DL-对羟基苯甘氨酸的合成研究
D-对羟基苯甘氨酸的合成研究
２ １ 年 ３月 ００
许 昌 学 院 学报
Ｊ ＯＵＲＮＡＬ ０Ｆ ＸＵＣＨＡＮＧ ＵＮＩ ＶＥＲＳ ＴＹ Ｉ
Ｖｏ ＿２ ｌ ９． Ｎｏ ２ ．
Ｍａ ． ２ Ｏ ｒ ０１
文章 编 号 ：６ １ ８ ４（ ０ ０） ２—０ ９ ０ １ ７ —９ ２ ２ １ ０ ０ ６— ３
的收率 为 ６ ． ％ ， ６ ７ 经母液 套用 后 ， 收率 可 以达到 ８ ． ％． ３８
加入 相转 移催化 剂苄 基三 乙基 氯化 铵 ， 将 亲 油性 的苯 酚 转 移 到 亲水 性 的 乙醛 酸 相 中 ， 反应 较 可 使
易 进行 ． 程 收率达 ７ ％ 以上 ， 液 回收套 用 后 总 收率 达 ７ ％ 以上 ， 高 效 液 相 色谱 法 测 得 产 品 纯度 为 单 ０ 母 ５ 经
９ ． ％． 法反应 时 间短 、 ９１ 此 收率 高．
１ ２ ３ 对 羟 基 苯 海 因 水 解 法 ．．
Ｓｈ ｒｅ ， ｅ ｍ ｏ ６ 乙醛 酸 、 ｃａｄ ｒ ｄ ｈ ｌｗ Ｅ Ｖ『 用 Ｓ 尿素 与苯酚 作用 生成 对 一羟 基苯 海 因 ， 再进 行水 解 得 目标 化 合
低． 现在对 此法 进行 改进 ， 以氨 基磺 酸代 替原 工艺 中 的铵盐 ， 反 应收 率 高 ， 则 且后 处 理 也容 易 进 行 ， 添 加 若
适 当 的催 化剂 ， 可进 一步 缩短 反应 时间 ． 此法 在我 国石家 庄 、 武汉 等厂 家普遍 采用 ． 使用 乙醛 酸 、 酚 、 苯 氨基磺 酸 Ｈ 制 得 Ｄ Ｌ—Ｈ Ｇ， Ｐ 温度控 制 在 ４ ６ ０— ０℃ ， 应 ５～ ， 羟基 苯 甘 氨 酸 反 ６ｈ 对
物． 其反应 式 为 ：
对羟基苯甘氨酸的合成及拆分技术进展_任国宾
NaCN/ NH 4H CO3 EtOH
+ COO H HO
HO
CHCOOH OH
CHCOOH NH 2
9]
11 4 乙醛酸 ) 尿素 ) 苯酚法[ 8-
乙醛酸与尿素、 苯酚反应生成 5 -( 4 - 羟基苯)- 2, 4 -咪唑啉二酮 , 再在碱性条件下加压水解得对羟基 苯甘氨 酸。此法的关 键在于 5 -( 4 - 羟基苯 )- 2, 4 -咪 唑啉二酮的合成, 而已有文献所介绍的方法, 均存在 反应时间长、 收率低的缺点。 靳通收等[ 10] 对 5 -( 4 - 羟基苯 )- 2, 4 - 咪唑啉二酮 的合成方法进行改 进, 以乙醛 酸、 尿素 与苯酚为原 料 , 在 少量醇 ( 甲 醇 ) 的存在 下, 于 强酸性介 质 ( 浓 HCl) 中经缩合反应 生成了 5 -( 4 - 羟基苯 )- 2, 4 - 咪唑 啉二酮 , 反应温度 80~ 90 e , 由于醇的加入使产物 的收率提高到 781 7% , 反应时间缩短为 6h。 11 5 乙醛酸 ) 铵盐 ) 苯酚一锅烩法 以乙醛酸水溶液、 苯酚和铵盐为原料 , 采用一锅 烩( one -pot ) 的合 成路线, 制 得 DL - HP G。此法是 现有普遍采用的方法, 原料易得且价格便宜。但反 应 时 间 长 ( 约 需 24 h ) 、反 应 收 率 低 ( 约 为 531 8% ) [ 16] 。 鉴于以上不足 , 靳通收等[ 17] 以氨基磺酸代替铵 盐作为该反应的氨化剂 , 使反应的收率达到 65% ~
