MHC与移植免疫
MHC
第二章MHC分子与移植第一节MHC 分子一、概述主要组织相容性抗原系统（major histocompatibility system, MHC），是指在哺乳动物体内受遗传控制的，代表个体特异性的主要组织抗原系统。
其编码基因是由紧密连锁的一组基因群组成，每个基因都有40多个等位基因。
MHC编码的产物表达在多种细胞表面，称为MHC 分子或MHC抗原。
MHC分子有两种类型：MHC-I类和MHC-II类。
起初，人们认为MHC 分子在T细胞对异体移植的组织进行排斥反应中起作用，即当机体从其他个体接受移植物后，如果受体的MHC与供体不同，就会对移植物产生强烈的排斥反应；后来证明，MHC除参与器官移植排斥外，还参与免疫应答和免疫识别的调控。
小鼠MHC命名为H-2（histocompatibility antigen-2），位于第17对染色体。
人类的MHC命名为HLA（Human Leukocyte Antigen），位于第6对染色体短臂。
多态性（Polymorphism）：同一种属不同个体间在基因或蛋白水平上的变异。
二、MHC的抗原结构1、MHC-I类分子α链和β2微球蛋白异源二聚体，均属于Ig超家族的成员。
α链膜外区含有α1、α2、α3功能区（图2-1，2-2）。
多肽结合区由α1和α2功能区共同组成，α3与β2微球蛋白非共价结合，并含有CD8结合区（图2-3）。
β2微球蛋白无多肽性，人基因定位于15对染色体，小鼠基因定位对染色体。
P e p t i d e-b i n d i n g c l e f tα 1- domain α 2- domain β2-microglubuin α 3 domainFig 2-1 Structure of a class I MHC molecules.Schematic diagram illustrates the different regions of MHC molecules. Class I molecules are composed of a α chain noncovalently attached to the β2-micorglobulin.Fig2-2 T h e α1 and α2 domains as viewed from topSchematic diagram Showing the peptide-binding cleft consisting of a base of antiparallel β strands and sides of α helices. This cleft in Class I molecules can accommodate peptides containing 8-10 residues.HLA- I APCFig 2-3 The α3 segment of the α chain folds into an Ig domain that serves as the binding site for CD 8.2、MHC-II 类分子：αβ异源二聚体，α链膜外区含有α1和α2功能区；β链膜外区含有β1和β2功能区。
MHC在医学上的意义
MHC在医学上的意义（一）MHC与器官移植前已述及，通过移植排斥的研究发现了MHC，所以MHC的意义首先与器官移植相关。
Ⅰ类和Ⅱ类分子是引起同种异体移植排斥反应的主要抗原，供者与受者MHC的相似程度直接反映两者的兼容性；供－受者间的MHC相似性越高，移植成功的可能性越大。
同卵双胎或多胎兄弟姊妹之间进行移植时几乎不发生排斥反应；亲子之间有一条HLA单倍型相同，移植成功的可能性也较大；而在无任何亲源关系的个体之间进行器官移植时存活率要低得多。
为了降低移植排斥反应，延长移植物的存活时间，移植前的重要工作就是通过HLA检测的方法进行组织配型，选择HLA抗原与受者尽量相同的供者；在移植后发生排斥反应时进行恰当的免疫抑制（详见第二十八章）。
（二）MHC与免疫应答1．免疫调控作用动物实验证明，不同品质的小鼠对同一抗原的应答能力大不相同：甲小鼠可产生抗体应答和细胞性应答，乙小鼠完全无应答，两者杂交的F1有应答能力。
这说明对某抗原的应答能力受遗传调控，Benacerraf将这种控制基因称免疫应答基因（immuneresponsegene，Ir基因）；Ir基因的编码产物称为免疫应答抗原（immuneresponseassociatedantigen，Ia抗原）；后来发现实际上就是MHCⅡ类基因及其抗原。
Ⅱ类分子调控免疫应答的机制尚未清楚，可能是不同Ⅱ类分子与抗原结合的部位不同，因此递呈给TH细胞的抗原表位也不相同。
2．MHC限定性识别当抗原递呈向免疫活性细胞递呈抗原时，免疫活性细胞在识别特异性抗原的同时，必须识别递呈细胞的MHC抗原，这种机制称为MHC限定性（MH Crestriction）。
