乌司他丁与急危重患者重要脏器保护的研究进展
乌司他丁治疗重症肺炎的临床效果及炎症反应分析
乌司他丁治疗重症肺炎的临床效果及炎症反应分析【摘要】本文对乌司他丁治疗重症肺炎的临床效果及炎症反应进行了分析。
在研究背景部分，介绍了重症肺炎的危害及乌司他丁的研究意义。
在详细论述了乌司他丁在重症肺炎治疗中的临床效果以及对炎症反应的调节效果，并评价了其副作用和安全性。
还探讨了乌司他丁治疗重症肺炎的机制。
在展望了乌司他丁在重症肺炎治疗中的前景，探讨了炎症反应在重症肺炎中的作用，并展望了乌司他丁的临床应用前景。
本文全面分析了乌司他丁在重症肺炎治疗中的临床效果及其对炎症反应的调节效果，为临床实践提供了重要参考依据。
【关键词】重症肺炎、乌司他丁、临床效果、炎症反应、治疗效果、副作用、安全性评价、机制研究、前景、临床应用、研究背景、研究目的、疾病背景、结论、展望。
1. 引言1.1 研究背景重症肺炎是一种严重且常见的呼吸系统感染疾病，其病理生理过程复杂，治疗方案多样且效果不一。
目前，虽然抗生素等药物被广泛应用于治疗重症肺炎，但仍然存在很多患者因治疗无效而导致病情恶化，甚至危及生命。
迫切需要寻找新的治疗方法来提高重症肺炎的治疗效果。
乌司他丁的治疗机制和具体效果仍需要进一步研究和探讨。
本研究旨在通过对乌司他丁治疗重症肺炎的临床效果和炎症反应进行分析，探讨乌司他丁在重症肺炎治疗中的潜在作用机制，为临床治疗提供更多参考依据。
1.2 研究目的在本研究中，我们的研究目的是评估乌司他丁在治疗重症肺炎患者中的临床效果，并探讨其对炎症反应的调节作用。
重症肺炎是一种危及生命的呼吸系统感染性疾病，其发病率和死亡率较高。
目前对于重症肺炎的治疗主要是抗生素和对症治疗，但这些治疗手段存在一定局限性，因此寻找新的治疗方法显得尤为重要。
1.3 疾病背景重症肺炎是一种常见的重症疾病，特点是急性起病、高热、呼吸困难和严重感染症状。
其病因包括细菌、病毒、真菌等各种微生物，且可以通过直接或间接的途径传播给他人。
重症肺炎患者往往需要住院治疗，并且可能出现严重的并发症，甚至导致患者死亡。
乌司他丁治疗重症肺炎的临床效果及炎症反应分析
乌司他丁治疗重症肺炎的临床效果及炎症反应分析
重症肺炎是一种常见的严重疾病，需要即刻诊断和治疗，以避免其进一步恶化。
乌司
他丁是一种能够通过抑制细胞因子产生和细胞因子信号传导，减轻炎症反应和免疫介质释
放的药物，已被广泛应用于重症肺炎的治疗中。
本文将探讨乌司他丁在重症肺炎治疗中的
临床效果及其对炎症反应的影响。
一、乌司他丁的临床效果
研究表明，乌司他丁可以通过抑制细胞因子产生和细胞因子信号传导，减轻炎症反应
和免疫介质释放，从而改善炎症相关疾病的症状和病情，包括重症肺炎、感染性休克、急
性呼吸窘迫综合症等。
在临床实践中，乌司他丁已被证实能够显著改善重症肺炎患者的症
状和生命体征指标。
其中，乌司他丁联合抗生素治疗可有效降低病死率和呼吸机使用时间，改善氧合功能，缩短住院时间和重症监护室住院时间，提高患者预后。
二、乌司他丁对炎症反应的影响
炎症反应是机体对于感染和损伤的一种生理反应，尽管必要，但若反应不适当或持续
时间过长，会导致组织损伤、器官功能障碍、休克和死亡。
乌司他丁具有减轻炎症反应的
作用，主要是抑制细胞因子产生和细胞因子信号传导，从而抑制炎症介质的释放和炎症反
应的进程。
此外，乌司他丁还可抑制炎症反应介导的氧化应激，减轻氧化应激所致的细胞
损伤和器官受损。
三、结论。
乌司他丁对多脏器功能障碍综合征患者的脏器保护作用
造血功能 ， 降低化疗药物对骨髓 的抑制作 用 ； 轻化疗 药物 减
所致 的胃肠道反应 ， 增强食 欲 ， 改善机体消耗状态 ， 提高患者 对化疗的顺应性 ， 从而提高其生存质量 ， 延长生存期 。 本研究显示 ， 对照 组 比较 ， 察 组 Ｋ Ｓ评 分改 善 明 与 观 Ｐ 显 ， 活质量好转率提高 ， 生 临床疗效较 好 ， 对外 周血 ＷＢ Ｃ影 响小 ， 值得临床应 用。
９ ４