采用同样的氨化剂 , 并加入适当的
催化剂, 反应的收率达到 61% , 反应时间为 12 h。 2 DL-p - HPG 的拆分方法 21 1 化学拆分法
离子自拆分法合成D—(—)—对羟基苯甘氨酸
的重视 。合成 Ｄ一对 羟基 苯 甘 氨 酸 的方 法 一 般 是 先
＞ ９９ ） Ｄ １９ ．％ ， Ｌ一对 羟 基 苯 甘 氨 酸 （自制 ， 量 ≥ 含 ９ ． ％） 硫 酸 （ 析纯 ） 丙酮 （ 析 纯 ） ９９ ， 分 ， 分 。
１２ 试 验 方 法 ．
１ ２． 拆 分 方 法 ． １
在 １０ ｍ ０ Ｌ的烧 瓶 中加 入 １ ． ３ ５ｍＬ水 ， 搅 拌 的 在
乙醛 酸 和 苯 酚 作用 一 步合 成 Ｄ Ｌ—Ｈ Ｇ时 ， 高 产 率 Ｐ 最
可 达 到 ６ ．％ ； 是 开 发 新 型 的 拆 分 方 法 。 国 内 ８８ 二
情 况下 依次 加 入 １ ． Ｌ—Ｈ Ｇ， ． Ｌ ９ ％硫 酸 ， ０ ０ ｇＤ Ｐ ３４ ｍ ６ １． ｍ ３ ５ Ｌ丙 酮 ， 热溶 解 后 ， 加 入 ５ ０ｇＤ—Ｈ Ｇ， 加 再 ． Ｐ 加 热至 ５ ０～６ ￣ 搅 拌 １ ０Ｃ， ５～３ ｉ 。冷 却 至 室 温 ， 在 ０ ｍｎ 并 此 温度 下搅 拌 ３ｈ 过 滤 将 得 到 的硫 酸 盐 用 丙 酮 和水 ， 的混合 溶 液 洗 涤 ， 燥 后 即 可得 到 白色 的 Ｄ 干 Ｄ—Ｈ Ｇ Ｐ 硫 酸 盐 ，ａ ２ ＝ 一１７（ ［］。 ｏ ０ 。 Ｃ＝１０ｔ ｌ Ｌ Ｈ １ ， 率 ． ｏ ・ Ｃ ） 收 ｏ
傅立 叶 变 换 红 外 光 谱 仪 ； ｅ ｉ－ Ｅｍ ｒ２ ０ Ｐ ｒ ｎ ｌ ｅ ４ ｃ元 ｋ 素分 析 仪 ； ｗｘＧ 一４型 圆 盘 式 旋 光 仪 ； 津 Ｌ 一 １Ａ 岛 ｃ Ｏ 高效 液相 色谱 仪 ；
Ｄ一对 羟 基 苯 甘 氨 酸 （ 海 华 德 公 司 生 产 ， ０
科 进 ｛ ｖｃ ｉ ｅ Ｔｈ ｌ ￣ 技 展Ａ ａｅＳｅ ＆ ｅｎｏ ｄｎｓｃｎ ｃ ｃｏｇ ｙ
D-对羟基苯甘氨酸生产新工艺研究
D-对羟基苯甘氨酸生产新工艺研究作者：林韦康江晓明钱程良高奇来源：《当代化工》2020年第06期Study on a Novel Production Process of D-p-HydroxyphenylglycineLIN Wei-kang1， JIANG Xiao-ming1， QIAN Cheng-liang1， GAO Qi2（1. Zhejiang Yuntao Biotechnology Co.， Ltd.， Shaoxing Zhejiang 312369， China;2. Aiyinuo Technology Co.， Ltd.， Zhuji Zhejiang 311800， China）对羟基苯甘氨酸（D-p-Hydroxyphenylglycine），分子式C8H9NO3，分子量167.16，是以苯酚为起始原料，先经合成反应制得DL-对羟基苯海因或DL-对羟基苯甘氨酸，再经酶法（原料为DL-对羟基苯海因）或化学拆分（原料为DL-对羟基苯甘氨酸）制得。
