原料药注册法规要求及DMF文件编写及ICH回顾
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实践
获得CEP证书的平均时间21个月（6个月-6年）
要求补充的次数
第一轮Байду номын сангаас审后平均问题11个（0-25个）
颁发CEP证书
审评结论
四种结论--3 不充分
补充材料:6个月. 3个月 …
授予证书
审评结论
四种结论--4 Ph.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质
的检测方法或TSE评估未达成一致。
拒绝>申诉
更新
1. 每5年的例行更新: >6个月
2. 变更
✓ 通知: 14天 ✓ 小变更:AR5天,30天 批准/发补 30天,30天…. ✓ 大变更:AR5天,90天 批准/发补 30天,30/90天… ✓ 随欧洲药典的更新:3个月,120天 批准/发补 30,30天...
费用
New applications
Simple certificate (chemical+TSE+herbal product) Certificate for chemical purity and sterility Double certificate (chemical+TSE) Double certificate (chemical+TSE) covering also sterility Revisions of certificates Simple notification Multiple notifications (max 3*) Simple minor revision Multiple minor revisions (max 3*) or Multiple minor revisions + notifications (max 3*) Simple major revision Major revision (max 1*) and Multiple minor revisions / notifications (max 2*) Consolidated revisions (more than 3*) of major, minor or notification Quinquennial renewal Evaluation of sterility data Technical advice Request for technical advice
• 对原料药要求的总论 (CPMP) • 杂质检测 (ICH Q3A) • 溶剂(ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4 • 稳定性试验 (ICH Q1 + CPMP for existing subst.) • GMP (ICH Q7A) • TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.8
CEP证书申请
申请种类
• 化学物质
• TSE • 草药/草药制品 • 化学+TSE
(如: 凝胶, 动物酯衍生物,抑肽酶..)
CEP证书申请
法规要求
• 法令 2001/83/EC and 2001/82/EC
➢ 欧洲药典是强制性的 ➢ 专论和总论
• 决议AP-CSP(99)4 • 指南注释 (ICH + CPMP/CVMP)
EDMF/ASMF文件编制
编制依据 公开部分（申请人部分） 保密部分（受限部分） CTD 格式 为单一制剂申请， 重复评审
CEP 与 EDMF/ASMF
➢ 相同点 1．支持性材料，制剂药上市申请（MAA）； 2．证明原料药质量； 3．持有人可以是生产商,贸易商或代理商 4. 符合原料药GMP ICH Q7
CEP证书申请
注重保密性
CEP申请文件直接由生产商提供, 无公开部分(≠ EDMF)
独立于任何上市申请 保存于特定的严格控制的区域 (EDQM) 在EDQM批准的前提下由两个评审员进行评估
CEP证书申请
如何申请?