注： 表中Ｂ Ｎ表示血尿素。与同组治疗前及对照组治疗后比较， ｜＜ Ｕ ‘Ｐ
Ｏ ０ ．５
Байду номын сангаас发生 ２ ， ４ｈ后 同时或序贯出现 Ｉ２个系统器官功能不全 的综 ＞
山东医药 ２ １ 年第 ５ 卷第 ２ 期 ００ ０ ｌ
合征 ， 此与大量促炎介质 （ Ｉ－、 － 、 Ｆ 磷脂酶等 ） 如 Ｌ１Ｉ ２Ｉ 一 Ｌ Ｎ 释
（ 收稿 日期 ：０ ０Ｏ ．０ ２ １－４１ ）
参芪扶正注射液是根据中医理论研制的静脉注射液 ， 以 党参和黄芪为主要原 料。传统 医学认为 ， 党参可益气 、 养津、 补血 ， 有提高 网状 内皮 系统吞噬 功能作用 ， 可提高肿 瘤患者 的淋巴细胞 转化率 ； 芪有补 中升 阳、 黄 中卫 固表作用 。恶 性 肿瘤患者经 过手术 、 化疗 、 放疗等治疗后多耗 伤正气 ， 现代药
乌 司他 丁对 多脏 器 功 能 障碍 综合 征患 者 的脏 器
保 护 作 用
张 磊 张武 臣 王 勇强 ， ，
（ １天津市第一 中心医院， 天津 ３０９ ； ｌ 邑县人民医院） ０ １２２ 临
２０ ０６年 １月 一 ０ ８年 ７月 ， ２０ 我们采用 乌司他 丁治疗多 脏器功能障碍综 合征 （ Ｄ ） 者 ６ ＭＯ Ｓ 患 ｏ例 ， 效较 好。现报 疗 告如下 。 临床资 料 ： 择 天 津 市 第 一 中 心 医 院 收 住 的 ６ 选 ｏ例
乌司他丁对多器官的保护作用
乌司他丁对多器官的保护作用孟炜【摘要】急危重疾病、重大手术、器官移植及其引发的病理过程可以对机体器官产生不同程度的损害,而有效的药物应用可能会降低各主要器官的损害程度.乌司他丁是从健康成年男性尿液中分离纯化出来的一种胰蛋白酶抑制剂,无免疫原性,可抑制胰酶、溶酶体、炎性介质的过度释放,抑制心肌抑制因子的产生,清除氧自由基,稳定溶酶体膜,改善微循环,对全身各主要脏器产生重要的器官保护作用.%Anita and critical illness,major surgery, organ transplantation,and the resulted pathological process can produce different degrees ol damage to body organs,the effective application ol medicationrnline of healthy adult males,which is non - immnnogenic,and can inhibit the excessive release of trypsin, lysosomes,and inflammatory mediators, inhibit the generation of myocardial inhibitory 1 act or, remove oxygen fraa radicals,stablize lysosome membrane,and improve miciociinilation,playing an important role in the protection of multiple major organs.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)022【总页数】4页(P3833-3836)【关键词】乌司他丁;胰蛋白酶抑制剂;主要脏器【作者】孟炜【作者单位】皖南医学院附属弋矶山医院麻醉科,安徽,芜湖,241000【正文语种】中文【中图分类】R979.5乌司他丁是从健康成年男性的新鲜尿液中分离纯化出来的一种糖蛋白，含有143个氨基酸，属广谱蛋白酶抑制剂。
乌司他丁对炎症组织灌注及脏器损伤的影响-精选文档
分别于制模后2h及6h采用放射性生物微球法测定肺、肾及 末端回肠组织的血流量
中国普外基础与临床杂志，2003,10(3).
中国普外基础与临床杂志，2003,10(3).
