神经内分泌肿瘤的治疗进展
胃神经内分泌肿瘤的诊疗进展
胃神经内分泌肿瘤的诊疗进展神经内分泌肿瘤（NETs）是一类较为罕见的肿瘤，占恶性肿瘤的2％，它是起源于不同神经内分泌器官的一组异质性肿瘤，其中胃肠道的神经内分泌肿瘤约占NETs的74％。
在临床上，胃神经内分泌肿瘤发病率低，其中约15％-36％为无功能性肿瘤，无典型的临床特点或者掩盖了临床特点。
另外胃神经内分泌肿瘤生长相对较为缓慢，早期表现常无特异性或者根本无明显的症状，临床上易与功能性的疾病产生混淆。
致使延误诊断，错过最佳的治疗时机，本综述主要对其近年来在胃神经内分泌肿瘤的诊断及治疗等方面的进展作一简要总结。
1 消化系统神经内分泌肿瘤（GNET）的分类2010年WHO在组织形态上将消化系统的神经内分泌肿瘤分为四大类：（1）神经内分泌肿瘤，其中包含了NET1级（类癌）和NET2级；（2）神经内分泌癌，其中包含小细胞癌及大细胞癌；（3）混合性腺神经内分泌癌；（4）部位特异性和功能特异性神经内分泌肿瘤。
2 胃神经内分泌肿瘤（GNET）的诊断2.1临床表现胃神经内分泌肿瘤（GNET）早期的临床表现并无特异性，如腹胀，上腹痛，腹部不适、呕血、黑便、消瘦纳差等。
它按其临床症状表现不同分为两类：一类是由于某种生物活性物质的异常分泌，从而导致患者出现一系列功能性症状表现；另一类是与功能性症状表现无关的胃神经内分泌肿瘤。
功能性GNET多表现为过量分泌肿瘤相关物质从而引起相应的临床症状。
无功能性的GNET常常缺乏典型的临床表现，致使早期难以发现。
大多数患者由于肿瘤较大，可在腹部扪及肿块，以及肿瘤引起的相关并发症，或者出现远处肝脏转移引起的黄疸等症状前来就诊。
2.2生化检查胃神经内分泌肿瘤大部分具有内分泌功能，故可通过检测血、尿中的激素及其代谢产物进行GNET的初步筛查。
2.3肿瘤标志物我们最常用的肿瘤标记检测物质是血清或血浆的嗜铬黏多肽A(CgA)和突触素（Syn）。
CgA是一种直径大于80 nm的大分泌颗粒基质中的蛋白，其在诊断神经内分泌肿瘤方面有明显优势，它与肿瘤的体积及肿瘤侵及范围有关，对于监测肿瘤和判断其预后有很大价值。
现阶段神经内分泌肿瘤的研究成果以及未来神经内分泌肿瘤的研究方向
现阶段神经内分泌肿瘤的研究成果以及未来神经内分泌肿瘤的研究方向目录：一、介绍神经内分泌肿瘤1.1 神经内分泌肿瘤的定义与分类1.2 神经内分泌肿瘤的发病机制1.3 神经内分泌肿瘤的流行病学特征二、神经内分泌肿瘤的研究现状2.1 临床现状2.2 分子机制研究2.3 影像学技术在神经内分泌肿瘤诊断中的应用三、神经内分泌肿瘤治疗的现状和进展3.1 药物治疗3.2 手术治疗3.3 放射治疗3.4 介入治疗四、神经内分泌肿瘤未来的研究方向4.1 分子靶向治疗研究4.2 分子影像学在神经内分泌肿瘤研究中的应用4.3 遗传因素在神经内分泌肿瘤中的研究4.4 抗肿瘤免疫治疗研究五、神经内分泌肿瘤研究的意义5.1 为神经内分泌肿瘤的诊断和治疗提供新的思路和方法5.2 为神经内分泌肿瘤患者的治疗与康复提供科学依据和理论基础5.3 为相关学科领域的发展和振兴注入新的活力和动力-------------------------------摘要：本文主要介绍了神经内分泌肿瘤的研究现状和未来的研究方向。
在介绍神经内分泌肿瘤的定义、分类、发病机制及流行病学特征的基础上，重点分析了其临床现状和分子机制研究，以及影像学技术在诊断中的应用。
此外，本文也探讨了神经内分泌肿瘤的治疗现状及其未来发展趋势，包括药物治疗、手术治疗、放射治疗和介入治疗等。