CD4+T细胞必须识别Ⅱ类分子的特异性，CD8+T细胞必须识别Ⅰ类分子的特异性；MHC分子对抗原识别的机制已如前述，而识别的后果见第七章。
（三）MHC与疾病近20年来，已发现50余种人类疾病与HLA的一种或数种抗原相关，例如某些传染病和自身免疫病，强直性脊柱炎就是其中一个典型代表。
MHC意义
MHC在医学上的意义MHC在医学上的意义（一）MHC与器官移植通过移植排斥的研究发现了MHC，所以MHC的意义首先与器官移植相关。
ⅰ类和ⅱ类分子是引起同种异体移植排斥反应的主要抗原，供者与受者MHC的相似程度直接反映两者的相容性；供－受者间的M HC相似性越高，移植成功的可能性越大。
同卵双胎或多胎兄弟姊妹之间进行移植时几乎不发生排斥反应；亲子之间有一条HLA单倍型相同，移植成功的可能性也较大；而在无任何亲源关系的个体之间进行器官移植时存活率要低得多。
为了降低移植排斥反应，延长移植物的存活时间，移植前的重要工作就是通过HLA检测的方法进行组织配型，选择HLA抗原与受者尽量相同的供者；在移植后发生排斥反应时进行恰当的免疫抑制。
（二）MHC与免疫应答1．免疫调控作用动物实验证明，不同品质的小鼠对同一抗原的应答能力大不相同：甲小鼠可产生抗体应答和细胞性应答，乙小鼠完全无应答，两者杂交的f1有应答能力。
这说明对某抗原的应答能力受遗传调控，benacerraf将这种控制基因称免疫应答基因（immunerespo nsegene，ir基因）；ir基因的编码产物称为免疫应答抗原（immun eresponseassociatedantigen，ia抗原）；后来发现实际上就是MH Cⅱ类基因及其抗原。
ⅱ类分子调控免疫应答的机制尚未清楚，可能是不同ⅱ类分子与抗原结合的部位不同，因此递呈给th细胞的抗原表位也不相同。
2．MHC限定性识别当抗原递呈向免疫活性细胞递呈抗原时，免疫活性细胞在识别特异性抗原的同时，必须识别递呈细胞的MHC抗原，这种机制称为MHC限定性（mhcrestriction）。
cd4+t细胞必须识别ⅱ类分子的特异性，cd8+t细胞必须识别ⅰ类分子的特异性。
（三）MHC与疾病近20年来，已发现50余种人类疾病与HLA的一种或数种抗原相关，例如某些传染病和自身免疫病，强直性脊柱炎就是其中一个典型代表。
在美国白人中，90％的强直性脊柱炎患者为HLA-b27，而正常人HLA-b27仅为9％，表明HLA-b27与强直性脊柱炎的发生呈高度相关。
MHC移植免疫
主要组织相容性抗原←←复合体
主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen)引起急性移植排斥反应的同种异型抗原 抗原分子 基因编码
MHC是编码主要组织相容性抗原的一组紧 密连锁的基因复合体。
8
编码人白细胞抗原 (HLA)的即是人MHC，称为HLA
基因/HLA基因复合体
MHC 主要组织相容性复合体 基因：基因群/复合体
主要组织相容性抗原
蛋白质：抗原/分子
人类的主要组织相容性抗原最早在人白细胞上发现， 因此被成为人白细胞抗原 (HLA)
人白细胞抗原 (HLA) HLA抗原、HLA分子
9
人类MHC—HLA复合体 小鼠MHC—H2复合体 大鼠MHC—RT1 兔 MHC—RLA 猪 MHC—SLA 猩猩MHC—ChLA
Β2微球蛋白 非MHC编码
27
经典的MHC-I基因表达HLA-II分子
♀
DR
A B
DQ
A B
DP
A B
DR
A B
DQ
A B
DP
A B
28
HLA基因及其编码蛋白 经典MHC基因
经典MHC I类相关基因 HLA-A、B、C
分别编码对应的三个分子的α链，主要功能为提呈 内源性抗原
经典MHC II类相关基因 HLA-DP、DQ、DR
编码补体（C4、C2、B因子）和炎症相关 蛋白（TNF、LTs、I-κB、MICs、HSP70）
22
23
HLA基因及其编码蛋白
HLA-I类基因 HLA-II类基因
经典：B、C、A位点； 非经典：E、F、G位点等
经典：DP、DQ、DR位点； 非经典：DN、DM、DO、 TAP、 PSMB等
mhc的限制性名词解释免疫学
mhc的限制性名词解释免疫学免疫学是研究生物体对疾病以及外界病原体的免疫应答机制的科学。
而在免疫应答的过程中，MHC（主要组织相容性复合物）扮演着至关重要的角色。
本文将详细解释MHC的概念和其在免疫学中的作用。
MHC是一种基因复合体，是由一系列基因表达得来的。
在人类中，这个复合体被称为人类白细胞抗原系统（HLA，human leukocyte antigen）。
MHC主要存在于细胞膜表面，其功能是展示抗原片段给免疫系统中的T细胞，从而引发特异性的免疫应答。
MHC得名于其与组织相容性的关联。
组织相容性（histocompatibility）是指在移植或输血等情况下，个体免疫系统是否会产生免疫反应以及是否会排斥外来物质。
MHC的职责之一就是在免疫系统中发挥组织相容性的作用。
MHC分为两类，分别是MHC-I和MHC-II。
