流行性感冒病毒对神经氨酸酶抑制剂的耐药性及其机制研究进展
流感病毒神经氨酸酶抑制剂的合理设计与筛选
流感病毒神经氨酸酶抑制剂的合理设计与筛选摘要流行性感冒(流感)是由流感病毒引起的上呼吸道疾病，每年影响数百万人的健康，造成比较严重的经济和社会问题。
但是到目前为止，人类对流感病毒一直缺乏安全有效的控制手段，这使得抗流感病毒药物研究成为当前药学研究的一个热点。
随着病毒学研究的进展，对流感病毒复制和感染过程的机理研究取得了重大的突破，在此基础上提出了一些可作为抗流感药物研究的靶标，比如：血凝素、神经氨酸酶、基质蛋白MZ以及核酸内切酶等。
本文以其中的一种靶标化合物即神经氨酸酶为研究对象，对其抑制剂做出合理的设计及筛选，为研究与合衬抗流感病毒的药物提供一个较为合理的方向。
关键词：流感；流感病毒；神经氨酸酶；定量构效关系1、立项依据1.1、流感的危害以及防治现状流行性感冒简称流感，是由流感病毒引起的呼吸道传染病，具有传染性强、流行面广、发病率高等特点，在儿童、老人及高危人群中的死亡率很高。
流感感染后的症状主要表现为高热、咳嗽、流涕、肌痛等，多数伴有严重的心、肾等多种脏器衰竭并能导致死亡。
流感可以通过消化道、呼吸道、皮肤损伤和眼结膜等多种途径传播，人员和车辆往来是传播本病的重要因素。
有数据表明，每次流感爆发期会使全球人口的近10%感染致病。
仅在20世纪，流感的大流行就有三次，每次均使25%~35%的人感染致病，死亡率超过2%。
迄今为止，世界上已发生过五次流感的大流行和若干次小流行，造成数十亿人发病，数千万人死亡，严重影响了人们的生活和社会经济的发展。
而预防和治疗流感给人们造成了沉重的经济负担，并导致劳动力的下降和人力资源的紧张。
然而面对己对人类健康、社会经济造成严重破坏的流行性感冒，人类却一直缺乏有效的手段。
1.2、有神经氨酸酶抑制剂预防与治疗流感的现状NA抑制剂是目前探索抗流感化学治疗药物研究中取得的突破性进展。
它可以有效地阻断流感病毒的复制过程。
与其它类型的抗流感病毒药物相比，NA抑制剂具有更高的疗效及更好的安全性和耐受性，并对所有的流感病毒亚型均有效，也很少出现病毒的抗药性。
耐药性甲型流感病毒H3N2神经氨酸酶免疫原性的研究
耐药性甲型流感病毒H3N2神经氨酸酶免疫原性的研究摘要：为了确定耐药性甲型流感病毒h3n2神经氨酸酶的抗原性质较野生型甲型流感病毒是否发生改变，利用原核表达方法在大肠杆菌中大量表达并纯化野生型甲型流感病毒h3n2的红细胞凝集素（ha）和神经氨酸酶（na）；取ha和na免疫后的小鼠血清分别对野生型和突变型甲型流感病毒h3n2进行western blotting、elisa 以及中和抗体检测。
结果表明，野生型甲型流感病毒以及第119位氨基酸单点突变型甲型流感病毒对ha和na免疫后的小鼠血清都有很好的免疫反应性，而第222位氨基酸单点突变和双点耐药突变型甲型流感病毒对免疫血清的免疫反应性要低很多。
该研究首次确定了甲型流感病毒h3n2的野毒株与耐药突变株的神经氨酸酶的抗原性质存在很大的差异，进一步表明耐药突变株病毒除了具有抗药物活性之外也具有逃逸机体所产生的抗体攻击的能力，可为将来新一代甲型流感病毒h3n2诊断试剂和疫苗的开发等进一步的研究提供重要参考。
关键词：甲型流感病毒h3n2；耐药性；神经氨酸酶；点突变；免疫原性中图分类号：r392.7 文献标识码：a 文章编号：0439-8114（2013）03-0613-05病毒通常会采用不同的策略来逃逸机体的免疫攻击，因此研究病毒逃逸机制以及设计合理的方法来抑制病毒的逃逸，是目前疫苗研究的主要手段。
其中病毒一个重要的逃逸机制就是遗传突变，改变其自身表面主要抗原的空间表位，从而使机体免疫系统不再识别并产生作用，达到躲避机体免疫的目的[1-5]，使得免疫系统和疫苗无效，病毒得以大量繁殖。
甲型流感病毒h3n2表面有两个主要的糖蛋白：红细胞凝集素（hemagglutinin，ha）和神经氨酸酶（neuraminidase，na）。
这两个蛋白编码基因都具有不同程度突变功能，通过引入新的突变，形成新的亚型病毒株来躲避机体免疫系统。
ha通过结合细胞膜上的唾液酸受体从而介导病毒内吞进入细胞[6]。
抗流感病毒药物简介
抗流感病毒药物简介背景流行性感冒（简称流感）是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，主要的致病病原体是甲型或乙型流感病毒。
抗病毒药物是减少流感相关发病和*的重要预防和治疗措施，尤其是在高危人群中。