最后，本文提出了未来神经内分泌肿瘤的研究方向，包括分子靶向治疗研究、分子影像学的应用、遗传因素研究和抗肿瘤免疫治疗研究。
本文的研究意义在于为神经内分泌肿瘤的诊断和治疗提供新的思路和方法，为相关学科领域的发展提供动力。
-------------------------------正文：一、介绍神经内分泌肿瘤1.1 神经内分泌肿瘤的定义与分类神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors, NETs）是一类起源于神经内分泌细胞的肿瘤。
这些肿瘤具有分泌激素和生物胺的能力，可引起多种功能性综合征和非功能性症状。
胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南
胰腺神经内分泌肿瘤治疗指南胰腺神经内分泌肿瘤简介胰腺神经内分泌肿瘤（Pancreatic neuroendocrine tumors，PNETs）是一类非常罕见的肿瘤，占据所有胰腺肿瘤的1%-2%。
它是一种不良病变，即使在早期也可能出现代谢紊乱症状。
不过， PNETs 多数情况下并不是恶性的，而是属于肿瘤中发生几率较低的一类较好预后的肿瘤。
这类肿瘤通常生长得较缓慢，因此症状不明显，往往在晚期才被发现。
治疗指南1.手术治疗手术切除是治疗 PNETs 的首选方法，这也是唯一能治愈的治疗方法。
对于小于2cm的肿瘤可以采用胰岛素切除术，截瘤口距离肿瘤边缘0.5~1cm；对于2-5cm的肿瘤，可以采用脾脏保留胰腺切除，或者经胃镜胰岛切除术；如果肿瘤大于5cm，伴有淋巴结转移，推荐进行全胰切除，或全胰切除+淋巴结清扫。
2.药物治疗药物治疗是PNETs治疗的重要方式，特别是对于无法手术切除的患者。
目前主要用于治疗PNETs的药物有Streptozocin（STZ）、5-氟尿嘧啶、顺铂和伊立替康等。
各种药物在不同的患者中的疗效有所不同，目前仍处于临床研究阶段。
3.放射治疗放射治疗是PNETs治疗中的可选项，但并不是所有患者适宜。
放疗的适应症主要是不能进行手术或者为了减轻症状进行对症治疗的患者。
放疗主要包括传统的放疗和内照射治疗，其中内照射是一种新型治疗方式。
放射治疗的疗效及对患者的影响仍处于评估阶段。
4.靶向治疗对于不能手术切除的患者，靶向治疗是一种可供选择的治疗方案。
靶向治疗是利用药物对特定分子靶点的作用，来抑制或促进癌细胞的增殖和转移。
针对PNETs 的靶向治疗药物目前主要有Everolimus和Sunitinib。
这些药物的疗效因人而异，需要根据临床情况进行定制化治疗。
虽然 PNETs 是一种罕见的肿瘤，但它仍然是一种需要引起关注的疾病。
手术切除是治疗 PNETs 的首选方法，药物治疗和放射治疗则是辅助治疗或者在手术治疗无效的情况下可供选择的治疗方案。
胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗研究进展
受 体（ Ｓ Ｒ） ＳＴ 高表达 ， 年来应 用核 素标记 的 ＳＴ类 药物作 近 Ｓ
为转移性 的神经 内分 泌靶 向治疗取得 了一定的进展 ， 放射性 核素靶 向治疗 （ Ｒ ｒ 已成 为 Ｇ ＰＮ Ｔ ＰＴ ） Ｅ － Ｅ ｓ的重要 手段 Ｊ 目 。
山东 医药 ２ １ ００年第 ５ ０卷第 ３ ４期
・综述 与 讲座 ・ 胃肠 胰 神 经 内分 泌肿 瘤 的治 疗 研 究 进 展
王 白石 刘 洪一 贾宝庆 ， 。
（ １凌 源 市钢城 中心 医院 ， 宁凌 源 １２０ ２ 中国人 民解放 军总 医院 ） 辽 ２５４；