MHC-I主要存在于几乎所有的核细胞表面，包括肿瘤细胞和感染细胞等。
MHC-I分子的主要功能是展示内源性抗原片段给CD8+ T细胞，从而激活CD8+ T细胞杀伤感染细胞或突变细胞。
这种抗原展示机制有助于免疫系统侦测并清除病原体感染和癌细胞。
相反，MHC-II主要存在于抗原提呈细胞表面，如树突状细胞、B细胞和巨噬细胞等。
MHC-II分子的主要功能是展示外源性抗原片段给CD4+ T细胞，从而促进CD4+ T细胞的活化。
激活的CD4+ T细胞能够释放细胞因子，如IL-2和IFN-γ等，进一步激活B细胞和巨噬细胞等效应细胞，加强免疫应答。
MHC的功能依赖于具有多态性的基因。
这种多态性是由MHC中不同等位基因所引起的，不同的等位基因会编码不同的MHC分子。
这种多态性产生了个体间的差异，使得免疫系统能够识别和清除各种不同的病原体。
然而，此多态性也会导致移植器官间的排斥反应和自身免疫疾病的发生。
除了多态性，MHC还受到其他因素的调节。
例如，MHC-II的表达可以被抗原和T细胞刺激信号所增幅。
这种调节机制允许免疫系统能够迅速、有效地应对感染。
MHC分子在免疫应答中的作用
MHC分子在免疫应答中的作用免疫系统是维护人体健康的一个重要系统，它能够识别并消灭外来的病原体。
MHC分子是免疫系统中重要的分子之一，它在免疫应答中扮演着重要的角色。
MHC分子是Major Histocompatibility Complex的简称，也被称作组织相容性（histocompatibility）分子。
MHC分子分为MHC-I和MHC-II两种类型。
MHC-I主要表达于几乎所有的核细胞表面，而MHC-II则主要表达于专职的免疫细胞，例如APC（抗原呈递细胞）上。
MHC分子可以呈递抗原并与T细胞相互作用，从而启动免疫应答。
MHC-I分子在细胞内提示肽段MHC-I分子主要通过呈递细胞内产生的抗原肽段来调节细胞免疫应答。
当细胞内发生病毒、细菌感染或肿瘤发生时，细胞会将产生的蛋白质分解成肽段。
这些肽段随后与MHC-I分子结合，通过膜表面展示给T细胞来激发它们。
MHC-I分子对细胞起到了重要的保护作用，它们与T细胞相互作用，如果发现了异常细胞，则会选择性地杀死它们。
MHC-II分子在抗原呈递细胞上提示外源性抗原MHC-II分子主要通过呈递外源性抗原来激活细胞免疫应答。
当APC细胞摄取外源性抗原后，它们也将其分解成肽段，这些肽段则通过MHC-II分子呈递出来，诱导T细胞的激活。
MHC-II分子还能确保T细胞仅与被抗原处理的APC相互作用，从而避免免疫应答的自身免疫反应。
MHC分子在移植排斥中的作用MHC分子也在移植排斥过程中起着重要的作用。
由于移植组织的MHC和受体体内MHC差异较大，因此容易引发移植排斥反应，对植入物组织造成破坏。
因此，为提高移植成功率，需要选择具有相同MHC型别的受体，以减少移植排斥所带来的风险。
总结MHC分子在免疫应答中扮演着重要的角色，它们可以呈现出抗原肽段或外源性抗原，与T细胞相互作用，从而激活细胞免疫反应。
同时，MHC分子也在移植排斥过程中起到重要的作用。
充分了解MHC分子的功能和机制，对于提高免疫系统的效率，防止移植排斥等方面都有着重要的意义。
MHC及其免疫学意义_胜利
第21卷总第35期西北民族学院学报(自然科学版)Vol.21,N o.2 2000年6月Journal of Northwest Minorities University(Natural Science)June,2000MHC及其免疫学意义胜利,安利峰(西北民族学院医学院,甘肃兰州730030)摘要:MHC不仅与移值排斥反应有关,而且广泛参与免疫应答的诱导与调节,所以具有很重要的免疫学意义1文章概括地介绍了MHC的基因排列、遗传特性、生理学特性及与疾病的关系等方面的基本知识和最新研究进展1关键词:MHC;免疫学;意义中图分类号:R730145文献标识码:A文章编号:1009-2102(2000)02-0054-0520世纪初人们发现,在不同种属或同种不同系的动物个体间进行正常组织或肿瘤移植,会出现排斥1排斥反应本质是一种免疫反应,它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的,这种代表个体特异性的同种抗原称为组织相容性抗原或移植抗原,其中能引起强而迅速排斥反应者称为主要组织相容性抗原,其编码基因是一组紧密连锁的基因群,称为主要组织相容性抗原(MH C)1现已证明MHC不仅与移植排斥反应有关,而且广泛参与免疫应答的诱导与调节,所以具有很重要的免疫学意义1人类的MH C编码产物称为人类白细胞抗原(HLA)1 MH