抗病毒药物主要可分为神经氨酸酶抑制剂（NAI）、病毒RNA聚合酶抑制剂、血细胞凝聚素（HA）抑制剂、M2离子通道阻滞剂等。
一、神经氨酸酶抑制剂（NAI）目前国内已上市的有奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦，对甲型H1N1、甲型H3N2 和乙型流感有较高的敏感度，对H5N1 和H7N9 禽流感有抑制作用。
1.奥司他韦：奥司他韦适用于成人及年龄≥1 岁的儿童，肾功能正常的成人给药方式为口服75 mg /次，2 次/ d，疗程为5 d，重症患者治疗剂量和疗程需加倍。
老年人、轻度或中度肝损伤以及妊娠女性无需调整剂量，肾功能不全患者需根据肌酐清除率相应调整剂量。
常见的药物不良反应为恶心、呕吐和头痛，部分患者可能会出现精神障碍并发症。
2.扎那米韦：扎那米韦一般吸入给药，适用于7 岁以上人群。
用药剂量为10 mg/次，每日2 次，疗程为5 d，重症患者疗程可延长至10 d以上。
WHO指南推荐，在没有奥司他韦或不能使用奥司他韦时，重症或疾病进展患者给予扎那米韦吸入治疗。
对于原有并呼吸系统疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺病）的患者不建议使用。
3.帕拉米韦：我国已经批准帕拉米韦用于治疗甲型和乙型流感。
适用于重症、无法接受吸入或口服NAI和对其他NAI疗效不佳或产生耐药的患者。
用药剂量为300～600 mg，静脉滴注，1次/d，疗程5 d以上。
当肌酐清除率为10～30 mL/min时需相应调整剂量。
二、病毒RNA聚合酶抑制剂目前国内已上市的病毒RNA聚合酶抑制剂有玛巴洛沙韦和法维拉韦。
1.玛巴洛沙韦：适用于成人及年龄≥12 岁青少年普通型甲型和乙型流感患者，给药方式为单剂次口服，体质量为40~80 kg 的患者使用剂量为40 mg，体质量≥80 kg 的患者使用剂量为80 mg。
预防流感最好的办法及措施_流行性感冒的治疗方法
预防流感最好的办法及措施_流行性感冒的治疗方法流行性感冒(简称流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一种传染性强、传播速度快的疾病。
一般秋冬季节是其高发期，所引起的并发症和死亡现象非常严重。
下面是小编为大家整理的预防流感最好的办法及措施，希望能对大家有所帮助。
预防流感最好的办法季节性流感在人与人间传播能力很强，与有限的有效治疗措施相比积极防控更为重要。
主要的预防措施如下。
加强个人卫生知识宣传教育1.保持室内空气流通，流行高峰期避免去人群聚集场所。
2.咳嗽、打喷嚏时应使用纸巾等，避免飞沫传播。
3.经常彻底洗手，避免脏手接触口、眼、鼻。
4.流行期间如出现流感样症状及时就医，并减少接触他人，尽量居家休息。
5.流感患者应呼吸道隔离1周或至主要症状消失。
患者用具及分泌物要彻底消毒。
6.加强户外体育锻炼，提高身体抗病能力。
7.秋冬气候多变，注意加减衣服。
8.机构内暴发流行的防控：当流感已在社区流行时，同一机构内如在72小时内有二人或二人以上出现流感样症状就应警惕，积极进行病原学检测。
一旦确诊应要求患者入院治疗或居家休养，搞好个人卫生，尽量避免、减少与他人接触。
当确认为机构内暴发后，应按《传染病防治法》及《突发公共卫生应急条例》的有关规定来执行。
医院内感染暴发时，有关隔离防护等措施应参照相关技术指南的规定来执行。
9.接种流感疫苗：接种流感疫苗是其他方法不可替代的最有效预防流感及其并发症的手段。
疫苗需每年接种方能获有效保护，疫苗毒株的更换由WHO根据全球监测结果来决定。
优先接种人群：(1)患流感后发生并发症风险较高的人群①6～59月龄婴幼儿。
②≥60岁老人。
③患慢性呼吸道病、心血管病、肾病、肝病、血液病、代谢性等疾病的成人和儿童。
④患有免疫抑制疾病或免疫功能低下的成人和儿童。
⑤生活不能自理者和因神经系统疾患等自主排痰困难有上呼吸道分泌物等误吸风险者。
⑥长期居住疗养院等慢性疾病护理机构者。
⑦妊娠期妇女及计划在流感季节怀孕的妇女。
儿童流感病毒感染的临床特征研究进展
