抗病毒药物的研究进展刘沛
艾滋病毒抗病毒药物治疗的发展和进展
艾滋病毒抗病毒药物治疗的发展和进展艾滋病毒（HIV）感染是一种令人担忧的疾病，它会损害免疫系统并最终导致艾滋病的发展。
在过去的几十年里，科学家们不断研究和开发新的抗病毒药物来治疗HIV感染。
这些药物的发展和进展使得HIV感染者能够拥有更好的生活质量，并且延长了他们的寿命。
艾滋病毒是通过攻击免疫系统中的CD4+ T细胞而发生作用的。
当HIV进入人体后，它将进入T细胞，并利用该细胞的机制来复制自己的遗传物质。
这最终导致T细胞的死亡。
目前，抗病毒药物的目标是减缓HIV的复制和传播，从而减轻对免疫系统的破坏。
最早的抗病毒药物是核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs），例如阿司匹林（AZT）。
NRTIs通过抑制病毒逆转录酶的活性来阻止HIV在T细胞中复制自己的遗传物质。
虽然早期的药物在降低病毒复制和推迟疾病进展方面取得了一定的成功，但它们的副作用较大且易产生耐药性。
随着时间的推移，科学家们发展出了更多种类的抗病毒药物，包括非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）、蛋白酶抑制剂和整合酶抑制剂。
这些药物通过不同的机制延缓HIV的复制和降低病毒载量。
NNRTIs作用于逆转录酶，并阻碍病毒完成复制过程。
蛋白酶抑制剂阻止病毒的成熟，从而防止新的病毒颗粒形成。
整合酶抑制剂则阻碍病毒DNA整合到宿主基因组中。
这些不同的药物类别可以单独或组合使用，以提高治疗效果并减少耐药性的发展。
除了不同药物类别之外，科学家们还不断研究和发展新的联合治疗方案，以最大程度地抑制病毒复制。
常用的联合治疗方案被称为高活性抗逆转录病毒疗法（HAART），通常包括多种不同的抗病毒药物。
HAART的主要目标是将病毒载量降至最低水平，从而减轻免疫系统负担、延缓疾病进展并改善患者的生活质量。
除了抗病毒药物的发展，科学家们还在研究HIV疫苗来预防HIV感染。
虽然目前还没有疫苗能够完全预防HIV感染，但研究人员的努力依然在进行中。
如果能够开发出一种安全有效的疫苗，将能够在全球范围内阻断HIV传播的链条。
第十章 抗病毒药物
抗逆转录病毒
（抗人体免疫缺陷病毒的药）
核苷类：（趣记：阿巴西转过头（逆转）去抢夫）：阿巴卡韦、扎西他滨、去羟肌苷、齐多夫定、司他夫定、拉米夫定
非核苷类：（趣记：非依拉平）依非韦伦、奈韦拉平
蛋白酶抑制剂：（趣记：白那韦）：茚地那韦、利托那韦
抗乙型肝炎：1.核苷类：恩替卡韦
2.核苷酸类：阿德福韦酯、替诺福韦酯
3.干扰素：干扰素α2A,干扰素α2B
抗丙型肝炎：(趣记：惟怕他索磷)：韦帕他韦、索磷布韦、利巴韦林
第十章抗病毒药物
抗流感病毒药物
神经氨酸酶抑制剂：奥司他韦（奥司他韦羧酸盐）、扎那米韦
M2蛋白离子通道抑制剂：金刚烷胺、金刚乙胺
血凝素抑制剂：阿比多尔
RNA多聚酶抑制剂：（啊，法国的博士拉稀了）法匹拉韦、博洛西韦
抗疱疹病毒
核苷类：阿糖腺苷、阿昔洛韦（伐昔洛韦）、喷昔洛韦（泛昔洛韦）、更昔洛韦（伐昔洛韦）
抗病毒药物耐药及耐药机制研究进展
抗病毒药物耐药及耐药机制研究进展
陶佩珍
【期刊名称】《中国抗生素杂志》
【年(卷),期】2006(031)002
【摘要】目前临床应用的抗病毒药物达40多种,为病毒引起的疾病的治疗发挥了重大作用.与临床其他抗感染药物一样,抗病毒药物长期应用易产生耐药性,降低疗效,成为临床治疗及新药开发的重要问题.本文就抗艾滋病毒药物、抗乙型肝炎病毒药物、抗流感病毒药物及抗疱疹病毒药物耐药性及耐药机制研究进行综述.
