt配体，细胞种类及机体自身而异，信号通路中某些成分，从线虫到人类都具
有很高的同源性。
蛋白质的同源性提示多种各异的Wnt配体来源于各种生物的共同祖先。
经典Wnt通路描述当Wnt蛋白于细胞表面Frizzled受体家族结合后的一系列反应，包括Dishevelled受体家族蛋白质的激活及最终细胞核内β-catenin水平的变化。
Dishevelled (DSH) 是细胞膜相关Wnt受体复合物的关键成分，它与Wnt结合后被激活，并抑制下游蛋白质复合物，包括axin、GSK-3、与APC蛋白。
axin/GSK-3/APC 复合体可促进细胞内信号分子β-catenin的降解。
当“β-catenin 降解复合物”被抑制后，胞浆内的β-catenin得以稳定存在，部分β-catenin进入细胞核与TCF/LEF转录因子家族作用并促进特定基因的表达。
4、Wnt介导的细胞反应
经典Wnt信号通路介导的重要细胞反应包括：
癌症发生。
Wnts, APC, axin，与TCFs表达水平的变化均与癌症发生相关。
体轴发育。
在蟾蜍卵内注射Wnt抑制剂可导致双头畸形。
形态发生。
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