关键词 ： 神经 内分泌肿瘤 ； 肠 ； 胃； 胰腺 ； 类癌 ； 放射疗法
国家癌 症 中心 已大 幅提 高 Ｇ ＰＮ Ｔ Ｅ —Ｅ ｓ的研 究经 费 ， 以促进 Ｇ ＰＮ Ｔ 的基础 和临床诊治 的研究 … 。我 国 Ｇ Ｐ Ｎ Ｔ 发 Ｅ —Ｅ ｓ Ｅ —Ｅ ｓ 病率也逐年增加 ， 但其治疗效果 一直不甚理想 。现将近年来
Ｇ ＰＮ Ｔ Ｅ — Ｅ ｓ的治疗研究进展情况综述如下。
多 药联 合 化 疗 效 果 可 能更 好 。
Ｋ ｕａａｉ ｏｖｒ 等 采用链脲霉 素 、 ｋ 多柔 比星及 氟尿 嘧 啶联合 化 疗治疗胰腺神经 内分 泌 肿瘤 ８ ４例 ， 总体 有效 率达 ３ ％ ， ９ 中 位无进展期 ９ ３个月 。但化疗 对小肠 神经 内分泌 肿瘤 的疗 ． 效较差 ， １ 近 ０项 临床 实验研 究 （ ９９—２０ １７ ０ ５年 ） 显示 ， 化 其
关 的临 床 症 状 和 降 低 血 清 肿 瘤 标 记 物 如 嗜 铬 粒 蛋 白 Ａ
结直肠神经内分泌癌的诊疗进展
结直肠神经内分泌癌的诊疗进展结直肠神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors，NETs）是一种罕见的恶性肿瘤，起源于神经内分泌细胞。
这种肿瘤通常在肠道的黏膜下层或肌层中发生，而不是表层。
近年来，结直肠神经内分泌瘤的发病率逐年上升，临床医生对这种肿瘤的诊治也越来越关注。
近年来的研究表明，结直肠神经内分泌瘤可以分为不同的亚型，包括侵袭性亚型和非侵袭性亚型。
侵袭性亚型是指肿瘤细胞具有高度的侵袭性和转移能力，常常伴随淋巴结和远处转移。
而非侵袭性亚型则是指肿瘤细胞不具有显著的侵袭性和转移能力。
这些亚型的不同表现使得临床医生需要针对不同的亚型选择不同的治疗方案。
临床医生通常使用多种方法来对结直肠神经内分泌瘤进行诊断，包括影像学检查（如CT、MRI和PET-CT等），内镜检查和组织病理学检查。
其中，组织病理学检查是诊断结直肠神经内分泌瘤最重要的方法。
组织病理学检查可以通过染色技术和免疫组化技术来确定肿瘤细胞的类型和分化程度。
这些信息有助于确定肿瘤的临床分期和制定相应的治疗方案。
目前的治疗方法主要包括手术、放疗和药物治疗。
手术是治疗结直肠神经内分泌瘤最常用的方法。
对于局限于肠系膜根部的小肿瘤，手术是最有效的治疗手段，可以通过局部切除或肠管横切术来切除肿瘤。
然而，对于具有进展性疾病的患者（如肛门以下浸润、远处转移等），手术的治疗效果并不理想。
放疗是治疗结直肠神经内分泌瘤的另一种选择。
传统的放疗方式是使用高能射线治疗肿瘤部位，这种治疗方式可以减缓肿瘤的生长和减少症状，但对侵袭性亚型的治疗效果差。
最近，一些研究表明，靶向放疗可以针对肿瘤细胞的不同信号通路进行有效的治疗。
这种治疗方式可以发挥更好的疗效，减少副作用。
药物治疗也是治疗结直肠神经内分泌瘤的重要手段。
目前，可供选择的药物主要包括长效剂型的索拉非尼、利妥昔单抗和Everolimus等。
这些药物可以通过不同的机制抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
其中，索拉非尼主要通过抑制Raf/MEK/ERK信号通路来发挥抗肿瘤的效果。
结直肠神经内分泌癌的诊疗进展
结直肠神经内分泌癌的诊疗进展结直肠神经内分泌肿瘤（NETs）是一种罕见的肠道肿瘤，它来源于分泌引起激素反应的细胞，如胰岛素、胃泌素、肝素、生长激素释放激素等。
NETs的临床症状变化多样，例如腹痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐等。