D-对羟基苯甘氨酸是合成β-内酰胺类半合成广谱抗生素（如青霉素类、头孢菌素类等）侧链的重要原料，也是合成抗菌和抗病毒药物、人工甜味剂的重要中间体[1-2]。
2017年6月6日，世卫组织在《2017年基本药物标准清单》中将阿莫西林这种广泛用于治疗肺炎等感染的抗生素划归为“可用类”[3]。
另外，随着国家安全、环保整治力度的加大，国内很多安全或环保不达标的D-对羟基苯甘氨酸生产企业永久退出市场，在这样的背景下，开发一种更安全、更环保、成本更低的D-对羟基苯甘氨酸生产工艺是非常有意义的。
目前，国内DL-对羟基苯海因和DL-对羟基苯甘氨酸的生产工艺已经相对成熟，生产成本已基本没有下浮空间，但国内外D-对羟基苯甘氨酸生产企业的工艺水平参差不齐，这里对典型的几種D-对羟基苯甘氨酸生产工艺进行比较分析。
第一种，以D-3-溴樟脑-8-磺酸或1-苯基乙磺酸或萘酚磺酸或邻甲基苯磺酸为拆分剂，在催化剂水杨醛的存在下，边拆分DL-对羟基苯甘氨酸边消旋L-对羟基苯甘氨酸，得到D-对羟基苯甘氨酸拆分剂复盐，再经水解制得D-对羟基苯甘氨酸，水解母液用酸再生得到可以循环套用的拆分剂[4-9]。
D-对羟基苯甘氨酸的制备
第４ ３卷 第 ２期
２ ０ １ ３年 ４月
精 细 化 工 中 间 体
Ｆ Ｉ ＮＥ ＣＨＥ ＭＩ ＣＡＬ Ｉ ＮＴＥＲＭ ＥＤｌ ＡＴＥＳ
Ｖｏ １ ． ４ ３ Ｎｏ ． ２ Ａｐ ｒ ｉ ｌ ２ ０１ ３
Ｄ 一 对 羟 基苯 甘 氨 酸 的制 备
张 大帅 ’ ，穆 帅 ｚ 。牛 端 ’ ，刘 颖 ０ ，王 平保 ０ ，刘登科 ｓ
（ １ ． Ｇ ｒ ａ ｄ ｕ ａ ｔ ｅ Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ，Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ，Ｔ ｉ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ ３ ０ ０ ０ ７ ０ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ；２ ． Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ｏ ｆ Ｃ ｈ ｅ ｍ ｉ ｃ ａ ｌ Ｅ ｎ ｇ ｉ ｎ ｅ ｅ ｒ ｉ ｎ ｇ
关 键词 ：对 羟基 苯甘 氨 酸 ；不 对称 转化 ：拆 分
中图分 类号 ：Ｔ Ｑ ４ ６ ５
文献标 志 码 ：Ａ
文章 编号 ：１ ０ ０ ９ — ９ ２ １ ２ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ２ — ０ ０ ３ ３ — ０ ４
DL-对羧基苯甘氨酸技术