C复合体位于人第6号染色体短臂6P21.31.1999年已经完成其全部基因图的测序工作,其全长为3600kB,包括224个基因座位,其中128个功能性基因(有表达产物),96个假基因1按照染色体端粒向着丝点方向,HLA基因以Ñ类、Ó类、Ò类区域的顺序排列1通过基因组序列分析而直接确认和定位的新基因座位93个,占224个座位的41.5%1其中Ñ、Ò、Ó类各占52个、25个和16个1这表明,新的基因主要检出于Ñ类区1不仅如此,测序分析发现,Ñ类和Ò类区域远大于原先所确定的范围,由此在H LA基因复合体的两侧,新命名了两个区段:扩展的Ñ类区和扩展的Ò类区11MH C复合体的特殊遗传特征MH C复合体,按3.6mB区域内包括224个基因座位计算,其密度之高为人类所有基因之冠1它们具有其特殊的遗传特征[1]1111单体型遗传方式MH C复合体是一组紧密连锁的基因群1这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生收稿日期:2000-04-26作者简介:胜利(1970)),男(蒙古族),内蒙古赤峰市人,西北民族学院医学系讲师,主要从事医学免疫学研究1同源染色体间的交换,构成了一个单体型1在遗传过程中MH C单体型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代1112多态性现象多态性是指随机婚配的群体中,染色体同一基因座有两个以上基因型,即可能编码两种以上的产物1MH C的多态性现象是由于下列原因所致:11211复等位基因位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称等位基因1由于群体的突变,同一座的基因系列称复等位基因1MHC复合体的每一座均存在为数众多的复等位基因,这是MHC多态性的最重要原因111212共显性(一对等位基因同为显性称为共显性)MHC复合体中每一个等位基因均为共显性,从而大大增加了人群中HLA表型的多样性,达107数量级1113连锁不平衡MH C复合体各等位基因均有各自的基因频率1基因频率是指某一特定等位基因与该基因座中全部等位基因总和的比例1MHC的基因座是紧密连锁的,但其各基因并非完全随机的组成单体型,某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起,从而出现连锁不平衡12MH C的主要生物学功能MH C最初是在研究排斥反应的过程中被发现的1MH C分子作为代表个体特异性的主要组织抗原,在排斥反应中起重要作用1自从60年代发现了Ir基因,70年代发现了细胞毒T 细胞与靶细胞的相互作用的MH C限制性后,对MHC的生物学作用就有了更深入的认识. MH C的主要功能包括:211参与对抗原的处理尽管MHC的两类基因来源于同一祖先基因,为与自身功能相适应,它们发展了不同的结构和细胞内的运输空间1通常MH C-Ñ类分子呈递的多肽来自胞内蛋白的降解产物(内源途径),结合8~9个氨基酸的短肽1而MH C-Ò类分子呈递的多肽则来自胞外的体液(外源途径)1抗原的加工和呈递是由众多MH C基因参与的极为复杂的过程121111MH C-Ñ类基因限制的抗原呈递Ñ类基因的主要功能是从胞内抗原中获得多肽,并将抗原呈递给CD8+T细胞及自然杀伤细胞等1MHC-Ñ类分子限制的抗原呈递是H LA的生物合成和细胞内运输相偶联的,许多细胞内伴侣(chaperones)如tapasin、calnex in、calrweticalin 等参与了H LA的成熟和肽的装载过程1但有关分子伴侣、Ñ类基因和肽运输体之间的确切的相互作用模式还不太清楚1胞内蛋白经蛋白酶体(由MHC-Ò类基因编码)降解后由TAP(由MH C-Ñ类基因编码)将多肽运至内质网,并装载到错误折叠的Ñ类分子上,使之释放轻链,并使重链正常折叠1只有结合了抗原肽后,MH C-Ñ类分子才能稳定存在1细胞内的蛋白质结合了泛素(ubiquitin)以后很快能被蛋白酶体降解成8~12残基的多肽,适于由Ñ类分子限制的抗原呈递1多肽再通过TAP转移至HLA分子,TAP通过内质网上的蛋白tapasin与H LA-Ñ类分子相连1当Ñ类分子正确组装并结合了多肽后,就从内质网释放出来,它们进入分泌途径并展示于细胞表面1另外,Ñ类基因除了呈递内源性抗原外,越来越多的实验证明,具有吞噬功能的部分APC细胞亦可利用它们的MH C-Ñ类分子呈递本被认为该由MH C-Ò类分子呈递的外源蛋白质[2]1有些外源蛋白质可直接穿透细胞膜或内吞体膜、溶酶体膜进入胞浆,从而被蛋白酶降解而进入经典的MHC-Ñ类途径,因而为TAP所依赖1目前发现的MHC-Ñ类呈递外源性抗原的途径主要有以下几种模式:¹/吞噬体到胞浆0模式;º/囊泡0模式;»/胞外降解0模式1所以MH C-Ñ类分子不仅能呈递内源性蛋白质,也可以呈递外源性蛋白质[3]1 21112MHC-Ò类基因限制的抗原呈递Ò类基因限制的抗原呈递主要是针对内吞途径中的一些降解产物1内吞体和溶酶体中的蛋白酶将其内部分蛋白质抗原破坏并降解成适于MH C-Ò类分子呈递的多肽1MHC-Ò类分子将抗原呈递给CD4+T细胞等1MH C-Ò类分子除了a链和b链外还有不显示多态性的r链,即Ii链(又称恒定链invarian