23
乌司他丁改善急性重症胰腺炎大鼠胰外器官血 流量
乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放
硫酸软骨素糖链
Ca2+ Ca2+
刺激因子
Ca2+
X Ca2+
Ca2+
抑制钙内流，阻断信号转导， 减少TNF-a/IL-1ß产生
TNF-a
ERK1/2 磷酸化
X
Ca+
TNF-a
TNF-a TNF-a
NF-кB/Egr-1活化
X
TNF-a Ca2+
TNF-a/IL-1ß
Song et al. BMC Emergency Medicine 2013, 13(Suppl 1):S7
乌司他丁减轻内皮细胞损伤和炎性浸润
A
B
C A.对照组超微结构无明显异常改变
B.百草枯组受损明显：细胞空泡状 结构，肺泡腔见中性粒细胞、红细 胞渗出，血管内皮细胞肿胀、基底 膜断裂 C.乌司他丁组超微结构改变轻于百草 枯组，血管基底膜较完整，内皮细 胞肿胀不明显，肺泡腔内渗出较少
乌司他丁组（U组）：加 1000U/ml UTI+10%患者血
清的RPMI1640培养基
观察指标：
• Cs） 培养液中NF-κB • 人肺微血管内皮细胞（PMVECs） 培养液中TNF-α
李新宇等,乌司他丁对严重脓毒症血清损伤人肺血管内皮细胞保护作用的实验研究 .中国呼吸与危重监护杂志. 2011; 10(6):547-551.
乌司他丁对重型颅脑创伤患者肝肾功能的保护作用
手术 。治疗 组在此基础 从进入科室当天 有统计学意义 （ ００ ） Ａ水平 问差 Ｐ＜ ．５ ，Ｕ 开始加用乌 司他 ｒ （ 普 洛安 ，由广 东 异 无 统计 学 意 义 （ ０ ０ ，见 表 ２ 。 天 Ｐ＞ ． ５ ）
岁 ，平 均 ３ ４岁 ， 随 机 分 为 对 照 组 和 乌
１４ 统 计 学 方 法 ．
所得 的数 据 均用 （
成 功 至 关 重 要 。一 旦 有 升 高 趋势 应 及 早 ｆ
） 检 他 丁组 。两 组 患 者 的性 别 、年 龄 、格 拉 斯 ±ｓ 表 示 ，两 组 均值 问 比较 采 用 ｔ 验 ， 预 和 保 护 ，停 用 有 肝 肾功 能 损 害 的 药 物 ， 如甘露醇等 ，减少肝 肾功能的损 害。乌司 ００ 哥 昏迷 评 分 （ Ｃ ） 间 差 异均 无 统 计 学 意 Ｐ＜ ．５为差 异 有 统 计学 意义 。 ＧＳ 义 （ ００ ，见 表 １ 。 Ｐ＞ ．５ ） １２ 治 疗 方 法 ．
肾基 础 疾 病 和 明 的 肝 肾 功 能 不 全 。５ 肾功 能 ；检 测 血 清 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 不 全 者 预 后 极差 ，因此 肝 肾 功 能 各项 指 标 ３ Ａ 、总胆 红 素 （ ＢＬ 评 价 肝 功 能 。 的 动态 观 察 和 早 期 干预 治 疗 对 于抢 救 能 否 Ｔ Ｉ） 例患 者 中男 ３ 例 ，女 １ ５ ８例 ；年龄 １ ６ （ ） ６～ ３
Ｔａ ｌ Ｔ ｅ ｃ ｎｒ ｓ ｆｔ ｅ ｒ ｎ ｌ ｕ ｃｉ ｎ ｂ ｆｒ ｎ ｆｅ ｒ ａ ｍｅ ｔ ｂ ｔ ｅ ｎ ｔ ｅ ｔ ｒ ｕ ｓ ｂｅ２ ｈ ｏ ｔａ ｔｏ ｅ ａ ｎ ｔ ｅｏ ｅ ａ ｄ ａ ｔｒｔｅ ｔ ｎ ｅ ｗ ｅ ｈ ｗｏ ｇ ｏ ｐ ｈ ｆ ｏ
早期应用乌司他丁对严重烧伤患者脏器功能的保护