DL-对羟基苯甘氨酸技术（DL-HPG ）1、名称：DL-对羟基苯基甘氨酸 DL-P-Hydroxyphenylglycine 2、化学结构：C 8H 9NO 3=167.163、 mp225~227℃，比旋度[α]D =0°，[D-mp240℃（分解）， [°（C=1，1N HCl ）]4、用途：DL-对羟基苯基甘氨酸是合成阿莫西林、头孢羟氨苄等的重要中间体。
5、 合成反应6、 工艺过程 6.2 操作6.2.1 在3000L 搪玻璃反应锅中，投入950㎏水，开动搅拌和夹套冷却水缓缓加入63㎏硫酸，分别再向釜内投630㎏氨基磺酸，540㎏苯酚和900㎏乙醛酸。
（苯酚事先应放置在烘房中熔化，m.p.43℃）。
6.2.2 反应时会发出热量，使其缓缓升温，控制反应温度70±2℃，反应8小时，反应完毕将反应料液压出二分之一到中和锅。
6.2.3 开中和锅搅拌，用30%浓度的液碱中和料液调节PH 值到4-5（3.5），继续搅拌5分钟复测PH 值正确无误，降温冷却至35℃以下，出料离心甩干，滤饼为产物，滤液经处理后排放。
反应锅中余下的一半料液压入中和锅，重复上述操作，得DL-HPG 粗品。
6.2.4 在3000L 洗涤锅中投入70%甲醇1600L ，开动搅拌投入约1200㎏DL-HPG 粗品，在常温下搅拌均匀即可离心分离，用少量甲醇冲洗滤饼，可得DL-HPG 约920㎏，含量≥98.0%，母液和洗液经蒸馏后套用，蒸馏浓缩物离心回收。
7、参考文献① 周华等，中国医药工业杂志，1998，29（11）:519② Ger 1980:283118（CA 1980；92:921577s ）③ 周华等，化学世界，1995；37（2）:84 O H CH COOH2OHOHCHCOOH 2+CHOCOOH +NH 2SO 3HH O.H SO。
制备D-对羟基苯甘氨酸新工艺
本文 介绍 的对 羟基 苯 甘 氨 酸拆 分 工 艺 以 Ｄ ． ３ 溴 代樟 脑 一 磺酸铵（ 简称 Ｄ — Ａ Ｂ Ｃ Ｓ ） 为拆 分 剂 ， 冰
醋 酸为 溶剂 ， 加少量 浓盐 酸或浓硫 酸 ， 以水杨 醛 为催 化剂 ， 使 目标 对 映体 的 拆分 及 非 目标 对 映体 的外 消
作者简介 ： 李祖文 ， 男， １ ９ ６ ３年 出生 ， １ ９ ８ ６年毕业于沈阳药科大学 ， 学 士学位 ， 工程师 ， 主要从事药物合成及生产管理工作 。
在此 过程 中起 着关键 的作用 … 。
２ ０ １ ３年 ４月
李祖文等 。 制备 Ｄ 一 对羟基苯甘氨酸新工艺
・２ ３・
对 羟 基 苯 甘氨 酸 在 自然 界是 不 存在 的 ， 其 制 备
此， 所 得产 物存在 收率低 、 质量 差 的问题 。 理论上讲 ， 一 次 结 晶过程 收率 可 达 ５ ０ ％， 但 实
际上 只能 达 到 ４ ０ ％左 右， 产 品 的光 学 纯 度 ９ ５ ％ 左
右 。在实 际工业 生 产 中 ， 非 目标 对 映体 只有 重 复不
制备 Ｄ 一 对 羟 基 苯 甘 氨 酸 新 工 艺
李祖 文 ， 郭剑虹
（ 山 西博 康 药 业有 限公 司 ， 山西 太原 ０ ３ ０ ０ ２ １ ）
摘要： 以Ｄ － ３ 一 溴代樟脑 一 ８ － 磺酸铵（ 简称 Ｄ ． Ａ Ｂ Ｃ Ｓ ） 为拆分 剂 ， 冰醋酸 为溶剂 ， 加少 量浓硫酸 ， 以水杨 醛为催化剂 ， 使 目标对映体 的拆 分及非 目标 对映 体的外 消旋 化 同时进 行 ， 获得高 收率 、 高纯 度的 Ｄ 一 对羟基苯甘氨酸 。