【总页数】9页(P72-79,106)
【作者】陶佩珍
【作者单位】中国医学科学院,中国协和医科大学,医药生物技术研究所,北
京,100050
【正文语种】中文
【中图分类】R978.7
【相关文献】
1.单克隆抗体药物耐药机制的研究进展 [J], 张怀民;傅秀慧;刘晓志
2.肺癌EGFR基因突变以及靶向药物耐药机制的研究进展 [J], 钱璐;边莉;
3.白念珠菌唑类药物耐药机制研究进展 [J], 纪凌云;周爱萍;马俊;金宁;谭光坤;吴文娟
4.卵巢癌对化疗药物耐药机制的研究进展 [J], 王永;杨军文
5.结直肠癌靶向药物耐药机制研究进展 [J], 刘明顺;方明治;李敏
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抗病毒药物研究进展 (2)
抗病毒药物研究进展病毒感染性疾病发病率高，传播快，流行广，长期以来一直缺乏对其治疗有效的方法和药物，抗病毒药物的发展较慢。
病毒对抗病毒药的产生耐药性的能力越来越被人们所重视。
本文综述了主要抗病毒药物的抗病毒谱、抗病毒机制和适应征。
关键字：抗病毒药物耐药性病毒病毒不具备细胞结构，仅由核酸（DNA或RNA）组成核心，外包以蛋白质外壳。
病毒寄生于宿主细胞内，需要利用宿主细胞的代谢酶进行繁殖而缺乏自主的酶系统。
它一方面干扰宿主细胞的代谢，一方面又深藏于细胞内不易为一般抗菌药物所消灭，因而寻找专一性地作用于病毒而不影响宿主细胞的药物比较困难。
20世纪80年代以前抗病毒药物的发展十分缓慢，数量不足10种；20世纪90年代后有了较大发展，数量达到30多种；21世纪以来开发的大多数抗病毒药物属于抗艾滋病病毒（HIV）药物。
现将主要抗病毒药按时间顺序分述如下：一、20世纪80年代以前的抗病毒药物：1.1碘苷（idoxuridine，IDU）是第一个批准用于治疗HSV感染的药物，为嘧啶类抗病毒药，能与胸腺嘧啶核苷竞争性抑制磷酸化酶，特别是DNA聚合酶，从而抑制病毒DNA中胸腺嘧啶核苷的合成，或代替胸腺嘧啶核苷渗入病毒DNA 中，产生有缺陷的DNA，使其失去感染力或不能重新组合，使病毒停止繁殖或失去活性而得到抑制。
主要用于人疱疹型角膜结膜炎。
但由于它不能区分病毒和宿主细胞功能的差别因而无法用于全身抗病毒治疗。
1.2吗啉胍（moroxydine，ABOB）本品能抑制病毒的DNA和RNA聚合酶的活性及蛋白质的合成，从而抑制病毒繁殖。
在人胚肾细胞上，1%浓度对DNA 病毒（腺病毒，疱疹病毒）和RNA病毒（埃可病毒）都有明显抑制作用，对病毒增殖周期各个阶段均有抑制作用。
对游离病毒颗粒无直接作用。
用于流感病毒及疱疹病毒感染.也可用于禽流感、病毒性支气管炎、鸡马立克病等。
1.3环胞苷（cydocytidine，CC）在体内转变为阿糖胞苷，其作用与阿糖胞苷相似。
从专利的角度看抗病毒药物法匹拉韦的研究进展
药物在中国的研发、制造与销售。2020 年 2 月 15 日， 由海正药业生产的法匹拉韦获国家药品监督管理局批 准在国内上市（商品名为 Avigan®），剂型为片剂，获 批适应症为治疗成人新型或再次流行的流感（仅限于 其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用）[2]。 2020 年 3 月 17 日，在国务院联防联控机制新闻发布 会上，科技部生物中心主任张新民介绍道法匹拉韦在 治疗新型冠状病毒肺炎的临床研究中显示出良好的疗 效，未出现明显不良反应，目前已正式向医疗专家组 推荐，建议纳入新版诊疗方案。目前，各研究机构已 陆续启动了多项将法匹拉韦用于治疗新型冠状病毒肺 炎的临床试验，随着更多试验结果的公布，将为有效 药物的筛选提供有力支撑。 1.2 法匹拉韦专利态势