chain)1Ii链是一典型的分子伴侣,在内质网内,它暂时覆盖由a链和b链共同组成的抗原结合凹槽,以使后者不至于过早地接纳抗原肽,并引起a/b异二聚体通过高尔基体进入溶酶体1同时Ii链的大部分蛋白酶降解,CLIP籍助H LA-DM分子(为MH C-Ò类分子)而让位于外源性抗原肽,载有多肽的Ò类分子再展示到细胞表面,以被CD4+T细胞识别1212约束免疫细胞间相互作用HLA另一个重要的生物学功能是约束免疫应答过程中各类免疫细胞的相互作用,又称为MH C的限制性1包括免疫应答感应阶段Mo与Th之间、反应阶段Th与B细胞之间、以及效应阶段T c与靶细胞之间的相互作用1MHC-Ñ类和Ò类抗原分别对不同细胞起约束作用.21211Mo、T、B细胞相互作用过程中的MHC限制性各项实验均能证明T细胞只能被具有相同MH C-Ñ区基因的抗原呈递细胞所激活1Th与B细胞相互作用时,只有两者的MHC 相同的条件下才会出现协作效应[1]121212MHC对Tc杀伤病毒感染靶细胞的约束人类在杀伤病毒感染或半抗原修饰的靶细胞时同样受到Ñ类抗原的约束,主要受H LA-B位点抗原和HLA-A位点抗原约束1而Tc细胞杀伤病毒感染的同种异体靶细胞时则不受MH C的约束1关于MHC对Tc细胞杀伤病毒感染靶细胞的约束机制一般认为是通过联合识别,即Tc表面一个受体识别MH C编码的抗原和病毒抗原的复合物来完成的[1]1213参与对免疫应答的遗传控制人们早已观察到各种不同品系动物的免疫应答是由遗传控制的,机体对某种抗原物质是否产生应答以及应答的强弱也是由遗传控制的,控制免疫应答的基因称为Ir基因1人的Ir基因位于H LA-A与B位点之间,而与D/DR无关1另外,在H LA128个功能基因中39.8%基因和免疫系统有关,特别是Ò类区域中几乎所有基因均显示免疫相关功能1这些基因主要分成5类:和免疫球蛋白结构域或其他免疫超家族同源的基因,表达于特定免疫组织中的基因,和抗原加工呈递或炎症反应有关的基因,参与调节免疫基因表达的基因,能被免疫介质如干扰素所诱导的基因1这些基因均参与对免疫应答的遗传控制[4]1214诱导自身或同种淋巴细胞反应MH C分子可作为自身或同种反应的刺激分子诱导免疫应答或参与免疫调节1215参与T细胞分化过程成熟的有功能的T细胞必须经过在胸腺中阳性选择和阴性选择,MHC在这两种选择过程中起关键作用[1]121511阳性选择过程早期的胸腺细胞前体不足3%,为CD4-CD8-双阴性细胞,随后发育为CD4+CD8+双阳性细胞,并受到严格的选择1假如一个双阳性的细胞表面能与胸腺皮质上皮细胞表面MHC-Ñ类或MH C-Ò类分子发生有效结合,就可以被选择而继续发育,否则会发生程序性死亡1MHC-Ñ类分子选择CD8复合体,而使双阳性细胞表面CD4复合体受体减少;MH C-Ò类分子选择CD4复合体而使CD8复合体减少1这种选择过程赋予成熟CD8+ CD4-T细胞具有识别抗原与自身MH C-Ò类复合物的能力,CD4+CD8-T细胞具有识别抗原与自身MHC-Ò分子复合物的能力,成为T细胞MHC限制现象的基础121512阴性选择过程经过阳性选择后的T细胞还必须经过一个阴性选择过程,才能成为成熟的、具有识别外来抗原能力的T细胞1位于皮质与髓质交界处的树突状细胞(DC)和巨噬细胞(M o)表达高水平的MHC-Ñ类和MH C-Ò类抗原,在胚胎发育过程中,机体自身抗原成分与DC和M o表面MHC-Ñ类Ò类抗原形成复合物1经过阳性选择后的胸腺细胞如能识别DC和Mo细胞表面自身抗原与MH C复合物,即发生自身耐受停止发育,而不发生结合的胸腺细胞才能继续发育为识别外来抗原的CD8+CD4-或CD4+CD8-单阳性细胞,迁移到外周血液中去13MH C与疾病病因及免疫的相关性除了MHC的生理学功能以外,MH C与疾病的关联是一个越来越受到关注的问题1这不仅因为它涉及众多临床疾病发病的病因,还因为这是一个揭示MHC功能及其免疫调节机制的极佳途径1目前,MHC与某些疾病相关的机理尚不完全明了,可能与以下几种假说有关[1]:311MHC与疾病病因的关联机理31111分子模拟假说某些病原微生物的抗原与HLA抗原分子结构相似,即为共同抗原,可能导致两种后果:一是机体对这种病原微生物产生交叉免疫耐受,不能产生有效的免疫应答,保护了病原微生物;二是病原微生物刺激机体产生相应的抗体,损伤了具有共同抗原的组织细胞131112受体学说HLA抗原作为某种病毒的受体,如小鼠MHC-Ò类抗原是乳酸脱氢酶病毒的受体131113免疫应答基因Ir基因通过其产物Ia抗原影响巨噬细胞呈递抗原或与其他细胞间相互作用,使机体对某些疾病易感131114连锁不平衡学说MHC基因与真正疾病的易感基因连锁不平衡131115补体基因缺陷或扩展单体型连锁不平衡等1312H LA与某些疾病的免疫反应的相关性31211HLA与自身免疫性疾病有大量实验证实MHC-Ñ类、MHC-Ò类基因的多态性在自身免疫性疾病(AID)的易感性中起了极为重要的作用1如:Ñ型糖尿病(IDDM)、类风湿性关节炎(RA)、重症肌无力(M