早期应用乌司他丁对严重烧伤患者脏器功能的保护刘健;施燕;窦懿;张勤;廖镇江【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2008(028)005【摘要】目的探讨早期应用乌司他丁(UTI)对严重烧伤患者重要脏器功能的影响.方法将收治的伤后24 h内入院、烧伤面积≥50%总体表面积的严重烧伤患者84例,分为UTI治疗组和常规治疗组,每组42例.UTI治疗组在常规治疗的基础上加用UTI 30万IU静脉滴注,3次/d,连续14 d.烧伤后1、3、7、14 d检测两组血常规和肝肾功能指标,并观察其临床效果.结果 UTI治疗组用药后能较好度过休克期、感染期和围手术期,病程相对平稳.UTI治疗组各项检测指标恢复较明显,患者28 d生存率为100%,死亡率为2.38%,与常规治疗组比较有显著性差异(P＜0.05).UTI治疗组伤后第7、14天全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征的发生率明显低于对照组(P＜0.05).结论早期应用UTI治疗严重烧伤患者,可以从多个环节抑制细胞的损伤,保护脏器,能显著减轻炎症反应程度,有效保护严重烧伤患者的脏器功能,具有良好的临床疗效.【总页数】4页(P578-581)【作者】刘健;施燕;窦懿;张勤;廖镇江【作者单位】上海交通大学,医学院瑞金医院灼伤整形科,上海市烧伤研究所,上海,200025;上海交通大学,医学院瑞金医院灼伤整形科,上海市烧伤研究所,上海,200025;上海交通大学,医学院瑞金医院灼伤整形科,上海市烧伤研究所,上海,200025;上海交通大学,医学院瑞金医院灼伤整形科,上海市烧伤研究所,上海,200025;上海交通大学,医学院瑞金医院灼伤整形科,上海市烧伤研究所,上海,200025【正文语种】中文【中图分类】R644;R453【相关文献】1.早期应用参附注射液对严重烧伤患者重要脏器功能的保护作用 [J], 刘健;郑捷新;施燕;牛轶雯;张勤2.乌司他丁对严重烧伤患者脏器功能的保护作用 [J], 徐盈斌;祁少海;谢举临;袁即山;张涛;陈晓东;舒斌;刘坡;利天增3.乌司他丁对严重烧伤患者早期脏器功能的保护作用 [J], 吴天斌;邬薇薇;陈粹4.早期气管切开保护性机械通气在严重烧伤患者救治中的应用 [J], 邹勇;刘兵;刘容珍;陈雷;刘美宏5.乌司他丁对严重烧伤患者多脏器功能的保护作用 [J], 邬薇薇;吴天斌;陈粹因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
乌司他丁治疗急性肺损伤的研究进展
身来 源于人 体， 免疫原性， 无 安全性高 。乌司他丁作用于肺 脏 ， 以从 各个方面 减轻体外 循 环中各种 因素对肺脏 的损 可
害 ， 而有效地保护 肺功能。 从
几乎 所有肺 内细胞都
质 、 白酶、 自由基等对 肺的损伤 在 Ａ Ｉ 蛋 氧 Ｌ 中起 重要作用 。 此外， 内外 学 者 普遍 认 为， 身 炎症 反 应 （ Ｉ 是 导 致 国 全 ＳＲ）
Ａ ＩＡ Ｄ Ｌ ／ Ｒ Ｓ的根 本 原 因 ＿＿Ｊ Ａ Ｄ ２ ３。 Ｒ Ｓ的 高 危 因 素 （ 严 重 如
３ 乌 司他丁对 炎症 细胞、 炎症介质 及氧 自由基的作用 ＷａａａｅＫａ ａ ｒ、 ｂ 等 － 均 在研 究中证 实， ｔｎ ｂ、 ｗ ｍｕａ Ａ ｅ ７ Ｊ 乌司 他丁可 以从 各个 方 面减 轻体 外循 环 中各种 因 素对 肺 的损
害 ， 而 有 效 地 保 护 肺功 能 。 从
不 同程度 地 参与 Ａ 的发病 ， 多形 核 白细 胞 （ ＭＮ） ＬＩ 而 Ｐ 是 Ａ Ｉ Ｌ 急性 炎症最重 要 的效 应细 胞 之一。Ｐ ＭＮ在 肺微 血管 内滞 留、 集 ， 先 是 附壁 流 动 并 黏 附 于 内皮 细 胞 （ ｎ 聚 首 Ｅ
ｄｔｄＭ ｃｌ Ｅ ） 释 放 脂 质 过 氧 化 物 、 小 板 活 化 因 子 、 ｏｈ ｉ ｅ ， Ｃ ， ｌ 血 花
车 丽燕， 李永春
（ 州医学 院附属第一 医院呼吸 内科 ， 锦 辽宁 锦州 １ １ ０ ） ２０ １
［ 摘
要 ］ 急 性 肺 损伤 和 急性 呼吸 窘 迫 综 合 征 是 指 由心 源 性 以 外 的 各 种 肺 内外 致 病 因 素 所 导 致 的急 性 、 进