此外，NETs还具有潜在的分泌功能，如霍奇金淋巴瘤相关的控制多巴胺释放激素细胞瘤，它可以引起节律异常，如心率异常等。
在结直肠癌患者中，NETs的患病率非常低，但其生长模式和临床表现仍有待探究。
因此，结直肠NETs 的诊断和治疗成为当前的研究热点之一。
1. 诊断结直肠NETs的诊断需要通过病理学检查，包括组织形态学和免疫组化。
组织形态学是诊断NETs最基本的方法，既可通过显微镜的观察，也可通过光学显微镜和电子显微镜的观察。
免疫组化技术是肠道NETs的关键要素，可通过抗体的反应识别肿瘤分泌激素细胞和神经细胞。
2. 分类和临床表现结直肠NETs的分类方法包括细胞分泌功能，与病理形态学密切相关的细胞生长模式，细胞分化和基因分型等。
由于生长模式和生长速度的不同，结直肠NETs可以进一步分为低、中和高度恶性肿瘤。
临床表现取决于不同病例和肿瘤生长位置，可表现为腹痛、腹泻、便秘、恶心和黏液便等。
3. 治疗手术切除仍然是NETs的标准治疗方法，尤其是在早期诊断和小型肿瘤情况下，手术切除能够控制病情，预防转移和复发。
对于无法手术的高度恶性肿瘤，化学治疗和放射治疗的效果也开始逐渐显现。
此外，新的分子靶向药物，如胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抑制剂，可通过抑制细胞生长和增殖的方式治疗结直肠NETs。
总之，结直肠NETs的诊疗研究正在不断深入，新的诊断和治疗方法会逐步得到应用和推广。
对于这种罕见疾病，需要更多的研究力量和临床实践，以增加患者生存率和改善患者生活质量。
解析神经内分泌肿瘤的发生机制与治疗
解析神经内分泌肿瘤的发生机制与治疗一、神经内分泌肿瘤的概述神经内分泌肿瘤是一类起源于神经内分泌细胞的肿瘤，也称作嗜铬细胞瘤或类癌瘤，多发生在消化道和呼吸道等组织中。
这些肿瘤常以过度分泌激素为特征，导致一系列临床表现。
它们具有较强侵袭性和转移性，对患者健康造成重大威胁。
本文将探讨神经内分泌肿瘤的发生机制与治疗方法。
二、神经内分泌肿瘤的发生机制1. 基因突变与遗传因素神经内分泌肿瘤与家族遗传密切相关，约有10%至35%的患者存在家族史。
许多基因突变也与其发生有关。
其中最重要的基因突变是多种胚层来源细胞抑制因子（MENIN）基因突变。
MENIN基因突变会导致转录调控途径紊乱，促使神经内分泌细胞克隆扩增和恶性转化。
2. 神经内分泌细胞的异常增殖在神经内分泌肿瘤的发生过程中，神经内分泌细胞的异常增殖起着核心作用。
这种增殖可能与多种生长因子和表观遗传学调控有关，如转化生长因子β、机械性刺激等。
具体机制尚未完全阐明，但这些因素在促使细胞快速增殖及形成肿瘤上起到关键作用。
3. 激素失调神经内分泌肿瘤往往由于异常激素分泌而引发临床症状。
它们常常能够合成、存储和释放一些激素，如5-羟色胺、组胺和前列腺素等。
长期高水平激素的存在会加速肿瘤生长，并给患者带来各种不适。
三、神经内分泌肿瘤的治疗方法1. 手术切除手术切除是目前治疗早期神经内分泌肿瘤最有效的方法之一。
对于局限于一个器官或较小范围的肿瘤来说，手术切除是最佳选择。
但对于转移性肿瘤，手术可能不再是首要治疗方法。
2. 药物治疗药物治疗在神经内分泌肿瘤的综合治疗中起着重要作用。
例如，生长抑素类似物和生长激素释放抑制剂可以抑制激素分泌并减缓肿瘤生长。
化疗和靶向治疗也可用于控制高度侵袭性或不宜手术的复发性或转移性肿瘤。
3. 放射治疗放射治疗是一种常用于神经内分泌肿瘤的非手术治疗方法。
它可以通过使用高能射线杀死或损伤癌细胞来减少肿瘤负担，并减轻临床表现。
