12移植免疫

被移植的组织或器官中含有免疫细胞，在宿主免疫功能低 下的情况下，来自供者的淋巴细胞将对宿主体内的同种异 型抗原（尤其是HLA抗原）发生免疫应答，产生移植物抗 宿反应甚至移植物抗宿主病。
常发生于骨髓移植患者，也见于肝脏移植及输血的病人。
GVHD分为急、慢性两型，前者发生于移植手术后1-2个月 内，后者发生在2-3个月之间。人类GVHD主要涉及皮肤、 肝脏、小肠及免疫器官，严重时可致命。
12-2 移植排斥反应的一般特点
型别 超急性 加急性反应 急性 慢性
表12-1 移植排斥反应的分类及特点
反应时间
反应机制
术后数分钟至几小时
受者体内事先存在的天然抗体
1-5天
T淋巴细胞
7-15天
T淋巴细胞
数月至数年
抗体、补体、内皮细胞增生等
超急性排斥反应
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混合淋巴细胞培养
混合淋巴细胞反应
g-射线
PBL
PBL
混合淋巴细胞
4天
3H-胸腺嘧啶
4小时
计量放射性
TCR对同种异型MHC分子的直接识别
CTL
受者T细胞
供者细胞
CTL Th
TCR对同种异型MHC分子的间接识别
受者 T 细胞
受者APC
CTL
在免疫抑制条件之下，受者体内同时存在不完全的GVH和 HVG双向排斥，二者的相互作用最终达成平衡或者共存状态， 即供、受者白细胞共存的嵌合体。宿主对移植器官长期耐受。
移植抗原（Transplantation antigen）
所谓移植抗原即组织相容性抗原，主要包括： ABO血型抗原 -- 超急性 HLA分子（A、B、C，DR、DP、DQ）-- 急性 次要组织相容性抗原 -- 慢性？
单向移植排斥
宿主抗移植物反应（Host against graft reactin，HVGR）
宿主T细胞识别供者MHC分子并被激活，从而产生针对移植物的 排斥反应。
移植物抗宿主反应（Graft against host reactin，GVHR）
移植物抗宿主反应 （Graft-versus-host reaction，GVHR）
术后1-5天之内出现T细胞介导的加急排斥反应，其 原因多是宿主在接受组织或者器官移植之前已被供 者细胞致敏（如输血或者妊娠等），手术后在短时 间内发生针对供者HLA的
避免或者减少急性与加急排斥反应的主要措施之 一是HLA配型。供者与宿主HLA的匹配程度对移 植物在宿主体内存活的时间明显相关：吻合度越 高，移植物存活时间越长 。
2 组织配型（tissue typing）：用血清学和分子生物学方法对供 者和受者进行HLA 组织型进行鉴定，以确保他们HLA相似或者相 同。同种肾脏移植时，HLA-DR配型最为重要，HLA-B、A次之。 肝脏中含有大量未成熟DC，在免疫抑制剂的作用下，容易诱导免 疫耐受，故HLA配型意义不大。
3 交叉配型（cross-matching）：受者的血清与供者白细胞混合 后做间接免疫荧光试验以排除受者体内有事先产生的抗供者抗体 的可能性；
用抑癌药胺基甲基叶酸（methotrexate）及环胞酰胺联合 使用可以有效地治疗GVHD。
微嵌合体（microchimerism）的形成（Starzl）
有些肾或者肝脏移植且长期存活患者的皮肤、淋巴结、胸腺等 组织中可以发现供者来源遗传物质或者供者来源的白细胞。取 患者淋巴细胞与供者淋巴细胞在体外混合培养，结果无反应， 说明受者已经对供者组织抗原处于耐受状态。
CTL
移植细胞被受者的 巨噬细胞吞噬
抗原处理与呈递
Th
受体Th细胞识别被自身APC 所呈递的同种异型抗原肽
T 细 胞 识 别 同 种 异 型 MHC 分 子 的 两 种 方 式
T
T
TCR 抗原肽
MHC
APC
APC
防止移植排斥反应的途径
供者的选择
1 直系亲属供者（familial grafting）：减少HLA配伍的差异；
12-3 MHC与移植排斥反应
存活率
120 100
80 60 40 20 0
0
6
12
24
36
术后时间
表12-1 纯系动物器官或组织移植定律
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1 同品系小鼠之间能够互相接受移植物 2 不同品系动物之间的移植物将被排斥 3 子一代动物能够接受来自两个不同品系亲代的移植物 4 子一代动物能够接受来自子二代及其后代的移植物 5 子二代动物一般不接受亲代的移植物 6 遗传背景不同但MHC相同的单基因差异小鼠之间的移植物将被接受 7 遗传背景相同但MHC不同的单基因差异小鼠之间的移植物将被排斥 8 MHC相同但遗传背景不同的小鼠对抗原的免疫应答特点相同
