干扰素抗肿瘤机制及其治疗肿瘤的研究进展

中国药理学通报Chinese Pharmacological Bulletin2017 Sep；33(9) ：1195 ~9•1195 •网络出版时间：2017 - 8 - 20 16 :47 网络出版地址：http ://k n s. cnki. net/kcms/detail/34. 1086. R. 20170820. 1647. 006. html干扰素抗肿瘤机制及其治疗肿瘤的研究进展张擦擦1，仲金秋1，曹玉珠1，吴佳伟1，陈文星，王爱云，陆茵(南京中医药大学1.药学院，江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，2.江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，江苏南京210023)doi：10. 3969/j. issn.1001 - 1978. 2017.09.003文献标志码:A 文章编号= 1001 -1978(2017)09-1195 -05中国图书分类号：R-05; R341.1; R730. 22; R730.51;R977. 6摘要:干扰素（interferons,IFNs)是多功能细胞因子家族成员 之一，是一类高活性多功能的糖蛋白。

近年来研究发现,IF-NS能够通过调控肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤转移及血管新生、激活抗肿瘤免疫反应发挥强大的抗肿瘤作用。

将其与其他 肿瘤治疗方法联合应用可抑制多种血液系统肿瘤及实体瘤 的发展进程。

同时，采用IFNs诱导剂或将IFNs与新兴免疫 疗法联合应用能明显增加肿瘤治疗效果。

该文综述了近几 年报道的IFNs抗肿瘤机制及临床应用的相关研究,为后续 科学研究和临床治疗提供一定指导。

关键词:干扰素;肿瘤;分子机制;转移;免疫;临床治疗肿瘤作为严重威胁人类生命及健康的最主要疾病之一, 已成为全球研究的热点[1]。

肿瘤具有高度复杂性、可变性和 多样性的生物学特征，肿瘤发生发展的机制以及有效合理的 治疗方案仍是目前科学研究的重心。

传统的肿瘤治疗方式 包括外科手术、放疗、化疗，显示出较好疗效但均存在诸多弊 端。

近年来兴起的肿瘤免疫疗法较传统肿瘤治疗手段明显 提高患者的生存质量。

干扰素（interferons,IFNs)疗法作为 肿瘤免疫疗法中的重要一员，已有多年肿瘤治疗的临床经 验。

大量研究表明，干扰素对多种肿瘤的生长具有很好的抑 制作用。

例如,对于黑色素瘤[2]、恶性淋巴瘤[3]、肾癌[4]等收稿日期:2017-05-12,修回日期:2017 -06-25基金项目：国家自然科学基金资助项目（No 81403260,81573859, 81673725 ,81673648);江苏高校优秀科技创新团队计划[苏教科(2013)10号文];江苏高校品牌专业建设工程资助项目（N〇PPZY2015A070);江苏高校中药学优势学科建设工程资助项目（PA PD)[苏政办发（2〇14)37号文];江苏普通高校研究生科研创新计划项目（N〇KYZZ15_0271,KYLX_0972)作者简介:张婷婷(1994 -),女，硕士生,研究方向：中药抗肿瘤药理 学，E-mail:cassiett095@ 163. com;王爰云（1974 -)，女，博士，副教授，硕士生导师，研究方向:活血化瘀中药对肿瘤转移的影响，通讯作者，心1:025-85811237 , E-mail ：way9815@ 163. com 临床治疗均表现出明显的抗肿瘤效应。

最新研究显示，采用 IFNs与其他新兴疗法联合治疗肿瘤能够明显提高抗肿瘤疗 效,为肿瘤治疗提供了新的契机。

本文结合最新研究对干扰 素抗肿瘤机制及其与肿瘤治疗的关系加以综述，为后续的科 学研究及临床指导提供参考。

1干扰素的分类IFNS是一类高活性、多功能的分泌型糖蛋白，具有抗增 殖、抗病毒、免疫调节和抗肿瘤等作用。

根据其基因序列、染 色体定位和受体特异性等特点可分为I型、n型和m型if-NS。

人类I型干扰素基因位于第9号染色体短臂，编码17 种不同的蛋白质,包括有13种亚型的IFNct及IFN(3、IFN S、IFN k、IFN«。

I型IFNs具有一个共同的细胞表面受体正- NAR(interferon alpha receptor),由IFNAR1 和IFNAR2 两个 亚基组成。

II型干扰素只有1种，g[I IFN7。

IFN7的细胞表 面受体为 IFNGR(interferon gamma receptor),由IFNGR1 和IFNGR2两个亚基组成。

I I I型IFNs包括IFNX1、IFN入2、IFNX3和IFNX4,前三者也分别被称为IL-29、IL-28A和IL-28B。

IFNct主要来源于B淋巴细胞、巨噬细胞、N K细胞；IFNp主要由成纤维细胞和上皮细胞产生，少部分来源于巨 唆细胞;IFN7主要由浆细胞样树突细胞（plasmacytoid den-dntlC cells,PDC)生成;而淋巴细胞、髓样或上皮细胞能够产 生IFNX。