然而，针对某些类型的神经内分泌肿瘤，如多发性内分泌腺瘤（MEN）和广泛转移到骨髓的神经内分泌肿瘤，放射治疗并不适用。
神经内分泌肿瘤的诊治进展(10.29)
神经内分泌肿瘤(NENs)：阶梯诊断方法
3) TNM分期 I-II-III-IV 大小& 侵袭性
2) 1-2-3 分类 有丝分裂 & Ki67
1) NET vs NEC 结构 +分级
0) NEN vs nonNEN 形态学 & NE 标记物
疗效
• pNET; RR 24% • GI NET; RR 0% • PFS; 8.6 个月
• pNET; RR 31% • GI NET; RR 0%
• pNET; PR 70% (RECIST)
• PFS; 18 个月
RR = 缓解率；GI = 胃肠道；PFS = 无进展生存；RECIST =实体瘤疗效评估标准
神经内分泌肿瘤(NENs)：阶梯诊断方法
3) TNM分期 I-II-III-IV 大小& 侵袭性
2) 1-2-3 分类 有丝分裂 & Ki67
1) NET vs NEC 结构 +分级
0) NEN vs nonNEN 形态学 & NE 标记物
ENETS/WHO/AJCC，GEP-NENs分级
诊断NET的平均时间是3-7年
计算机断层 (CT) 成像
生长抑素受体 闪烁扫描
诊断 工具*
磁共振成像 (MRI)
大小 ：通常NET都非常小，有些甚至小于1cm 位置 ： 可以发生在任何部位，难以定位 症状 ： 症状差异巨大，有些患者没有症状 检测 ：NET种类繁多，缺少特一定检测手段
超声检查 内镜
活检、病理学是诊断的标准
▪ 在高分化晚期胰腺NET患者中，可选择化疗(与链脲霉素联合应用) ▪ 在高分化晚期胃肠道 (GI) NET中的疗效有限 ▪ 链脲霉素尽管广泛地用于NET治疗，但尚未明确详细作用原理
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NENs概述
➢ 命名 ➢ 发病情况 ➢ 诊疗特征 ➢ GEP-NENs诊疗路径 ➢ Ⅲ期研究汇览
治疗进展
➢ 2018 ENETS治疗进展 ➢ NETTER-1研究结果 ➢ PROMID长期生存结果 ➢ RADIANT-4肺亚组分析 ➢ COOPERATE-2研究结果 ➢ 依维莫司和舒尼替尼治疗pNEN的顺序 ➢ pNEN LM原发灶切除的价值 ➢ Vp-16不同剂型治疗NEC的差异 ➢ 免疫检查点抑制剂的应用
特征四：NENs临床症状表现多样
➢ 与激素相关的特异性症状（激素特异综合征）
– 胰腺NEN会表现出该症状，表现为低血糖（胰岛素瘤）、消化性溃疡症状（胃泌素瘤）、霍乱样症状（VIPoma）等 – 症状出现多在疾病早期
– 症状特异性强，容易引起临床重视，诊断多不困难
➢ 与激素释放相关的非特异性症状（类癌综合征）
FNCLCC–FFCD9710 Bajetta E,et al. ECOG-E1281 ILIASG
40983（EPOC) New-EPOC MIROX
ENG FFCD9002 CPT-GMA-301 HEPATICA
OPTIMOX 2 GISCAD
GEP-NENs是胃肠道肿瘤中第二常见的肿瘤 亚洲胰腺、直肠多，小肠少，欧美胰腺、小肠多
特征二： NENs生物学行为差异大
高分化124m/未特指129m
中分化64m 低分化/退变/未特指 均10m
不同分化NENs的OS
Yao JC. J Clin Oncol. 2008;26:3063–3072. Pape UF.Cancer,2008,113(2):256-65.