儿童流感病毒感染的临床特征研究进展马宇廷;邹映雪【摘要】流行性感冒(流感)传播迅速,发病率高,且有一定的致死率.儿童出现流感样症状后,极易发展为重症病例,尤其是5岁以下散居和幼托儿童应该作为重点人群.近年来国内外对儿童流感的研究取得较大进展,熟悉流感的流行季节、临床表现、诊断及相关辅助检查特点、混合感染情况、流感病毒(A、B)感染的年龄、性别差异、治疗,尤其是及时了解奥司他韦的耐药性、儿童中不断出现变异的流感病毒亚型:如H7N9、H5N6等问题,对于预防和治疗流感有重要意义.%Influenza is a disease of rapid spread,high morbidity,and a certain degree of mortality.Children with influenza-like symptoms are very easy to develop into severe cases,especially under the age of 5 years.So children under the age of 5 years should be as focus groups.In recent years,domestic and foreign research on children's influenza has made great progress.Knowledge of the epidemic influenza season,clinical manifestations,diagnosis and related laboratory features,mixed infection,influenza virus(A,B) age and gender differences,the treatment of influenza virus infection,especially timely understanding of oseltamivir resistance and continuously appearing variation of influenza virus subtype in children:such as H7N9,H5N6 etc.,is of great significance for the prevention and treatment of influenza.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)006【总页数】4页(P1179-1182)【关键词】流行性感冒;儿童;病毒感染;临床特征【作者】马宇廷;邹映雪【作者单位】天津市儿童医院感染科,天津 300134;天津市儿童医院感染科,天津300134【正文语种】中文【中图分类】R725流行性感冒(流感)是流感病毒引发的急性呼吸道传染病。
中药抗流感病毒的实验研究进展
管痉挛和肺功能降低 ， 因此 ， 老年人 、 患有哮喘 、 慢性呼 吸道疾
病者 、 不稳定 性慢性疾 病者 、 免疫功 能不全者 、 阻塞性肺病 者 应慎用 。（ ） ２ 离子通道 Ｍ２阻滞剂 ： 代表药 为金刚烷胺 （ｍａ — ａ ｎ ｔ ｉｅｌ 和金刚 乙胺 （ｉ ｎａｉｅ Ｌ 。但是此类 药物仅 仅作 ａ ｎ ）５ ｄ ｒ ｍａ ｔｄｎ）６ ］ 用于病毒 的 Ｍ２ 白 （ 蛋 Ｍ２蛋 白具 有离 子通道 作用 ） 。由于 乙 型流感病毒 不具有 Ｍ２ 白 ， 蛋 因此 ， 刚烷 胺和金 刚乙胺对 Ｂ 金 型流感病毒无效 ， 并且易产生耐 药性 ， 有失眠 、 并 焦虑 、 注意力
流行性感 冒（ ｆ ｅｚ， ｉ ｌ ｎａ 简称流感 ） 由流感病毒 （ｎｌｅ— ｎｕ 是 ｉｆ ｎ ｕ
ｚ ｉ ｓ￣ 起的具有高度传染 性 的急性呼吸 道疾病 。流感 对 ａｖｒ ） ｌ ｕ Ｊ
人类健康 的危害十分 巨大 ， 主要表现 在其频繁发生 流行 、 传播
迅速 、 人群普 遍易感 、 发病人 数众 多等方面 ， 以及 其可 以引起 严重的并发症 。因此流感的防治工作十分重要。
－ 杨树东 ， Ｉ］ ９ 李金荣 ， 蔡亚欣 ， ．红花水溶 性组分 的分 离及其 对血小 等
板激活 因子的拮抗作用［１ 心肺血管病杂 志，９ ６ １ （） １ ８ Ｊ． １ ９ ，５ ４ ：９ ．
１ 现代 医学 对流感病毒 的防治方法 目前接种流感疫苗是预防流感 最有效 的措施 。全病 毒疫 苗具有 良好 的有效性和安全性 ， 接种有效率可达 ６ ～９ ； ０ ０ 亚单位疫苗接种后 出现 的免 疫反 应弱 于全病毒 疫苗 ； 接种 活 疫苗可 以获得对不 同流感病毒 的交叉免 疫力 。但 由于流感 病 毒表面糖蛋 白（ 主要是血凝 素 ＨＡ和 神经氨酸酶 ＮＡ） 常发 经