G)等131212HLA与病毒感染一些由病毒编码的免疫调节因子可通过直接或间接干扰HLA分子给T细胞呈递抗原肽而使病毒逃避机体的免疫反应1如:人的细胞肥大病毒(CM V)可导致宿主MHC-Ñ类抗原的下降以保护被病毒感染的细胞免受Ñ类分子限制的CTL的攻击1 31213H LA的保护作用除了与疾病易感性有关外,HLA还有对AID的保护作用1实际上,只有一部分HLA-Ò类等位基因会使携带者具有遗传易感性,相反有许多等位基因则有保护作用1群体调查表明DRB-0402能保护个体避免RA的发生,而IDDM的保护基因有作用较弱的DQB1-0301和作用较强的DQB1-06021由于MH C特殊的遗传特征与生物学功能,所以其在免疫系统中的重要作用倍受关注1人类通过对HLA分子结构、基因组成、功能及与疾病关联性等的不断深入认识,希望能将它们运用于对自身免疫性疾病、移植排斥反应、肿瘤的发生发展等方面的研究1如:现在已经完成了MHC基因图的测序工作,那么就可以在关联性的基因群中,找到相应的易感基因或疾病抵抗基因,从而可能预防和治疗这些自身免疫性疾病1又如:研究H LA-G在母胎免疫、移植免疫和肿瘤免疫上的意义,研究HLA-E在抗肿瘤免疫、抗病毒免疫、自身免疫疾病和母胎相互作用及免疫稳定等方面的意义等1因此,在不久的将来,人类通过MHC这一途径,找出治疗肿瘤、病毒感染、预防移植排斥及自身免疫性疾病的有效方法1参考文献:[1]金伯泉1细胞和分子免疫学[M]1西安:世界图书出版社,19951[2]Rock K L.A new foreig n policy:M HC class I molecules monitor the outside world[J]1Immunol today,1996,17:1311[3]徐卫锋1MHC-I类分子对外源蛋白的呈递[J]1上海免疫学杂志,1999,19:3801[4]范丽安,周光炎1人类基因组MHC测序及免疫学意义[J]1上海免疫学杂志,1999,19:3211Major Histocompathbility Complex(MHC)and their Immunological SignificanceSHEN LI,AN L-i feng(M edicine College of Nort hw est M inorities U niv ersity,Lanzhou Gansu730030,China)Abstract:generally introduced basical know ledg e ABC and the last research advance of MHC about gene segueuce,inherited characteristic,physiological characteristic relative to disease and so on.Key words:MH C;immunolog y;sig nificance。
医学免疫学-MHC
MHC 与自身免疫性疾病
MHC与类风湿性关节炎 关联
类风湿性关节炎患者中存在MHC分子基因 多态性，这些基因变异可能影响MHC分子 的表达和功能，进而影响自身免疫应答。
MHC与系统性红斑狼疮 关联
系统性红斑狼疮患者中MHC分子表达异常 ，可能导致自身抗体产生和组织损伤，参与
断
MHC分子还可以用于疾病预后的判断，通过对MHC分子的 检测和分析，可以帮助医生预测疾病的进展和预后情况。
MHC 在药物研发中的应用
药物靶点
MHC分子可以作为药物的靶点，通过与MHC分子的相互作用，可 以开发出新的药物，用于治疗各种疾病。
药物筛选
利用MHC分子进行药物筛选，可以提高药物筛选的效率和准确性， 加速新药研发的进程。
免疫应答。
细胞间信号传递功能
总结词
MHC分子在细胞间信号传递中发挥重要作用，能够影响免疫细胞的活化和分 化。
详细描述
除了结合和展示抗原肽以及被免疫细胞受体识别外，MHC分子还能够参与细胞 间信号传递。例如，MHC分子可以与共刺激分子一起，影响T细胞的活化和分 化，从而影响免疫应答的性质和强度。
03
MHC 在疫苗设计中的应用
疫苗设计
MHC分子在疫苗设计中具有重要 作用，可以通过对MHC分子的研 究，了解免疫应答的机制，从而 设计出更有效的疫苗。
免疫原性预测
利用MHC分子对免疫原性的预测， 可以帮助科学家们筛选出具有强 免疫原性的抗原，提高疫苗的有 效性。
个体化疫苗设计
通过对MHC分子的研究，可以针 对不同个体的基因型设计出个体 化的疫苗，提高疫苗的针对性和 效果。
MHC 与 T 细胞活化
MHC限制性
T细胞活化需要与MHC分子结合的抗原肽， 这种结合具有MHC限制性。
mhc的名词解释
MHC的名词解释