（1）专利申请量趋势分析 截至 2020 年 3 月 31 日，如图 1 所示，法匹拉韦 相关专利技术发展大致经历了以下三个主要发展阶段： 第一阶段（1999-2009 年）为萌芽期，1999 年富 山化学工业株式会社的专利申请 WO1999JP4429 首先 披露了包含法匹拉韦化学结构在内的马库什化合物及 其抗病毒应用，自此之后长达 10 年的时间内，相关专 利的申请数量增长极为缓慢，且相关申请大多数来源 于原研公司，可见在此期间内法匹拉韦的研究并未获 得广泛关注。 第二阶段（2010-2015 年）为波动增长期，其中 尤以 2014-2015 年期间增幅较大。随着法匹拉韦研究 的开展，各种化合物衍生物、制剂、制备工艺及用途 相关的技术方案被开发，成为了专利申请的主力军。 2014 年在日本的成功上市为法匹拉韦赢得了更多的关 注，这一突破性进展极大地激发了其他制药公司和研 究机构的研究热情，使其纷纷投入人力物力进行相关 产品的研发，从而推动法匹拉韦相关专利申请量的迅 速提高，2015 年申请量达到峰值近 20 项。 第三阶段（2016 年至今）为发展成熟期。20162017 年法匹拉韦相关专利申请数量与 2015 年相比保 持稳定，此阶段的申请主要围绕着法匹拉韦与其他药 物联用而开展。从 2018 年开始，申请量锐减，相较 于 2017 年的绝对申请量下降了一半左右，表明法匹拉 韦的研究又遇到了新的瓶颈，同时考虑到法匹拉韦核 心专利于 2019 年到期且同类的新型抗病毒药物不断涌 现，上述原因均可能造成法匹拉韦研究热度衰减及相 关专利申请量的下降。新型冠状病毒肺炎疫情的蔓延， 重新将法匹拉韦带回了大众视线，亦可能重启研究人 员对法匹拉韦的深度开发，使得法匹拉韦相关专利申 请在 2020 年迎来新的突破。
中药抗病毒研究进展
长久以来，由 微 生 物 感 染 引 起 的 疾 病 曾 一 直 困 扰 着 人 类， 自 １９２９年人类首次发现青霉素开始，越来越多的抗生素被发现 并应用于临床疾病的治疗，在人类历史上发挥了重大作用。然 而由于病毒结构的特殊性，时至今日仍然缺乏特异性的抗病毒 药物。面对不断涌现的威胁人类生命健康的新病毒种类，我们 迫切地需要研制 出 疗 效 肯 定、具 有 针 对 性、安 全 风 险 低 的 新 型 药物。中药在治疗病毒感染性疾病方面具有独特效果，近年在 国际上也掀起了研究中药制剂抗病毒的热潮。本课题组针对 目前常见病毒种类及中药疗效研究进展进行概述。
１．２ 乙型肝炎病毒
到目前为止乙型肝炎病毒仍然是严重威胁人类生命健康 安全的全球性问 题，目 前 对 于 乙 型 肝 炎 病 毒 缺 乏 特 异 性 疗 法， 临床上主要应用的干扰素以及核苷类药物存在副作用大、应答 率低的缺点，因此亟需研发新型低毒性的抗 ＨＢＶ药物。目前 发现的有效抗病 毒 单 味 中 药 主 要 有 黄 芩、苦 味 叶 下 珠、赛 菊 宁 黄质、姜黄属、绿茶多酚、刺槐、虎杖、红背叶根等。赛菊宁黄质 为台湾柳杉中提 取 的 一 种 活 性 成 分，一 项 研 究 表 明 ［８］，赛 菊 宁 黄质能够抑制肝癌细胞中乙型肝炎病毒的复制与表达，主要机 制是抑制 ＨＢｓＡｇ核心启动因子转录复合物的形成。苦味叶下 珠属大戟科油柑 属，具 有 利 水 解 毒、平 肝 清 热 等 功 效。 近 年 研 究［９］表明苦味叶下珠可体外抑制乙型肝炎病毒的 ＲＮＡ转录， 也能够通过减少转录因子 Ｃ／ＥＢＰ与乙型肝炎病毒 ＤＮＡ的结 合，特异性抑制 ＨＢＶＥｎｈＩ的活性。吴莹等［１０］发现经叶下珠提 取物治疗的乙型肝炎病毒感染伴急性肝炎的小鼠模型，其病毒 的表达与复制受到明显抑制，经叶下珠处理过的 ＨｅｐＧ２细胞 中的乙型肝炎病毒 ＤＮＡ释放量也明显减少。苦参中含有苦参 碱和氧化苦参碱，能够保护肝细胞，促进肝细胞的修复和再生， 实验表明［１１］氧化苦参碱能抑制 ＨＢＶ的 ＤＮＡ复制。黄芪的主 要活性成分包含 黄 芪 总 苷、黄 芪 多 糖，能 够 通 过 调 节 慢 性 乙 型 肝炎患者免疫功能发挥保肝作用。吴晓蔓等［１２］将等量黄芪药 液分别作用于健康受试者和慢性乙型肝炎患者的外周血单个 核细胞，于 ４８小时后收集上清液，结果显示黄芪能明显提高慢 性乙型肝炎患者和健康受试者体内的 Ｔｈ１类细胞因子的表达 水平，且慢性乙型肝炎患者 Ｔｈ１类细胞因子上升水平显著高于 健康受试者组。表明黄芪能够通过上调 Ｔｈ１类细胞因子水平 参与抗乙型肝炎病毒的效用。