完整文档:
• CTD 格式
申请表(声明) 费用: 3000 Euros per dossier 样品
原料药注册法规要求 与DMF文件编写
及ICH Q7系统回顾
主讲人：李宏业
欧美GMP认证高级咨询师 北京宏汇莱科技有限公司总经理 天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师
主要议题
• CEP证书申请 • EDMF/ASMF文件编制 • DMF文件编写要求（CTD格式） • 申请文件中的十大缺陷 • GMP系统中一些ICH Q7的概念回顾
文件要求
CTD 格式 --2003/01/31实施ICH CTD格式 (5 modules) --适用于U.S.A., EU, Japan
CEP申请文件涉及到的内容
✓ Module 1 行政信息 ✓ Module 2 CTD总结
2.1 CTD内容目录 2.2 简介 2.3质量全面总结
2.3.S 原料药 ✓ Module 3 质量
CEP申请受理确认和文件审评
证书秘书处,8天内发出受理通知函。 5个月审评得出结论 1个月实施结论
审评结论
四种结论—1 Ph.Eur. 方法可以完全控制质量 颁发CEP证书
审评结论
四种结论--2
Ph.Eur.方法不能完全控制质量，另外提供的信 息（新的，经过验证的分析方法和/或附加试验） 可以保证完全控制质量。
3.1 内容目录 3.2 数据主体
3.2.S原料药
3.2.S.1 一般信息 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装和密闭系统 3.2.S.7 稳定性试验
CEP申请文件的提交
1份英文（首选）/法文 电子版专家报告（M2） 费用 2+1批样品
CEP与EDMF/ASMF
➢ 不同点
1. CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药
EDMF 可以用于所有原料药
2. CEP
EDQM
证书，信息网上可查询
EDMF EMEA/成员国药管当局
登记号
3. CEP 独立申请,集中评估
原料药DMF编写要点-中英对照
原料药DMF使用说明：1、本大纲是为了帮助我公司客户把握DMF的整体内容而准备的，由于DMF内容繁多，从整体上了解内容框架和组成部分，对于理解FDA对DMF的要求和意图非常有必要；2、根据FDA的要求，凡是本大纲提到的内容，原料药制造商均应该提供。
因此，客户务必依照规定提供尽可能详细的内容。
3、本大纲的内容和相关要求能够确保客户目前的运作达到FDA的cGMP标准，因此，准备DMF的过程，也使客户按照FDA的要求进行整改和提高的过程，这些都为FDA未来的现场检查打下良好基础；4、凡是本大纲中提到的非技术性具体内容要求，请参照本公司专有的与此大纲配套的相关DFM指导性文件，包括《FDA药物主文件指南》、《关于在药品递交中递交的有关原料药生产的支持文件的指南》、《药物申办中质量管理方面通用技术文件格式与内容要求》；5、凡是本大纲中提到的技术性具体内容要求，如杂质、稳定性、验证等具体技术要求，请参照本公司专有的FDA相关技术标准文件，包括《原料药认证指南》、《制剂认证指南》、《化学药物稳定性指南》、《化学药物杂质指南》、《化学药物化验与合格参数指南》、《化学药物验证指南》等；《合成原料药DMF起草大纲》一、公司和生产场地的基本描述1、第一类的DMF文件建议由位于美国之外的人提供，以帮助FDA对他们的生产设施进行现场检查。
DMF文件应描述生产场地、设备能力、生产流程图等。
A Type I DMF is recommended for a person outside of the United States to assist FDA in conducting on site inspections of their manufacturing facilities. The DMF should describe the manufacturing site, equipment capabilities, and operational layout.2、第一类的DMF文件对美国国内设施通常不需要，除非该设施没有登记并定期接受检查。
原料药欧美注册要求及GMP检查要求
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目前CEP的关键数据
>收到4650份CEP申请 >3140个有效CEP >涵盖来自50多个国家的1000个生产地
这些数字随着新申请的提出和现有CEP的修订 而不断改变
