自乳化药物传递系统的研究进展

中的药物浓度平衡，可能降低药一时曲线的髟谷比¨Ｊ。
ＳＥＤＤＳ可经淋巴管吸收，这样既可克服首过效应，也可避免 口服药物后胃肠道内酶的水解，有助于提高生物利用度¨Ｊ。 目前研制的ＳＥＤＤＳ多将自乳化浓缩液灌封于软胶囊或可充 液硬胶囊中，剂量小而准确，服用方便。 ２处方组成
作为药物载体，ＳＥＤＤＳ的所有辅料成分应无毒、无刺 激、无不良药理作用、不影响主药的药效和稳定性等。在这 一体系中，关键是根据ＳＥＤＤＳ的形成机制，结合药物的特点 来寻找合适的油相、表面活性剂和助乳化剂及其比例。在 选定油相、表面活性剂和助乳化剂后，通常采用伪三元相图 进行处方优化，以确定最佳比例和自乳化区域ＮＪ。 ２．１油相ＳＥＤＤＳ要求的油相要能以较少的用量溶解处 方量的药物，即使在低温储藏条件下，也不会有药物析出， 容易被处方中的乳化剂乳化。目前常用长链和中链有不同 程度饱和度的甘油三酯油类来设计自乳化制剂。新的半合 成中链衍生物，它们具有类似表面活性剂的两亲性，这时处 方中更亲脂的表面活性剂可视为亲水的油相∞，。 ２．２表面活性剂非离子表面活性剂在水中不解离，分子 中构成亲水基团的甘油、聚乙二醇和山梨醇等多元醇，构成
自乳体释药系统的体外评价主要包括相图、粒径、Ｚｅｔａ 电位、浊度、自乳化效率、自乳化速度和体外释放等ⅢＪ。影 响自乳化体系的因素很多，主要集中在油相、乳化剂、助乳 化剂及其配比，因此需利用伪三元相图筛选处方，以确定能 形成自微乳的区域，同时可用目测判断自乳化的形成并用 甲基蓝染色法判断乳剂的类型【ｌ“。粒径、浊度、Ｚｅｔａ电位等 是体系稳定性的指标，粒径越小，油水界面积越大，稳定性 越好。粒子极性与乳化剂的ＨＬＢ值有关，可用药物的油／水 分配系数衡量。自乳化效率指自乳化浓缩液自发形成稳定 乳剂或分散相粒径均一的乳滴的能力，可通过自乳化速率 和粒径进行评价。自乳化速度可通过目测体系中的不同浊 度变化、白服乳化平衡时间及特定波长吸收值的变化来进 行评价【ｌ…。释放试验采用的稀释介质可选择水、生理盐水、 ０．１ ｍｏｌ／Ｌ的ＨＣｌ或ｐＨ ７．４的磷酸盐缓冲液等模拟胃肠生 理环境的介质以及含有机相和人工胃液的双相溶出介质系 统。Ａｎｔｈｏｎｙ等ｍ１研究了在模拟的胃、肠环境及水中，亲脂 ．性、亲水性和亲水亲脂性药物的ＳＥＤＤＳ的释放实验，发现亲

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境的生物膜相互作用，以提高脂溶性药物的生物利用度。 胃肠上皮细胞是负电性的，Ｇｅｒｓｈａｎｉｋ等啪１选用Ｃａｃｏ一２细 胞作为人小肠上皮细胞的模型，研究电荷依赖的微乳体系 与人小肠上皮细胞的相互作用。当浓度较高时，带正电荷 的乳液影响细胞膜的性质，细胞生存率降低。用水稀释后， 未发现细胞毒性效应。将乳液荧光标记后，与Ｃａｃｏ一２细胞 共同培养３ ｈ，测定其结合率，发现带正电的乳液比带负电 的荧光结合率高。对于疏水性药物，选用脂质处方通常可 以减少所需的药物剂量。自乳化制剂口服生物利用度主要 受两方面的影响，即药物的溶解度和制剂进入胃肠道后的 变化。选用脂质处方，首先应考虑药物沉淀的问题，其次是 药物吸收的问题。对于在任何脂质处方中都不能溶解的药 物，特别是那些在油和水中都不溶的药物（１０９ Ｐ一２）是不适 合制成脂质制剂的。疏水性强的药物易于穿过脂质双分子 层，但在消化道内溶解速率缓慢。 ６．２体内因素的影响