抗病毒药物研发及其临床应用
抗病毒药物研发及其临床应用一、病毒的基本特征及其传播方式病毒是一种极小的生物体，它只有核酸和蛋白质两部分组成，缺乏细胞结构和代谢功能。
病毒有多种不同类型，包括RNA病毒和DNA病毒。
它们侵入人体后，会依靠宿主的代谢机制进行复制，繁殖和扩散。
传播方式主要有空气传播，血液传播，飞沫传播等。
二、抗病毒药物的基本分类及其作用机制1. 鸟苷类似物：鸟苷类似物是一类经过化学合成的化合物，能模拟自然鸟苷的结构和功能，从而抑制病毒的复制。
常见的鸟苷类似物有:法昔韦、昔奴单抗、阴道塞布他汀等。
2. 奈替肯类药物：奈替肯类药物主要用于治疗肝炎病毒感染和HIV病毒感染，它通过阻止病毒的逆转录，从而阻止病毒复制。
常见的奈替肯类药物有：拉米夫定、茚地那韦、艾德福韦等。
3. 细胞色素P450抑制剂：细胞色素P450抑制剂是能够影响肝脏细胞色素P450系统代谢的一类药物，在肝脏细胞中作用，能够促进病毒降解，从而抑制病毒的复制。
常见的细胞色素P450抑制剂有：利巴韦林，西吡氟胍等。
三、抗病毒药物的研发过程1.抗病毒药物的发现：抗病毒药物的发现通常是通过新药基于现有的药物经过微小的化学结构修饰，改变其结构和性质，从而提高新药的效果。
此外，也有一些通过发现天然来源中药物对病毒的抑制作用，从中提取出有效成分作为抗病毒药。
2.抗病毒药物的筛选与评估：新发现的抗病毒药物要经过一系列灵敏度和特异性实验的筛选和评估，以确定它们对特定病毒的抗病毒效果及其副作用和安全性。
3.抗病毒药物的临床研究: 通过动物实验，进一步验证新药的安全性和有效性,确定最佳剂量和给药途径。
然后进行临床III期试验，在大规模人群中进一步验证新药的安全性和有效性。
经过严密的试验，确定新药的剂量和使用方法，进而通过药物注册获得上市许可。
四、抗病毒药物的临床应用抗病毒药物的临床应用可以参考以下几个方面。
1.治疗宫颈癌：艾滋病毒会导致宫颈癌的发生，因此抗HIV药物可以作为宫颈癌的一种治疗手段。
抗病毒药物的研发及其作用机制
抗病毒药物的研发及其作用机制随着新型冠状病毒的爆发，全球各国都在寻求解决方案，而其中一种方案就是抗病毒药物的研发，因为这些药物可以帮助我们对抗病毒。
本文将探讨抗病毒药物的研发及其作用机制。
什么是抗病毒药物？抗病毒药物是指治疗病毒感染的药物。
它们能够杀死病毒，或控制病毒复制以降低病情的严重程度。
目前，抗病毒药物已经被用于治疗 HCV、HIV 和流感等病毒感染，它们中的许多药物也得到了广泛使用。
抗病毒药物的作用机制抗病毒药物有许多不同的作用机制，以下将通过不同分类来介绍。
1. 核苷类似物核苷类似物是模拟病毒基因组的组成部分，使病毒无法进行复制。
这些药物可以改变病毒的 RNA 或 DNA 构造，并以这种方式抑制病毒的复制。
这种类型的药物包括侵袭抑制剂和反转录酶抑制剂等。
2. 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂能够抑制病毒的蛋白酶，从而阻止病毒的复制。
这些药物可以阻止病毒蛋白质的产生，从而防止病毒进一步发展。
例如，草酸钠（又称磷酸氯喹）就是一种蛋白酶抑制剂。
3. 倍半萜类似物倍半萜类似物是由植物中提取的化合物制成的药物，具有抗病毒作用。
它们可以阻止病毒在感染后快速增殖，从而减轻了病情的严重程度。