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编号系统: M2
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编号系统: M2（续）
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模块3
➢ 模块3：质量部分 ➢ 提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息
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模块M3
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模块4
模块4：非临床研究报告 提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方
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目前CEP生产厂商的分布（2009）
印度200家-550个CEP； 中国100家-250个CEP； 意大利85家-260个CEP； 德国60家-190个CEP； 美国60家-100个CEP；
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EDMF/ASMF文件编制
编制依据 公开部分（申请人部分） 保密部分（受限部分） CTD 格式 为单一制剂申请， 重复评审
• 对原料药要求的总论 (CPMP) • 杂质检测 (ICH Q3A) • 溶剂(ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4 • 稳定性试验 (ICH Q1 + CPMP for existing subst.) • GMP (ICH Q7) • TSE (CPMP/CVMP) = Ph Eur general text 5.2.8
原料药出口DMF注册文件中的杂质研究
原料药出口DMF注册文件中的杂质研究中国是世界上原料药出口大国，而美国则是原料药进口大国，每年消耗各种原料药的费用约达40亿美元，占世界原料药市场的1/3。
因此，美国市场成为对中国众多原料药生产企业最具吸引力的市场。
美国食品与药品推行FDA认证。
FDA对原料药及制剂生产、销售的所有方面进行相应的法律监管，以确保这些产品符合联邦食品、药品、化妆品法案的要求。
FDA要求从国外进口的制剂药或原料药厂商必须向FDA当局申请DMF（drug master file）注册，递交涵盖药品生产全过程CMC（chemistry，manufacturing and control）的DMF文件。
美国原料药GMP标准采用人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）于2000年公布的Q7A（good manufacturing practice guide for active pharmaceutical ingredients）标准，此标准由ICH 推荐欧洲共同体、日本和美国的药政部门共同采用，并很快被100多个国家和地区的制药行业所认可采用。
FDA认证的科学性和严谨性，使其已成为世界公认的标准，是目前国际上对质量要求很高的药品认证之一。
随着这几年我国药品GMP 的实施、发展和原料药企业对GMP认识的不断加深，在质量管理体系方面，特别是部分具有前瞻性的出口企业，一直在不断完善和规范企业自身的质量管理控制，以顺应国际市场质量管理规范的要求。
但是，大多数的原料药生产企业的质量管理体系还不是很规范，存在着诸多问题，因此在编写DMF文件时会出现许多不足之处，而DMF文件作为药品出口的敲门砖，如果没有通过审核，则会直接影响企业的原料药出口贸易。
本文以美国对进口原料药注册的标准为依据，就我国原料药生产企业在编写DMF文件中涉及的杂质相关问题进行探讨。
在DMF文件“原料药物特性确认”部分中，杂质是一个重要内容。
应该包括有关杂质的信息，包括杂质的分析方法、杂质的定性（化学结构、分子式等）、杂质限度（总杂质、单独杂质）等。
中国的制药工业需要知道的几种法规ICH,FDA等
中国的制药工业需要知道的几种法规:ICH,FDA等优良的生产实践(GMP)在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则，是一套系统的、科学的管理制度。