总结在进行ＳＥＤＤＳ的处方设计时，一般通过溶解度实 验、正交筛选和相图绘制，以形成的乳化程度和乳滴粒径大 小为指标，对处方中的油相、非离子表面活性剂、助溶剂进 行筛选，寻找最佳处方。 ６影响口服自微乳制剂生物利用度的因素
影响口服自乳制剂生物利用度的因素较多，体外因素 主要包括乳滴粒径、荷电性、药物性质等，体内因素主要是 体内环境（胃肠液）对乳液的影响。 ６．１体外因素的影响
早期研究显示，自乳化释药系统的处方设计与下列因 素有关：（１）油／表面活性剂的性质；（２）表面活性剂浓度及 油／表面活性剂比值；（３）自乳化的温度。处方可供选择的 辅料也很多，包括油脂类、亲水或亲脂的表面活性剂及水溶 性助乳化剂，但只有一些特殊的组合才能得到自乳化。Ｃｏｎ－ ｓｔａｎｔｉｎｉｄｅｓ瞄１认为处方设计基本原则是：选择最简单有效的 处方，将辅料的种类降到最少，选用毒性低的辅料；保持制 剂对药物的溶解能力。此外，Ｋｏｍｍｕｒｕ等嶂副提出ＳＥＤＤＳ的 处方应需考虑相图中的自乳化区域和自乳化后液滴大小分 布。每个系统的相行为都需以已绘制的相图为指南进行研 究。平衡相图与粒径测定结合在一起才可得到优化 ＳＥＤＤＳ。另外自乳化、液晶形成、０一Ｗ相转变温度等方面 的原理都可以用来指导处方优化ⅢＪ。ＳＥＤＤＳ的形式多样， 设计者可以有多种处方选择。下面举几个例子：
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３ ＳＥＤＤＳ的形成机制 自乳化和自微乳化的机制尚未完全明了。主要有以下
几种理论： ３．１负界面张力说：认为界面张力起重要的作用，随着表 面活性剂浓度的增加，油水界面张力逐渐降低，当达到一定 浓度时，由于助乳化剂的存在，产生混合吸附，出现负的界 面张力，从而体系自发地分散成微细液滴，增加总表面积以 达到热力学平衡ｕ“。 ３．２增溶理论：以Ｓｈｉｎｏｄａ等¨２１代表提出的增溶理论认为： 在ＳＭＥＤＤＳ中，随着表面活性剂浓度的增加，大量的胶束对 油或水产生增溶作用，油或水进入胶束内部使胶束发生溶 胀，从而形成精细分散的液滴。增溶作用是微乳自发形成 的主要原因之一。 ３．３界面膜一液晶体理论：有文献¨列报道，乳化难易与水 穿透各种液晶体的难易有关。在水中加入二元混合物（油／ 非离子表面活性剂）后，油相和连续相（水相）之间形成一单 分子界面膜，水能穿透界面而溶解于油相中，这一过程持续 进行直至在界面达到溶解极限，水进一步穿透就会形成液 晶体。最后，靠近界面的物质都成为液晶体，表面活性剂的 浓度决定最终形成液晶体的量。液晶体一旦形成后，水就 向溶液内核快速穿透，加上自乳化时的轻微搅动，界面被打 破并形成乳滴。Ｃｒａｉｇ等ｕ４’研究了一系列的Ｉｍｗｉｔｏｒ７４２（一 种辛酸和葵酸的单甘油酯和双甘油酯混合物）／Ｔｗｅｅｎ８０自 乳化系统，结果显示自乳化形成可能与液晶体形成有关，其 机制尚不完全明确。 ３．４热力学理论：文献［１如报道，当分散过程的熵变大于分 散体表面积增加所需的能量时，就会发生自乳化。此外，形 成常规乳剂所需的自由能是两相间产生一新的界面所需能 量的直接函数，可用公式（１）表示：ＡＧ＝∑ｉＮｉ订ｒ２ｉｃｒ（１）式 中，ＡＧ为过程的自由能（忽略混合自由能），Ｎ表示半径ｉ液 熵的总数，仃为表面能。在自乳化系统中，形成乳剂所需的 自由能非常低甚至为负值（这时，乳化就自发地发生）¨“。 ４体内外评价