此类药物包括金线莲素、黄芩素等。
抗病毒药物的研发抗病毒药物的研发通常需要经过许多步骤才能实现。
研发过程通常包括以下几个阶段：1. 药物目标的发现药物研究开始于发现药物目标。
研究人员会寻找病毒复制的关键步骤和过程，并努力发现能够阻止这些步骤和过程的药物目标。
2. 药物候选物的筛选研究人员会在许多化合物中寻找适合作为抗病毒药物的候选物，这一过程称为“筛选”。
3. 药效和安全性测试在确定药物候选物之后，研究人员会对其进行药效和安全性测试。
药效测试将测量药物能够杀死或抑制病毒的能力，而安全性测试将评估药物是否会对人体产生负面影响。
4. 临床试验在进行临床试验之前，研究人员必须获得药物审批批准。
在临床试验中，药物将会在人体中进行测试，研究人员将监测药物的安全性和药效。
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Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Dienstag et al. N Engl J Med. 1999;341:1256-1263. Marcellin et al. EASL 2005. Abstract 73. Lai et al. AASLD 2005. Abstract LB01. Chang et al. AASLD 2004. Abstract 70.
0.84
0.80 0 12 3 45 67 8
生存时间 (年)
Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362
9 10 11 12
拉米夫定长期治疗能降低疾病进展
3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰剂组则有17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾 病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55％ (Hazard Ratio 为0.45)
其它并发症的发生 ❖ 从而改善生活质量和延长存活时间
• 对慢性HBV病人必须进行严 格管理
已形成的共识：
ALT水平与抗HBV疗效 密切相关。
HBeAg血清转换率随治疗时间延长而提高
第1年
第2年
第3年
第4年
第5年
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ALT >1xULN
ALT >2xULN
ALT >5xULN
HBeAg 血清转换 = HBeAg 阴性, HBeAb 阳性
姚光弼等，肝脏 2007第12卷
核苷类似物治疗HBeAg阳性患者
来自不同研究的数据，未进行直接比较 (不同人群，不同基线水平)
HBeA g 血清转换 (消失), %
35
他宾、泰诺夫韦
抗肝炎病毒药物:
拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定
抗疱疹类病毒药物: 阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、喷昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷
三氟胸苷、嗅乙烯去氧尿苷、西多福韦、单磷酸阿糖腺苷
抗巨细胞病毒药物： 更昔洛韦、西多福韦、Valganciclovir
抗流感及呼吸道病毒药物: 利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦、奥司他韦
Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.