断地 进行 消旋 化 ， 才 能 提高 目标对 映 体 的 收率 。 因
D-对羟基苯甘氨酸生物合成研究进展
１前 言
Ｄ一对羟基苯甘 氨酸 （ Ｄ一４一ｈｄｏｙｈ ｎｌ ｙｉ ） ｙ ｒ ｐ ｅｙ ｌｃ ｅ ， ｘ ｇ ｎ 即 Ｄ— Ｇ， ＨＰ 是一种 白色片状 固体 ，微溶 于水 和 甲醇 ， 易 溶于酸或碱溶 液生 成盐 。随着科 学技术的深入发展 ， Ｄ— Ｈ Ｇ作为一种重要的化学 、 工 、 Ｐ 化 医药等 中 间体 ， 论在 无 用途上还是在用量 上都 发生 了很大 变化 ， 国 民经济 中 在 占有重要 的地位 ， 尤其在合成青霉 素 、 头孢菌素 等 Ｂ一内 酰胺类半合成抗生 素 的生产 中有着 重要 的应用 。 但是 … 化学合成 Ｄ—ＨＰ Ｇ的方法污染较大 ， 产生氰化物 ， 会 而生
是左旋 的， 目标产物构型相反 ， 与 但这也 为实 现其生物全 合成奠定基础 。在 Ｈ ｊｔ研究 的基 础上 ， ｏｉ ａ 越来 越 多的人 着手对 ｈ ａ ，ｍ ，ｐ ｔ ｍ ｓｈ ｏ ｈｇ 这三个基因的组合进行研究 了。 ３２羟基扁桃 合酶基 因（ ｍ ｓ 。 ． ｈ ａ ） 人们在研究 生物合 成万 古霉素类 抗生 素 （ ａ ｃｍ － Ｖ ｎｏ ｙ ｃ ｒ ｐｏ Ａ ｔ ｉ ｉ ） ｉ Ｇ ｏ ｆ ｎ ｂｏｃ 的途径时 曾经用到过羟基扁桃酸 ｎ ｕ ｉ ｔｓ 合酶 （ Ｍ Ｓ ， Ｈ Ａ ） 发现 Ｈ Ｓ能将 对羟 基苯 丙酮 酸氧化 成 ＭＡ 对羟基扁桃酸 。研究发现 ＨＭ Ｓ与对羟基苯丙酮酸双加 Ａ 氧酶 （ ４一Ｈ Ｐ 在构 型和 功能 上有很 大联 系 。 ＭＡ Ｐ Ｄ） Ｌ Ｓ ４Ｈ Ｊ 与 ＨＰ Ｄ有 ４ ％的氨基酸碱基 序列是相 同 的， Ｐ ３ 而且 还有 相同的底物。当对 Ｈ Ｐ Ｐ Ｄ进 行 突 变 时 ， 以 得 到 与 可 Ｈ Ｓ相 同活性的酶 。 ＭＡ ２０ ０４年 ，ｏｏ ｓｉ Ｂ ｒｗ ｋ 等人 在对 Ｈ Ｓ进 行 的研 究时 发 ＭＡ 现 ＨＭ Ｓ具有与 ４一Ｈ Ｐ Ａ Ｐ Ｄ相同的铁离子结 合位点 ， 所 以应用 ４一 Ｐ ＨＰ Ｄ的催 化循环 反应模 式对 Ｈ Ｓ进行 苯 ＭＡ 羟基化活性的实验 ， 结果显示 ， 靠近铁结合位点 的单个 氨 基酸突变 点 是 会 影 响 ４一Ｈ Ｐ Ｐ Ｄ产 物 特 异 性 的 ， 为 因 Ｈ Ｓ就是由 ４一Ｈ Ｐ ＭＡ Ｐ Ｄ点 突变 得到的。 ３ ３羟基扁桃氧化酶基 因（ ｍ ） ， ｈ ｏ。 １７ ９６年 ，ａｔｏｒ Ｓｎ．ｏ 等人 在研 究凸形假单胞菌 （ ｓｕｏ ｈ Ｐｅｄ ｍｏａ ｏｖ ａ 时发现 ， 在扁桃酸代谢途 径上与其他微 ｌｓ ｎｅ ） ， ｃ ｘ 生物 不同。在 凸形 假单胞 菌 中 ， 香族扁 桃酸 在氧化 降 芳 解 的第一 步是在对 位上进行 羟基化 ， 得到对 羟基扁桃酸 ， 对羟基扁桃 酸又经氧化最终得到对羟基苯 甲醛 。进而 发 现了 Ｌ一对羟基扁桃 酸氧化 酶 （ ４一Ｈ ｄｏｙ ａ ｄｌｅ Ｌ一 ｙｒ ｍ ｎｅ ｔ ｘ ａ