MHC（Major Histocompatibility Complex）是一种广泛存在于多个物种中的复杂基因组群，它在免疫系统中起着重要的作用。
本文将详细解释MHC的含义和作用。
MHC是一组基因位于染色体上的特定区域，编码着一类受体蛋白。
这些受体蛋白在免疫系统中的功能主要是识别和结合抗原片段，并将其展示给T细胞。
这样，免疫系统就能够识别来自外界的病原体或异常细胞，并作出相应的免疫应答。
MHC在不同物种中具有高度的多样性，这是因为它需要适应不同抗原片段的识别。
在人类中，MHC被称为HLA（Human Leukocyte Antigen）。
HLA基因有三个主要的类别，分别是HLA-I、HLA-II和HLA-III。
其中，HLA-I主要在几乎所有核细胞表面上表达，用于展示内源性抗原，而HLA-II则主要在抗原呈递细胞上表达，用于展示外源性抗原。
MHC在免疫系统中的作用非常重要。
它不仅能够识别抗原片段，还能够调节免疫应答的程度和方向。
当免疫系统遭遇到抗原片段时，MHC会激活相应的T细胞，从而引发针对特定抗原的免疫反应。
此外，MHC还参与到自身免疫的调控中，确保免疫系统不会攻击自身组织。
对于移植医学而言，MHC也具有重要意义。
由于MHC的高度多样性，移植过程中的MHC相容性是十分重要的。
如果移植器官上的MHC 与受体的MHC不相容，就会导致移植物被免疫系统攻击，引发移植排
斥反应。
总之，MHC作为一种重要的基因组群，在免疫系统中起着至关重要的作用。
它不仅参与到抗原的识别和呈递过程中，还调节着免疫应答的强度和方向。
北京大学《免疫学》免疫病理之五：移植免疫
2、间接识别
指受者APC提呈同种异型抗原肽供受者T细胞识别。同种异型 MHC抗原在结构上不同于受者自身组织成分，故亦属“非己”抗原 也可按普通外来抗原的方式被提呈。
三、（急性）同种移植排斥反应的效应机制
1、细胞免疫效应机制：多个T细胞亚群参与同种移植排斥反应的 损伤机制：①Th１细胞通过分泌IL‐２、IFN‐γ和TNF-α等炎性 细胞因子，聚集单核／巨噬细胞等炎性细胞，导致迟发型超敏反 应性炎症损伤；②CTL可直接杀伤移植物血管内皮细胞和实质细胞 ；③Th17细胞可释放IL-17，后者可招募中性粒细胞，促进局部组 织产生炎症因子、趋化因子（IL-６、IL-８、MCP-１等）并表达 基质金属蛋白酶，介导炎性细胞浸润和组织损伤。 2、体液免疫效应机制：体液免疫在急性排斥反应中发挥一定作用 。急性排斥反应后期，机体产生抗同种异型组织抗原的抗体，其 通过不同机制损伤移植细胞：形成免疫复合物，通过激活补体而 损害移植物血管内皮细胞；通过ADCC、调理作用，介导或促进效 应细胞对移植物细胞的杀伤和吞噬。 3、移植排斥反应的固有免疫损伤机制：同种器官移植术中，诸多 因素可启动移植物非特异性损伤 （1）参与同种排斥反应的非特异性效应分子 （2）参与同种排斥反应的固有免疫效应细胞
第三节
同种异型移植排斥反应的防治
（一）供者选择
1、检测预存抗体 2、HLA配型 3、移植物与受者预处理
（二）免疫抑制治疗
1、激素和抑制代谢药物 2、抑制T细胞活化的药物 3、抗体及其他生物制剂
（三）诱导移植耐受的策略及其原理
1 、诱导同种异基因嵌合体
（１）建立同种异基因造血干细胞嵌合体：通过大剂量全身 放射线照射以破坏宿主造血系统和免疫系统，然后进行同种 异型造血干细胞移植，可建立同种异基因造血干细胞嵌合体 。
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DP
B2 A2 B1 A1
DM
A B
LMP2 LMP7
TAP1 TAP2
DQ
B2 A2 B3 B1 A1
DR
B* A
HLA结构极其复杂，表现为多基因性和多态性
多基因性（polygene) ：同一个体中HLA复合 体基因座位在数量和结构上的多样性
HLA复合体可分为三个区，分别编码I、 II、III类基因
Alexis Carrel France Rockefeller Institute for Medical Research New York, NY, USA b. 1873 d. 1944
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1990 "for their discoveries concerning organ and cell transplantation in the treatment of human disease"
A.D.4
Roman church
History of transplantation
年代
1900 1912 1948 1953 1958 1962 1969 1967 1970 1975 1978 1978 1987 1990
学者
Landsteiner*(1930) Carrell* Snell和Gorer Snell*(1980) Dausset*(1980) Van Rood