其中，主要在抗肿瘤方面发挥重要作用的为I型和 I I型IFNs,而II型IFNs相比于I型IFNs毒副作用较小，在抗 病毒和抗肿瘤方面具有应用前景。

III型IFNs通过基础研 究已被证明有一定的抗肿瘤作用[5]，但目前仅用于病毒性肝 炎的临床治疗。

近年来，大量实验数据和临床报道证实IF-NS具有明显的抗肿瘤作用，可以明显延长肿瘤患者的无进 展生存期、提高肿瘤患者的生存质量。

2干扰素发挥抗肿瘤效应的分子机制2.1干扰素调控肿瘤细胞增殖发挥抗肿瘤效应恶性肿瘤 的形成是细胞生长失控，无限增殖所致。

IFNs能够调节多 种增殖相关基因的表达，阻滞肿瘤细胞周期、促进肿瘤细胞 凋亡，从而抑制肿瘤细胞增殖。

2.1.1干扰素对细胞周期的调控恶性肿瘤细胞分裂生长 异常通常伴有细胞周期调节基因突变,导致生长启动蛋白过 表达。

研究显示,干扰素能够在一定程度上延长肿瘤细胞周 期，抑制肿瘤细胞增殖发挥抗肿瘤作用。

Maeda等[6]利用荧 光泛素化细胞周期指示剂（FUCCI)对人肝癌细胞系Huh7检 测，结果显示,IFN<x能够诱导Q/G:期细胞周期阻滞，呈现• 1196 •中国药理学通报2017 Sep;33(9)直接的抗增殖效应。

X u等[7]研究发现，IFNs可以抑制膀胱 癌细胞中的原癌基因c-myc、c-fos表达,上调抑癌基因p21 的表达，有效抑制癌细胞从G。

期进人&期，进而延缓肿瘤 细胞周期。

此外,Lm等[8]利用携带人IFN7的腺病毒感染 鼻咽癌细胞后，发现IFN7可上调P21受体的表达并促进Rb 去磷酸化，诱导^期阻滞抑制肿瘤细胞增殖。

2.1.2干扰素诱导肿瘤细胞凋亡凋亡是由基因编码控制 的细胞主动参与的自杀过程，能清除多余、衰老或损伤的细 胞。

IFNs能够通过死亡受体介导的外源性途径以及线粒体 介导的内源性途径诱导肿瘤细胞凋亡。

Yoon等[9]研究发 现，人骨髓间充质干细胞（human mesenchymal stem/stromal cells,hMSCs)通过分泌IFN(3上调三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231内肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TNF related ap­optosis inducing ligand,TRAIL)的表达引起肿瘤细胞凋亡。

Song等[1°]研究发现，IFN人通过上调Bax和caspase-3的表 达,引起口腔舌鳞状细胞癌细胞HSC-3和Tca8113凋亡。

此 外,Lm等[11]将携带有IFN7基因的腺病毒载体感染人食管 癌细胞，其胞质内细胞色素C、caspase-9及Bax蛋白表达增 加，提示IFN7能够通过线粒体介导的内源性凋亡通路促使 肿瘤细胞凋亡。

而将IFN7基因转人到小鼠黑色素瘤细胞系 B16后发现其能够通过外源性凋亡途径有效抑制小鼠黑色 素瘤细胞的生长[12]。

2.2干扰素调控肿瘤转移发挥抗肿瘤效应肿瘤转移是恶性肿瘤的主要特征，是癌症治疗失败和癌症患者死亡的首要 原因。

利用Ifaarl+小鼠证明破坏内源性I 型IFNs信号通路后,N K细胞抗肿瘤作用受到抑制，加速乳 腺癌骨转移，说明I型IFNs能通过激活肿瘤免疫，抑制肿瘤 转移。

另有研究表明I型IFNs还可通过激活CD8+T 细胞，抑制乳腺癌细胞转移，明显延长荷瘤小鼠生存期。

丫11£111等[15]研究发现,IFN7通过介导IR n/miR-29b反馈环 路抑制结肠癌细胞转移。

此外,IFN7还能够与钙调磷酸酶 B亚基（calcineurin subunit B,CnB)发挥协同作用，促进肿瘤 相关巨唆细胞（tumor-associated macrophages,TAMs)向Ml 表型转化，通过增强巨噬细胞抗肿瘤活性，从而改善肿瘤微 环境，抑制结直肠癌细胞转移[16]。

2.3干扰素调控肿瘤血管生成发挥抗肿瘤效应肿瘤血管新生与肿瘤的生长和转移密切相关，IFNs具有抑制肿瘤血 管生成的作用。

研究显示[17],IFN S能够抑制血管内皮生长 因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF)、喊性成纤维 细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF)及基质金 属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs)等血管生成因子 的表达，抑制血管内皮细胞的生长并促进其凋亡，从而抑制 肿瘤血管新生和转移。

IFNct通过下调慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML)患者血清中PGE2、M M P2、bFGF等细胞因子 水平，抑制肿瘤血管生成和转移[1S]。

内源性IFNp通过下调 趋化因子受体 2(chemokine receptor2，CXCR2 )，阻断 CX-CR2受体信号转导通樹足进中性粒细胞迁移、抑制肿瘤血管 生成，抑制肿瘤的发展[19]。

YUdmm等[2°]研究发现，IFNp可 通过激活蛋白酶calpam1，减少循环血管生成细胞（cum ulat­ing angiogenic cells,CACs) 的数量及其分泌 的血管生成因 子，发挥抗肿瘤血管生成作用。

韩健等[21]发现IFN7可以抑 制人黑色素瘤细胞MUM-2B迁移和侵袭，并通过抑制VEGF 表达而抑制其血管生成拟态。

2.4干扰素调控免疫系统发挥抗肿瘤作用激发肿瘤患者受到抑制的免疫功能是肿瘤治疗的理想策略,IFNs可以调 动机体免疫系统杀伤肿瘤细胞。

IFNs能够上调巨噬细胞、DC、B细胞、T细胞等多种免疫细胞活性发挥抗肿瘤作用。

在肿瘤微环境中,pDCs在免疫应答与免疫耐受中发挥重要 作用。

在黑色素瘤小鼠模型中，活化的pDC S能够分泌大量 I型IFNs杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长[22]。