D—对羟基苯甘氨酸的合成方法及各自的优点
－，对羟基苯甘氨酸的合成1.1.对甲氧基苯甲醛法以上方法，合成收率为64.3％，拆分收率为73％，总收率约为47％。
该方法是早期用于工业生产D，L-HPG的合成方法，对甲氧基苯甲醛于氰化钠在水溶液或者醇溶液里面，经过环合，加压碱水解和脱甲基，得到D，L-HPG。
该工艺的优点是技术成熟，缺点是使用剧毒危险品氰化钠，生产和管理不便；在碱性条件下缩合时酚羟基容易氧化着色，杂质分离困难，生成的对羟基苯海因质量不好。
过去国内采用先醚化保护羟基，随后再水解的方式，虽然减轻了酚羟基氧化，但生产工艺复杂，生产成本高，已经被放弃了。
1.2.乙醛酸法1.2.1.对羟基扁桃酸氨解法乙醛酸与苯酚反应生成对羟基α－羟基苯乙酸，再在酸性或碱性情况下于50~70摄氏度反应，接缩合成D，L-对羟基苯海因，再经水解成DL-对羟基苯甘氨酸，收率为68%，反应条件易于控制。
但是反应时间长，收率偏低。
如果在第二步反应中加入相转移催化剂十八烷基二甲基苄基氯化铵，用苯二甲酰亚胺和氨水代替铵盐与对羟基扁桃酸反应，反应时间为8h,温度60℃，收率83.5%以上，产物纯度99%以上。
1.2.2乙醛酸水溶液、苯酚和醋酸铵“－步法”勒通收等人在前人研究的基础上，以乙醛酸水溶液、苯酚和醋酸铵为原料，采用－步法合成路线，合成了DL-对羟基苯甘氨酸。
原料摩尔配比：乙醛酸：苯酚：醋酸铵为1：1：4，体系的pH值为6.0～6.5、反应温度为30～35℃和反应进行24 小时的条件下，产率可达53.9％，纯度为98.5％。
与国外报道的相比，原料苯酚少用了－半，反应时间由48h缩短到24h，产率却超过了文献值。
殷树梅等又在乙醛酸、苯酚与铵盐作用，－步法合成目标产物的基础上进行改进，成功地以氨基磺酸代替醋酸铵，选用适当地催化剂，反应时间缩短为12h，产品收率达61％。
并确定最佳工艺条件为：原料摩尔比（乙醛酸：苯酚：氨基磺酸＝1.0：1.3：1.3），反应时间为12h。
正交试验优化DL-对羟基苯甘氨酸合成工艺
称重 ， 经液相色谱分析纯度后计算得率 。
１５ 产 品分 析 ．
采用 Ａ ｉｎ ｌ０ ｇｅｔ ０型高效液相色谱仪 （ ｌ １ 紫外检
测器） 测定 Ｄ — Ｇ纯度 。 Ｌ ＨＰ
２ 结 果 与讨 论
２１ 相关 因素正 交试验表 ．
与由试验误差所引起的试验结果的波动区分开来 ， 也没有 提供判 断 因素对试 验结果 影 响程度 的识别 标
主要 从事有机合成方面的科研 工作
矾髓
小 时后 过滤 ， 用水洗 涤至滤 液无 色 。 到 的乳 白色 固 得 体 即为 Ｄ — Ｐ Ｌ Ｈ Ｇ，将 固体放入 真空 干燥 器 中干燥后
瞒 耵鼹 聃 ｍⅢ 眦 啪
第３ ３卷
Ａ Ｂ Ｃ Ｄ Ｅ 。从 各列极 差效应 来看 ， ３ ２ ４ ３ １ 可得 主次五个 应温度 、 反应 时间 、 料 比。极差 分析法 是一 种 比较 投
１２ 主要 仪器 ．
１ ０
氨基 甲酸铵
１４ 试验 过程 ．
在装 有搅 拌器 、温度计 和 回流冷凝 器 的四 口烧 瓶 中称取 一定 量 的乙醛 酸加入 ，水 浴 升温 到设 定 温 度后 ， 搅拌 下加 入胺 化 剂 ， 并加 入一 定 量 的水作 为溶