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自乳化药物传递系统的研究进展
陈伶俐
广东食品药品职业学院（广东 广州５１０１００）
摘要本文从自乳化释药系统组成、基本概念、白乳化机帝ｌ、ＳＥＤＤＳ在药物制剂中的应用及其在国内外的专
利、ＳＥＤＤＳ的处方设计等方面出发，总结自乳化药物传递系统的最新研究进展，并对自乳化传递系统的发展前景作了
亲油基团的是长链脂肪酸或长链脂肪醇以及烷基或芳基 等，它们以酯键或醚键与亲水基团结合，有很多类不同品 种，广泛用于外用、口服和注射液，个别品种也用于静脉注 射剂。主要有脂肪酸甘油酯、蔗糖酯、脂肪酸山梨酯等。常 用亲水性非离子表面活性剂，如乙氧基聚乙二醇甘油酯和 Ｔｗｅｅｎ８０等，它们的毒性小于离子型表面活性剂，但可能在 胃肠道发生转相反应¨Ｊ。常用浓度为３０％～６０％（ｗ／ｗ）， 浓度过高会对胃肠道起刺激作用。 ２．３助乳化剂 自乳化系统常含有超过３０％（Ｗ／Ｗ）的表 面活性剂，加入可口服的有机溶剂（乙醇、丙二醇、ＰＥＧ等） 作为助乳化剂可促进溶解这些表面活性剂及药物，并能降 低界面张力，增加界面膜的流动性，调剂ＨＬＢ值…。一般使 用长链醇、乙二醇等的衍生物作为助溶剂，乙醇、异丙醇、甘 油等可用作口服的ＳＥＤＤＳ助溶剂。在以ＳＥＤＤＳ为内容物 的胶囊需要注意的是，自乳化释药系统最终常制成软胶囊 或硬胶囊剂型，如果含有乙醇及其他挥发性成分，则这些物 质可能会穿透囊壳，降低制剂的溶解力，导致亲脂性药物沉 淀。但是如果选用无醇处方，又可能降低对那些亲脂性药 物的溶解力，因此需要作综合考虑。 ２．４药物ＳＥＤＤＳ对药物的增溶来自表面活性剂和油相 的共同作用是脂溶性、吸收差的药物，特别是疏水性蛋白 质、肽类等生物大分子的满意载体”１。ＳＥＤＤＳ通常被设计 为单剂量的胶囊剂。一般而言，固体形式的ＳＥＤＤＳ可以有 较高的载药量，但难以确定药物在固体ＳＥＤＤＳ中的状态，所 以一般采用均相液体形式的自乳化系统。使用合成的新型 双亲性油相和乳化剂，通常能比传统的植物油溶解更多的 脂溶性药物，而加入乙二醇、异丙醇、乙醇等溶剂也可以提 高药物在ＳＥＤＤＳ中的溶解度。药物在某种程度上会影响自 乳化过程，包括提高、降低或保持自乳化性能归Ｊ，而且对每 一个ＳＥＤＤＳ的影响都可能不同，但这些可以通过改变油／ 乳化剂的比例对处方进行优化。一般来说，疏水性较强的 药物对ＳＥＤＤＳ的影响较小；处方越复杂，得到的乳剂粒径可 能会越小，但自乳化也就越容易受到药物影响¨…。所以，确 定处方前须进行溶解度试验和相图考察。
１）龙小英等Ⅲ１研究水飞蓟素ＳＥＤＤＳ处方设计就采用 正交筛选来设计，以溶解状况、乳化速度及透光率为指标进 行综合评价，确定最佳处方。结果水飞蓟素ＳＥＤＤＳ中除主 药外，主要由Ｔｗｅｅｎ８５、橄榄油、甘油组成。２）纪海英等ｍ１ 研究优化尼群地平自乳化释药系统处方，以尼群地平在不 同种类及比例的油相、表面活性剂中的溶解度为考察指标， 筛选尼群地平自乳化释药系统处方。３）最近刘华等Ｈ¨研究 建立酮洛芬自乳化制剂处方，并考察其稳定性，通过溶解度 实验和三元相图的建立，筛选酮洛芬自乳化制剂处方。用 ＨＰＬＣ法测定处方经高低温循环和光照加速实验前后药物 的含量，考察其化学稳定性。