《中国指南九》：
慢性乙型肝炎的总体治疗目标
❖ 最大限度地长期抑制或消除HBV ❖ 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 ❖ 延缓和阻止疾病进展 ❖ 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及
HBV DNA高负荷是肝癌发生的重要相关因素
(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)
Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)
test of trend p<0.01
HCC 病死率与基线HBV病毒载量高度相关
1.00 0.96 0.92
HBV DNA (-)
Liaw Y-F, Leung N, Guan R et al. . Liver Int 2005: 25; 472-489. LiawYF, Sung JJY,Chow WC,et al. N Engl J Med 2004;351: 1521-31.
拉米夫定长期治疗能降低肝癌发生率
3年内贺普丁组仅3.9%(17/436)的患者发生肝细胞肝癌，安慰剂组则有7.4%(16/215)(P=0.047)的癌的风险概率降低了51％ (Hazard Ratio 为0.49)。
慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量密切相关
生存分布函数
1.00 0.96 0.92 0.88
HBV DNA (-)
低水平HBV DNA
1.6 x 103 - < 105 cp/mL RR = 1.5 (0.2-11.8)
高水平HBV DNA
> 105 cp/mL RR = 13.4 (1.9-97.1)
抗乙肝病毒治疗的现状 核苷类似物 有效 二者均有效 干扰素类 有效
无效或难 以坚持完 成治疗
有效
有的患者 对各种
核苷类似物 均有效
有的患者对各 种核苷类似物 均无效
乙肝患者对不同核苷类似物的 疗效应答存在个体差异
• 对慢性HBV病人必须采取积极 治疗的态度
已形成的共识：
对有适应症者，抗病毒治疗是 首要原则，必须最大限度地长 期抑制或消除HBV
抗人乳头瘤病毒：
咪喹莫特、西多夫韦
抗病毒治疗存在的问题
• 抗病毒药物的作用有限
至今为止开发的抗病毒药物还没有一个药物能够彻底消灭哪 个病毒。
• 抗病毒药物也存在着耐药
抗病毒药物的耐药是导致抗HIV和抗HBV的治疗失败的原 因。
• 清除病毒是机体免疫作用的结果
从抗HBV治疗的疗效得出HBV的清除必须依赖宿主的免疫 状态。
抗病毒药物的研究进展
中国医科大学附属第一医院 刘沛
抗病毒药物的研发历史
• 非特异性抗病毒药物
5’-碘-2’-脱氧尿苷(碘苷,IDU) 阿糖腺苷(Ara-A)、单磷酸阿糖腺苷 阿昔洛韦、更昔洛韦
• 特异性抗病毒药物
抗HIV药物 抗HBV药物
按抗病毒谱分类
类别
药
物
抗逆转录酶病毒药物: 齐多夫定、地丹诺辛、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、扎西
临床焦点一
抗HBV治疗的现状
现有的抗乙肝病毒的药物
尚无特效的抗病毒药物
-干扰素类 核苷类似物
（拉米夫定、阿德福韦、 恩替卡韦、替比夫定）
“核苷类似物”通过竞争HBV DNA聚合酶 的结合位点，使HBV DNA的合成无法进行
优点： • 口服方便，副作用少，虽长期用药，但
分期付款，月供费用越低，依从性越好 缺点： • 病毒被抑制而非清除，停药后易复发， 故须长期用药 • 病毒通过突变逃避抑制导致耐药， 长期用更易耐药
低水平HBV DNA
1.6 x 103 - < 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8)
生存分布函数
0.88 0.84
高水平HBV DNA
> 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0)
0.80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
生存时间 (年)
Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362