12-1 器官和组织移植的一般规律
•无血缘关系成员之间的组织或器官移植（同种异型移植， allotransplantation）一般难以成功。
•来自他人的植皮通常在两周之内既被排斥而脱落。此后如果再次移 植同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆特性）。
•宿主和供者之间的血缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小。
天然抗体与血管内皮细胞结合后激活补体，手术后几 分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死。
抑制 HAR 的可能途径
•用含有蔗糖转移酶的缓冲液术前对器官进行灌流，对 Gala-1,3Gal加以修饰使其在结构上与人的糖基十分类 似，不再被人天然抗体所识别；
•在术前用带有 Gala-1,3Gal 糖基的微球柱吸附清除宿 主血清中的天然抗体;
“基因工程猪”的制备
DNA
受精卵
表达人CD46、 CD55和CD59等
敲除a-1,3半乳糖苷 转移酶基因
*** ***
谢 谢
移植物和受者预处理 1 去处移植物中的过路细胞； 2 血浆置换术去处针对血型抗原的抗体、受者脾脏切除、免疫 抑制
免疫抑制药物的应用 糖皮质激素、环孢素A（cyclosporin A，CsA）、环磷酰胺
（cyclophosphamide，CP）、FK506和细胞毒性药物等免疫 抑制药。
生物制剂：ALG、ATG、抗CD3、抗CD4、抗CD8、抗TCR 等。
移植后的免疫监视
12-4 异种移植
异种移植过程中的超急排斥反应（HAR）
HAR是异种移植的首要障碍，是人体内一些天然抗体 （natural antibody）所介导的。
这些天然抗体识别猪组织细胞表面的异种抗原 （xenoantigen），尤其是表达于血管内皮细胞表面 的半乳糖成分 a-1,3-半乳糖苷 (Gala-1,3Gal)。
•抑制补体在被移植组织细胞表面的活化；
•将猪的a-1,3半乳糖苷转移酶基因敲除；
由于补体调节机制具有同源限制性（homologous restriction），猪组织细胞表面的补体调节和补体抑制因子难 以对人体内的补体发挥作用。
表达人膜型补体抑制因子（CD46、CD55和CD59等）的转基 因猪。表达于猪组织细胞表面的人补体调节蛋白能够有效地抑 制人补体的活化，从而阻断HAR的发生。
首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天
肾移植物中的急性排斥反应
慢性排斥反应
手术后数月甚至数年内出现的慢性排斥反应是器官移植 失败的主要原因之一，但其机理尚不清楚。
慢性排斥反应与移植器官内血管内皮损伤和增生有关， 其最终结果是血管内径缩小、血栓形成直至移植物坏死。 免疫复合物在移植物内的沉积、同种异型特异性抗体与 移植物的结合以
迟发型异种排斥反应 （Delyed xeno-transplantation rejection，DXR）
异种移植物诱导抗体产生，造成补体依赖的细胞毒作用。 局部出现单核细胞和NK细胞浸润与活化。移植物在数天后被排斥。
慢性异种排斥反应
供者MHC及其它异种抗原被宿主T细胞间接识别。反应强烈，不易 被免疫抑制剂控制。
发生于术后几分钟至几个小时内，由天然抗体 介导，被排斥的移植物周围很少出现炎症细胞 浸润。宿主体内的天然抗体与被移植物中血管 内皮细胞表面抗原结合后激活补体，很快引起 凝血与血管栓塞，造成移植器官栓塞、坏死。
急性和加急性排斥反应
出现于器官移植后7天左右，主要由T细胞介导，被 排斥的移植物周围有大量单核细胞与淋巴细胞浸润。
•自体移植物（autograft）成活率可达100%。遗传基因相同的成 员（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互相接受移植 物。
•组织相容性受遗传基因控制；
•组织相容性基因（MHC）为多态性基因，其所 编码的同种异型抗原（主要组织相容性抗原） 诱导移植排斥反应；
•关于MHC基因及其编码分子的研究揭开了免疫 应答理论的新篇章。