Ａｇｅｔ ０型 高效 液相 色谱 仪 （ ｉｎ １ ｌ １０ 紫外 检 测器 ） 、 Ｄ 一 ０ Ｓ磁力搅 拌 器 Ｆ １Ｉ
准。 因此 在极差 分析 的基础 上又进 行 了方 差分析 （ 见 表 ３， ）由于极 差分 析 中得 出苯 酚 与乙醛 酸 的投料 比
按照正交表安排 Ｄ — Ｐ Ｌ Ｈ Ｇ合成试验 ， 其结果见
表 ２ ：
表 ２ 五 因素 四 水 平正 交 设 计 及 实验 结 果
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晶体 乙醛 酸 ， 自制 ； 乙醛 酸 ，０ ５ ％的水 溶液 ， 青 州 奥星 化 工 有 限公 司 ； 基 磺 酸 ， Ⅳ 一二 甲基 氨 Ⅳ， 甲酰胺 ， 析 纯 ， 津市 瑞 金 特化 学 品 有 限公 司 ； 分 天 苯酚 、 酸 ， 析 纯 ， 阳双 双 化工 有 限公 司 ； 醋 分 莱 ３一
产 品结 构进 行 了红 外 光 谱 表 征 。
关 键词 晶体 乙醛酸
合成
Ｄ Ｌ一对羟基苯甘氨酸
Ｄ Ｌ一对 羟 基 苯 甘 氨 酸 是 一 种 重 要 的 医 药 中 间体 ， 拆 分 可 得 Ｄ 一对 羟 基 苯 甘 氨 酸 （ — 经 Ｄ Ｈ Ｇ） Ｐ 。Ｄ—Ｈ Ｇ是 合成广 谱抗 生素 羟 氨苄青 霉 素 Ｐ
乙醛酸 为 原料 。
收 稿 日期 ：０７０ －８ ２０ －９０ 。
１１ 仪 器和试 剂 ．
ＦＩ ＴＲ一５ Ｏ １ Ｐ型 红 外 光 谱 仪 ， 国 Ｎｃｌ 公 美 ｉ ｅ ｏｔ
司 ， Ｂ 压 片 ； ｔ 一４ ０ 相 色谱仪 ， 国 Ｗａ ｒ Ｋｒ Ｗａ ｒ ０ 液 ｅ 美 ｔｓ ｅ
维普资讯
２ ０
ＡＡＥＩＦ ＴＣＭＡ ＤＮ．ＮＩ ＰＲＨ ＩＳ Ｖ， Ｓ Ｎ ＥＯＥＣ Ｃ Ｅ 竺 石油化工进展 ． Ｌ ． ．
第卷 ｌ ８第ｌ 期
Ｄ Ｌ一对 羟 基 苯 甘 氨 酸 的 合 成 研 究
裴 蕾 刘 福 胜 于世 涛
（ 岛科 技 大学 化 工 学 院 ， 岛 ２６ ４ ） 青 青 ６０２
摘
要
以 乙醛 酸 、 酚 、 基 磺 酸 为 原 料 ， 苯 氨 ３一乙 基 苄 基 氯 化 铵 为 相 转 移 催 化 剂 ， 步 法 合 成 一
了 Ｄ 一对 羟 基 苯 甘 氨 酸 。实 验 发 现 ， 体 乙 醛 酸 是 适 宜 的 合 成 原 料 。 考 察 了 原 料 配 比 、 应 温 度 、 Ｌ 晶 反 催 化 剂 用量 、 应 时 间 对 产 品 收 率 的影 响 ， 定 了较 佳 反 应 条 件 为 ： （ 醛 酸 ） ｎ 苯 酚 ） ｎ 氨基 反 确 ｎ乙 ：（ ：（ 磺 酸 ） ： ．：．， 应 温 度７ ＝１１３ １３ 反 Ｏ℃ ， 化 剂 用 量 ０４４ｇ 反 应 时 间 ８ｈ 在 该 反 应 条 件 下 ， 程 收率 催 ．４ ， 。 单 达 ７ ％ 以上 ， 液 回收 套 用 后 总 收率 达 ７ ％ 以上 。经 高 效 液 相 色 谱 法 测 得 产 品 纯 度 为 ９ ．％ ， ０ 母 ５ ９ １ 对