主要贡献
确定人红细胞主要的同种抗原 器官移植 发现小鼠H-2系统及其与组织移植的关系 H-2系统由K、D两个位点组成 发现第一个人类白细胞抗原（Mac） 鉴定出一个新的等位基因系统， 即HLA-B座位 Amos 发现HLA-D座位 Benacerraf*(1980)和McDevitt 发现并证明Ir基因存在于MHC中 Sandberg 鉴定出HLA-C座位 Doherty *(1996) 小鼠H-2D、K抗原对Tc杀伤病毒感染 细胞的限制作用 Rosenthal Ir基因产物Ia抗原参与Mφ-T相互作用 Zinkernagel * (1996) MHC对T细胞发育分化的影响 Tonegawa* Ig的基因结构 Murray和Thomas* 肾移植和骨髓移植
其产物是HLA-I类分子，表达于几乎所有有 核细胞的表面。
HLA-E、-G 和 -F 属于非经典 MHC 基因，又 称 MHC-Ib 基因。
HLA-E: --- NK 细胞抑制性受体CD94/NKG2 的配体 --- 与病毒逃逸及母胎界面的免疫耐受有关 HLA-G: --- NK 细胞抑制性受体KIR 、 LIR 的配体 --- 与母胎界面的免疫耐受有关
HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，
Class II
DP DQ DR
Class III
C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C
Class I
A D E F
HLA-I类基因包括8 个基因，即HLA-A、-B、C、-E、-F、-G、MIC-A 和MIC-B。
HLA-A、B 和 C 是经典的I 类 MHC基因，又 称 MHC-Ia 基因。它们具有明显的多态性，
*诺贝尔奖获得者，括号内为获奖年代
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1912
"in recognition of his work on vascular suture and the transplantation of blood vessels and organs"
什么是移植（Transplantation)
将正常的组织或器官从一个机体转移到另一机 体替代受损或失去功能的组织或器官；或将正 常的组织从自体某一部位转移到另一部位，借 以维持或重建机体的生理功能的方法。 供体（donor）：提供移植物（graft)的个体 受体（recepient): 接受移植物的个体
Different kinds of transplantation
器官或组织移植面临的主要问题
移植排斥(transplantation rejection)
器官或组织的来源
移植排斥(transplantation rejection) 特点 移植排斥具有记忆性 移植排斥由淋巴细胞引起 具备了特异性免疫应答的特点 移植是一种特异性免疫应答
20世纪40年代已确定，小鼠近交系之间皮肤移植物 的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。 代表个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组织相 容性抗原。 主要组织相容性抗原系统(MHS):引起强而迅速排斥 反应的抗原 次要组织相容性抗原系统(MHs):引起弱而慢的排斥 反应的抗原
主要组织相容性复合体(MHC):脊椎动物某 一染色体上编码主要组织相容性抗原、 控制细胞间相互识别、调节免疫应答的 一组紧密连锁基因群 人类MHC：HLA （human leucocyte antigen )复合体 小鼠MHC：位于17号染色体，称为H-2复 合体
移植物的种类：
组织：皮肤、 骨髓等 器官：肾、肝、心、胰腺、肺等
移植的种类： 自身移植（autograft)： 自身皮肤移植 自身骨髓移植 同基因移植(syngeinic graft)： 同卵双生间的移植 同系动物间的移植 同种异体移植(allograft)： 同一物种不同个体间的移植 异种移植(xenograft)： 不同种动物间的移植
第二节 人类MHC-HLA复合体的基因组成
HLA基因复合体位于人第六号染色体短臂 6p21.31。
第六对 染色体
Class III Class II Class I
Class II
DP DQ DR
Class III
C4B C
C A D E F
RING
Joseph E. Murray USA Brigham and Women's Hospital Boston, MA, USA b. 1919
E. Donnall Thomas USA Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, WA, USA b. 1920