神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine neoplasm，NEN）是一组起源肽能神经 元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤
肿瘤具有内分泌、旁分泌及分泌神经递质功能 肿瘤全身分布，包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管、肺、肾上腺髓质、甲
状腺、甲状旁腺、卵巢、皮肤等
胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）最常见，约占所有NENs的55-70%
1、组织病理学（光镜判断） • 分化好 • 分化差 2、表达NE标记物（IHC检测） • 突触素（Syn） • 嗜铬粒蛋白（ CgA） 3、增殖活性（Ki-67、核分裂像）
• G1、G2、G3
WHO2010 GEP-NEN病理分类
神经内分泌肿瘤， G1 神经内分泌肿瘤， G2 神经内分泌癌，NEC（大细胞或小细胞癌）， G3 混合性腺神经内分泌癌， MANEC 增生性或瘤前病变
NEN胚胎起源的分类命名
– 前肠肿瘤 – 中肠肿瘤 – 后肠肿瘤
中肠
• 阑尾 • 回肠 • 盲肠 • 升结肠
前肠 • 胸腺 • 食管 •肺 •胃 • 胰腺 •十二指肠
后肠 • 远端大肠 • 直肠
近年来NENs总体发病率持续增高
1973年-2012年 SEER数据库64971例
2001年-2010年 23家医院2010例患者累积生存率1Fra bibliotek00.8
G1
G2
0.6
0.4
0.2
0.0 0
1级 vs 2级 1级 vs 3级 2级 vs 3级
P = 0.040 P < 0.001
P < 0.001
G3
（月）
50 100 150 200 250
不同分级NENs的OS
特征三：NENs病理诊断标准在路上，部分类型误诊多
病理诊断主要内容：
➢ 神经递质 肿瘤占位 异常代谢
– 出现在疾病晚期 – 表现为腹部肿块、消瘦、乏力、黄疸、腹痛等 – 症状尽管不典型，但是能够引起临床重视
特征五：NENs关键临床研究少，诊疗空白多
25
V308
GOIM9901
N9741
均为Ⅲ期RCT
HORG GONO AIO（Porschen）
SCOG-TTD（Díaz-Rubio）
（肿瘤专科医院871例 ， 综合医院1139例）
Fan JH，etal.Oncotarget,2017, 8(42)：71699-71708 DasariA, etal. JAMAOncol,2017,3(10):1335-1342.
特征一： NENs发病率低，牵涉器官多
Ramage JK,et al. Gut. 2005;54:iv1-iv16. Yao JC, et al. J ClinOncol. 2008;26:3063-3072. Kufe DW,et al. eds. Holland-FreiCancer Medicine, 6thed. Hamilton (ON): BC Decker; 2003. Frilling A,et ncet Oncol,2014,15(1):e8-21. Fan JH，et al. Oncotarget,2017, 8(42)：71699-71708
– 多出现在中肠NEN（阑尾、空回肠、盲肠、升结肠） – 与血液中的5-羟色胺升高有关
激素分泌 ➢内 分 泌 ➢旁 分 泌
– 由于5-羟色胺可经肝脏灭活，因此典型症状出现时，往往都已经发生了肝脏转移 – 表现为潮红、腹泻、腹痛等 – 症状不典型，不容易引起临床重视
➢ 肿瘤本身引起的非特异症状（肿瘤综合征）
NO16966
EORTC 40015
16
所有NEN 晚期肠癌
FOCUS CAIRO
South Korea（Hong YS） CRYSTAL
LIFE
COIN
FFCD
NORDIC Ⅶ
OPTIMOX 1
PRIME
11 7
NETTER-1
RADIANT-4
CLARINET RADIANT-2 RADIANT-3 A6181111 PROMID
➢ 命名不断变化发展，概念不清易混淆：类癌、APUD肿瘤、弥散性神经内分泌系统肿瘤、典型/不典型类癌 ➢ 病理诊断系统化/标准化时间短：2010 WHO、2017 WHO更新胰腺分级（NET G3独立） ➢ 病例少，科室分布有差异，病理及临床医生缺乏研究：对病理及临床诊断认识少 ➢ 对NEN的认识处于发展阶段：NET-G3/NEC-G3（高增殖活性NETs）、Ki-67界值游移等