实施GMP，不仅仅通过最终产品的检验来证明达到质量要求，而是在药品生产的全过程中实施科学的全面管理和严密的监控来获得预期质量。
实施GMP可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。
GMP是药品生产的一种全面质量管理制度.当今时代，竞争愈来愈激烈，产品质量是各个制药企业恪守的、苦心经营的竞争法宝。
而GMP提供了保证药品质量的制药企业的基本制度.一．GMP历史GMP是英文名Good Manufacturing Practices for Drugs或者Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs的缩写。
GMP可以直译为“优良的生产实践”；当然这里我们主要指的是药品的生产。
食品、化妆品等也应参照GMP 进行生产，那就是“for Food'’、“for Cosmetic”。
由于“GMP'’已像“TV'’等外来词缩写习惯应用．除官方文件外，大家已约定俗成，成为国际间通用词汇。
我国的GMP全称为“药品生产质量管理规范”。
国家药品监督管理局1999年6月18日颁布《药品生产质量管理规范(1998年修订)》。
GMP是人类社会科学技术进步和管理科学发展的必然产物，它是适应保证药品生产质量管理的需要而产生的。
GMP起源于国外，它是由重大的药物灾难作为催生剂而诞生的。
回顾20世纪医药方面的重大发明，有阿司匹林、磺酰胺、青霉素、胰岛素、避孕药等代表药物具有划时代的意义，它们在人类医疗保健方面发挥了重大作用：可是人们在认识药物的不良反应方面也付出了重大的代价。
磺酰胺(SN)是第一个现代化学疗法化合物。
1935年生物学家格哈特．多马克发观了其抑菌特性。
红色百浪多息作为磺酰胺的前体物也曾应用于临床10多年.1937年在美国田纳西州有位药剂师配制了磺胺酏剂，结果引起300多人急性肾功能衰竭，107人死亡。
DMF编写要求（CTD格式）
DMF编写要求（CTD格式）2.3章质量综述质量综述（以下简称QOS）是在第三章“主体数据”范围和框架之后的一个概述。
QOS不应该包括没有包括在第三章或CTD其他部分里的信息、数据或者校正信息。
QOS应该包括从各个部分得来的充分的信息，以便使质量审核者对第三章有一个比较全面的认识。
QOS还应该强调产品的关键参数并且还要提供校正信息，比方说万一没有遵循指南，那么就得提供校正信息。
QOS应该包括一个关于关键事项的讨论，该事项使从“质量章节”的各个部分得来的信息成为一个整体并且支撑着从其他章节（如CDT-S章节下杂质的确认及毒性研究）得到的信息，包括交叉引用的其他章节中涉及到的大致的容量和页码。
这种QOS通常不应该超过40页的正文，不包括表格和图形。
对于生物技术产品和生产过程十分复杂的产品，这种文献可能会长一些，但通常情况下不应该超过80页的正文（不包括表格和图形）。
下面斜体部分的文件提示了表格、图形或者从第三章可以得到的项目所处的位置。
介绍这一介绍应该包括原料药的专有名称、非专有名称、欧洲药典名称或者通用名称，公司名称、剂型、浓度。
根据欧洲药典标准术语的现行版本和提出的指示所得的生产路线。
2.3.S原料药（名称，生产商）2.3.S.1一般信息从3.2.S.1中所得的信息应该包括其中。
2.3.S.2生产从3.2.S.2中所得信息应该包括：生产商信息；NCE：新化学实体，BIOTECH：生物技术z一个简洁的关于生产过程的描述（如，包括相关的起始原料，关键步骤和再精制）和能够得到具有合适质量的物料的常规的、生产一致性所需的控制；z一个流程图，如在3.2.S.2.2提供的；z一个关于在原料药生产中用到的资源、起始原料和源自生物的原料的描述，如在3.2.S.2.3中表述。
z一个关于关键生产步骤、工艺控制和可接受限度的选择性和适合性的讨论，如在3.2.S.2.4中阐述的。
z工艺验证和/或评价的说明，如在3.2.S.2.5中阐述的。
原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求(DMF)