温， 结晶 、 洗涤 、 过滤 、 烘干得 白色对羟基苯 甘氨酸 。
２ 结 果 与 讨 论
重点研 究 的方法 。传 统 的乙醛 酸法 均是用 乙醛酸
溶液作 为 原料 ， 乙醛 酸溶 液易 分解 脱羧 ， 而 稳定 性
２ １ 产 品收率 影 响因素 ．
２ １ １ 乙醛 酸 中 乙二醛 的含 量 ． ． 为了考 察 乙醛酸 原料 中乙二醛 的含 量对产 品 收率的影 响 ， 不 同 方法 生 产 的 乙 醛 酸 为原 料 进 以 行 了对 比实 验 。 在 ｎ 乙醛 酸 ） ｎ 苯 酚 ） ｎ 氨 基 磺 酸 ）＝１ （ ：（ ：（ ： １２ １２ 反应 温度 ６ ．：．， ｏ℃ ， Ａ４ 相 转移 催 化 剂 存 ０ ４ｇ
浓 氨水 ， 析纯 ， 台三 和化学 试剂 有限公 司 。 分 烟
１ ２ 实验步 骤 ．
的质量 要 求进 一步提 高ｕ， 。 ２ ｊ
目前 ， 合成 Ｄ 一对 羟基 苯甘 氨 酸 的方法 主 要 Ｌ 有： 对羟 基苯 甲醛 法 【 ， 方 法 采 用 剧 毒 的 Ｎ Ｃ ３该 】 ａＮ 作 为反应 原 料 ， 料转化 率 也较低 ， 原 因此该 方法 将 会逐 渐被 淘 汰 ； 羟基扁 桃酸 法 【 ， 方法所 合 成 对 ４该 ｊ 的Ｄ Ｌ一对羟基 扁桃 酸收 率约 ７ ％ 一８ ％ ， 后 处 ６ ８ 但 理 的 效 果 不 理 想 ， 化 产 率 仅 ６ ％ ； 醛 酸 氨 ５ 乙 法 ， ， 法 反应 步 骤 少 ， ７该 】 反应 条 件 温 和 ， 产 成 生 本较低 ， 品收率及 纯度均 较高 ， 近几 年 国内外 产 是
（ 阿莫 西林 ） 头孢 羟 基 苄 （ 意 ） 头孢 氨 苄 、 、 欧 、 头孢
克罗、 头孢 立 新 、 头孢 哌 酮 、 头孢 拉 定 等 抗 菌药 物 不可 缺少 的侧链 酸 ， 其市场 容量 不 断扩 大 ， 产 品 对
乙基苄 基 氯 化 铵 ， 度 不 低 于 ９ ％ ， 口； 醇 、 纯 ９ 进 乙
纯度 达 到 ９ ． ％。 ９１
１ 实 验
在下 反应 时 间８ｈ 结果 如表 １ 由表 １ ， 。 可知 ， 乙醛
酸水 溶液 中所 含杂 质 乙二醛 和 硝酸会 对产 品 的收
率及 外观 产生 一定 的影 响 ， 不仅会 降低 产 品收率 ， 而且会
称取苯 酚、 乙醛酸 、 基磺 酸 、 氨 ３一乙基 苄基 氯
化铵若干 克及适 量 的 溶剂 ， 次加 入三 口烧瓶 中， 依 开启磁力搅 拌器 ， 浴加 热 至 一定 温度 ， 温反 应 水 保
一
段 时间。反应结束后 ， 将烧瓶 中的反应 液移 至烧
杯 中， 浓 氨 水 调 节其 ｐ 用 Ｈ至 ７ 将 体 系 冷却 至 室 ，
较 差 ， 中所含 杂质会 对产 品质 量产 生一定 影 响 。 其 为 了克 服 以上两 个缺 点 ， 高产 品的 收率 和质 量 ， 提 笔者 采用 晶体 乙醛 酸 为 原料 ， 相 转 移 催 化 剂 的 在 作用下 ， ６ 一８ 于 ｏ ０℃下 一 步 合 成 对 羟 基 苯 甘 氨 酸 。该方 法 操 作 简 便 ， 目标 产 物 收 率 ７ ％ 以 上 ， ５