神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦
神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦王辉;王明宇;周亚萍;杨光旭;孟祥丽【摘要】近几年来,流感频发且范围广危害大,神经氨酸酶抑制剂相比传统抗流感药物具有多重优势而受到广泛关注.第三代神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦,是目前治疗H7N9甲型流感病毒所导致流感最为有效的药物,其口服生物利用度低,需注射方式给药.单独使用易产生耐药,通过联合用药可以减少耐药现象的产生,但口服生物利用度低的问题仍未得到有效解决解决.本文介绍了帕拉米韦的理化性质、作用机制、国内外临床研究并对未来的研究方向进行了展望.【期刊名称】《吉林医药学院学报》【年(卷),期】2016(037)004【总页数】2页(P307-308)【关键词】流感;神经氨酸酶抑制剂;帕拉米韦【作者】王辉;王明宇;周亚萍;杨光旭;孟祥丽【作者单位】吉林医药学院2012级药学本科班,吉林吉林132013;吉林医药学院2012级药学本科班,吉林吉林132013;吉林医药学院2012级药学本科班,吉林吉林132013;吉林医药学院2012级药学本科班,吉林吉林132013;吉林医药学院2012级药学本科班,吉林吉林132013【正文语种】中文【中图分类】R978.7帕拉米韦是由美国BioCryst制药公司的Badu[1]博士率领的研发团队设计并发现，化学式为(-)-(1S,2S,3R,4R)-2-羟基-3-[(1S)-1-乙酰胺基-2-乙基]丁基-4-胍基环戊-1-羧酸，分子式C15H28N4O4，相对分子质量328.41，可制成注射剂通过静脉给药。
病毒的神经氨酸酶(NA)是病毒复制的关键酶，它是位于流感病毒表面的一种蘑菇云状的包膜糖蛋白，能使病毒在呼吸道传播，也可以引起糖蛋白血凝素结构中的糖部分结构改变，增强病毒的毒性，通过促进病毒从宿主细胞的释放，引起或加重流感症状[2-4]。
新型神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦分子上存在多个可与流感病毒神经氨酸酶活性结合的位点，通过不可逆的结合使流感病毒的神经氨酸酶失活，阻止流感病毒在宿主体内的复制与释放过程，缓解流感症状[5]。
不同作用机制抗流感病毒药物的临床研究进展
不同作用机制抗流感病毒药物的临床研究进展摘要流感近年来在我国多次流行，相关指南和文献大量见诸于报道，潜在的新靶标陆续出现、新药的研发也推陈出新。
为了充分总结药物研究资料，完善基础药物学理论，丰富临床医师药物治疗的选择，现选取部分作用机制各异的常用抗流感病毒药物，对其临床研究进展进行归纳并综述。
ABSTRACT Guidance and reports on propelling innovation in potential drug research and development have been published since influenza reaches epidemic threshold for many times in recent years in China. In order to improve the basic theory of anti-influenza virus drugs and to help clinicians choose the rational drugs，we summarize the information about anti-influenza virus drugs with different mechanisms of action and their progress in clinical application.KEY WORDS influenza；antiviral；mechanism；clinical research流行性感冒（influenza）简称流感，是由流感病毒引起的急性呼吸道传染性疾病，每年都在全世界流行，其波及范围之广、造成的经济损失之大位于传染性疾病之首[1]。
2009年的甲型H1N1流感病毒和2013年的人感染H7N9禽流感的出现和蔓延提醒我们，预防和控制流感病毒感染的策略仍然亟待完善和发展。