原料药、药用辅料及包材申报资料的 内容及格式要求（DMF）1989年9月 美国FDA发布草案2009年6月 药审中心组织翻译辉瑞制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 定义 (1)III. DMF的类型 (2)IV. DMF的申报 (2)A. 传送信函 (3)1. 首次申报 (3)2. 修订 (3)B. 管理信息 (3)1. 首次申报 (3)2. 修订 (4)C. DMF内容 (4)1. DMF的类型 (4)a.第一类：生产地点、厂房设施、操作步骤和人员 (4)b.第二类：原料药、原料中间体、及生产过程中使用的物料，或制剂 (4)c.第三类：包装材料 (5)d.第四类：辅料、着色剂、香料、香精，或生产过程中使用的物料 (5)e.第五类：FDA认可的参考信息 (6)2.一般信息和建议 (6)a.环境评价 (6)b.稳定性 (6)D. 格式、装订和移交 (6)V. 查阅DMF的授权 (7)A. 给FDA的授权信函 (7)B. 给申请人、发起人和其他持有人的副本 (8)VI. DMF受理和审阅政策 (8)A.与DMF处理相关的政策 (8)B. DMF审阅 (9)VII. 持有人义务 (9)A. DMF变更时按需通知 (9)B. 建立授权查阅DMF的人员名单 (9)C. 文件的年度更新 (10)D. 代理的委任 (10)E. 所有权转移 (10)IX. DMF的终止 (11)原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）I.前言DMF是提交给美国食品药品监督管理局的文件，它可以用来提供有关一种或多种人用药品的制造、加工、包装和贮藏中使用的设施、工艺和物料的详细机密信息。
DMF的提交并无法律和FDA的规章的必需要求，提交与否完全由持有人自行决定。
DMF中的信息可以用来支持新药临床研究申请（IND）、新药上市申请（NDA）、仿制药申请(ANDA)、其它的DMF、出口申请或以上文件中任何一种文件/申请的修订和补充。
原料药国际注册
颁发CEP证书
颁发CEP证书
不充分 补充材料：6个月
Ph.Eur.方法不适合控制该物质 的质量，或杂质检测方法或
TSE评估未达成一致
拒绝
SNuubmsCtbaeEnrcPe 查Su询bsta：ncehttps://extranet.Ceerdtifqicamte .Heolude/r publications/rechCeertrifcichateeNsu_mCbeErP.shtml
ASMF：Active Substance Master File（活性物质主文件）
定义/概念
注册资料： 按照各国 药品注册法规要求编 写的申请药品市场准 入许可的文件资料
ICH（人用药物注册 技术要求国际协调会 议：美国、日本和欧 盟三方的政府药品注 册部门和制药行业在 1990年发起成立；
US 药品注册——New Drug Application (NDA)
Approval Letter
NDA涉及场地的现场审查
GMP/cGMP
NAI No Action Indicated VAI Voluntary Action
Indicated OAI Official Action Indicated
Warning Letter: /ICECI/EnforcementActions /WarningLetters/default.htm
10
US 药品注册——Abbreviated New Drug Application (ANDA)
橙皮书：Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation（经治疗 等同性评价批准的药品）
原料药申报注册的法规与指导原则
原料药申报注册的法规与指导原则根据国际惯例和相关法规，以下是一份关于原料药申报注册的法规与指导原则的概述：1. 法律和法规的适用：原料药申报注册必须符合适用的国家或地区的法律和法规，并遵循国际上所采用的相关准则和协议。
2. 申请材料准备：申请人应准备充分的申请材料，包括但不限于临床试验数据、质量控制方法、生产工艺等。
这些材料必须以明确、一致的方式提交。
3. 安全性评估：原料药的申请注册必须包含对其安全性的评估和相关数据。
这可能包括对潜在不良反应、剂量依赖性和药理学特性的研究等。
4. 质量控制：申请人应提供具体的质量控制方法和标准，以确保原料药符合相关要求。
这些方法应包括化学分析、物理性质测定、微生物检测等。
5. 生产工艺：申请人必须提供原料药的详细生产工艺流程和相关参数。
这些参数应包括原材料的采购、处理、反应条件、工艺控制等。
6. 稳定性研究：申请注册的原料药必须进行稳定性研究，以证明其在指定条件下的稳定性和保存期限。
7. 营养成分：原料药的申报注册必须包含制备方法中所涉及的营养成分的详细信息，以确保其质量和安全性。
8. 临床试验：申请人应提交有关原料药在人体上的临床试验数据，以证明其疗效和安全性。
9. 包装和标签：原料药的申请注册必须包括适当的包装和标签规定，以确保正确使用和识别。
10. 数据可追溯性和保密性：申请人必须确保提供的申请材料中的数据可追溯性和保密性，并遵守相关的数据保护规定。
以上仅为原料药申报注册的法规与指导原则的摘要，具体的要求和流程可能因国家或地区的不同而有所不同。
申请注册原料药时，建议咨询当地相关机构或法律顾问，确保全面理解和遵守适用的法规和准则。
美国DMF
美国DMF1．介绍1) 名称：Drug Master File（药物主控档案）2）DMF的意义：美国的原料药管理同中国不同，不进行文号管理。
原料药厂家只需提供DMF(drug master file --生产及控制方面的资料)给FDA备案，当药品生产商采用该原料药生产制剂产品时再进行审查。
美国的ＤＭＦ文件库是全世界制剂厂家广泛参照的一个供应商资源库，所以几乎所有想让产品推向国际的原料药厂都进行DMF备案。
原料药若以合法的身份进入美国市场，必须获得FDA认可。
一般首先取得DMF登记号，这样，在制剂生产商向FDA提交注册申请资料时，原料药部分的资料可直接引用该原料药的DMF文件登记号，并且在现场检查时进行检查。
在FDA批准制剂申请之前，原料药生产企业必须通过FDA官员的现场检查。
现场检查的目的是确认原料药生产现场是否符合ICH Q7 GMP(同时也必须符合FDA技术上的一些特殊要求)；确认原料药生产现场是否与提交的DMF文件内容一致。
3）法规依据：FDA并不强制要求企业递交DMF文件。
相应内容也可以在制剂申请时进行提交。
2．程序1）按要求编写DMF文件。
2）递交DMF文件。
3）获得备案号。
3．原料药DMF的有关问题Q1 DMF文件的作用?A1提供的资料可用于支持新药申请（NDA）、简略新药申请（ANDA）等。
新药申请，适用于在美国首次上市的药品；简略新药申请，适用于仿制药的申请。
仿制药的简略新药申请大体与新药申请一样，但不必提供药理、毒理、临床等资料，重点是保证生物等效性。
Q2 DMF提交获得备案号如何维护？A2 DMF不是编好了一个版本，获得备案号后就一劳永逸了，它需要按客户的要求以及工艺和设施变更的情况不断地修改补充完善，重大的变更必须通知客户。
美国FDA要求，即使没有变更，每年也需要递交一份没有变更的声明。
4．我们提供的服务指导厂家准备DMF文件所要求的中文资料；翻译制作DMF英文文件；DMF文件的提交和与FDA的技术联络，回答FDA的有关问题；指导厂家准备生产现场，包括硬件和软件；提供现场检查迎检培训提供现场翻译对厂家进行ICH Q7 以及cGMP特定要求的专项培训。
EMA、FDA、ICH和CDE对起始物料要求的异同
EMA、FDA、ICH和CDE对起始物料要求的异同起始物料的选择是原料药开发的前提条件，亦是原料药申报注册详细工艺描述的起点。
1987年美国FDA发布了全球第一个涉及起始物料问题的指导原则，随后欧盟等药品监管机构陆续发布了包含起始物料相关的指导原则，2012年ICH Q11指导原则正式发布，并于2017年以问答的形式进行了补充说明，进一步规范了起始物料的选择和质控原则。
本文就起始物料选择相关的指导原则和文献进行汇总对比，以期对大家起始物料的选择有所帮助。
ICHQ7将原料药的起始物料定义为一种原料、中间体或原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。
原料药的起始物料可能是在市场上有售，能够根据合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。
原料药的起始物料通常有特定的化学特性和结构。
为什么进行起始物料的选择？起始物料的选择在原料药注册技术要求中一直有着举足轻重的地位，各药审监督机构纷纷出台相关的技术要求文件，现将主要的技术要求文件进行简单的罗列。
2012年5月1日批准实施的ICH Q11 （原料药的开发与生产）明确了如何选择起始物料和申报时应提交的信息。
2015年2月3日EMA发布了《原料药化学指南（草案）》包含了起始物料应该提交哪些信息。
欧洲药品管理局（EMA）针对ICH Q11 于2014年9月1日发布《化学原料药生产起始物料的选择和论证要求的思考》的报告以澄清EMA对起始物料选择的看法，并于2015年2月3日发布了《原料药化学指南（草案）》，其包含了起始物料应该提交哪些信息。
2016年2月FDA发布的行业指南中明确要求按照ICH Q11指导原则选择起始物料并阐明理由。
WHO的APIMF指南中包含起始物料的选择和控制应提交的资料。
国内CDE发布的《化学药品新注册分类申报资料要求（试行）》（2016年第80号文）要求简述起始物料选择确定的合理性依据,明确规定起始原料的选择应符合ICHQ11及欧盟的相关技术要求。