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乌司他丁(Ulinastatin,UTI)是一种从人尿中分离纯化的蛋白酶抑制剂,是一种分子量为67000D的糖蛋白。
由143个氨基酸残基组成,其生物利用度为100,半衰期40min,5min达峰值。
大量研究显示当人体受到感染、发热、肿瘤、妊娠、休克、手术、给予糖皮质激素等刺激时,人体尿液中UTI活性升高。
进一步研究发现,在人血浆内存在较高浓度的蛋白酶抑制剂,而在机体受到严重损伤时,其被消耗,浓度明显下降,但随机体的恢复,其浓度又回升。
这表明UTI可能具有抵抗外来刺激,减少外界损伤因子对机体的损伤,维持人体内环境平衡的作用。
随后的研究充分证实了这一点,大量药理药效学研究和临床研究表明:UTI具有抑制多种蛋白、糖和脂类的水解酶的活性,抑制炎症介质的过度释放,改善微循环和组织灌注等重要的药理作用,从而在机体受到外界损伤时起到保护作用。
1UTI对重要脏器保护的可能机制UTI通过以下机制发挥其保护功能:①UTI是一种典型的Kunitz型的蛋白酶抑制剂,具有两个活性功能区,各自均有很广的抑酶谱,且不完全重叠,能够结合如胰蛋白酶、a-糜蛋白酶等丝氨酸蛋白酶和粒细胞弹性蛋白酶(PMNE)以及透明质酸酶、巯基酶、纤溶酶、糖水解酶和脂水解酶等多种酶类,与酶结合后抑制酶的活性,并促进酶的降解[1,2];②UTI属于人体内源性抑炎物质,在稳定溶酶体膜同时还可以抑制中性粒细胞与内皮细胞的黏附聚集及其活性物质和弹性蛋白酶的释放,抑制了细胞因子和炎性递质的释放,减少凝血因子的损耗;③保护内皮细胞,减少内皮下胶原暴露的机会,阻断内源性凝血的启动,减轻组织细胞损伤和功能障碍;④通过维持促凝和抗凝的平衡,减少血液循环中血栓的形成,改善微循环;⑤减少组织、细胞的损伤;改善循环、改善组织灌注;⑥具有稳定溶酶体膜,抑制溶酶体酶的释放,抑制心肌抑制因子(MDF)产生,清除氧自由基的作用[1];⑦UTI不仅能抑制PMNE的释放,而且能抑制由PMNE 诱导的IL-8基因表达和蛋白分泌,从而降低炎性反应对组织的损伤;⑧UTI可降低血浆TNF-α、IL-6和IL-10的含量,通过上调抗炎因子和下调促炎因子,调整促炎和抗炎双方力量,促使机体恢复内环境平衡,使机体的炎症和抗炎症反应处于一种低水平的平衡状态。
2UTI对各重要脏器的保护作用2.1对肺的保护作用2.1.1UTI用于体外循环后的肺保护心肺转流(CPB)后肺损伤与CPB引起的非感染性的全身性炎性反应综合征(SIRS),缺血再灌注以及肺表面活性物质减少有关,其中全身炎症反应是造成肺损伤的重要原因。
CPB中血液同人工材料表面接触、外科手术创伤、心肌细胞的缺血、再灌注损伤、肠源性内毒素的释放、手术中温度的变化等将促发TNF-α、IL-6、IL-8等促炎因子和IL-10等抗炎因子的释放,导致SIRS[3]。
炎性因子共同作用促使肺泡细胞、肺血管内皮细胞缺氧发生线粒体肿胀和细胞水肿,血流再灌时氧自由基、钙超载和能量代谢障碍等导致严重的缺血再灌注损伤。
研究证明[4,5]UTI通过抑制因CPB引起的中性粒细胞的激活和炎症因子TNF-α、IL-6、IL-8的释放,促进抗炎因子IL-10的释放,减轻机体的炎性反应,减轻肺泡细胞和肺血管上皮细胞的损伤,促进肺泡表面活性物质的合成与释放,以及稳定溶酶体膜、清除氧自由基的作用,从多个方面减轻肺的损伤。
2.1.2UTI用于肝移植术肺损伤的保护作用肝移植手术过程中供肝的缺血、无肝期血流动力学的改变、肾淤血、凝血、纤溶系统的紊乱、胃肠道淤血所致的内毒素血症、复流后的再灌注损伤、高钾、低钙和酸中毒、受体对供肝的免疫排斥等因素均可造成肺的损伤。
此过程中大量激活的中性粒细胞、单核巨噬细胞一方面能释放氧自由基、弹性蛋白酶、组织蛋白酶G对组织细胞特别是血管内皮细胞、基底膜产生直接损害;另一方面可释放大量炎性细胞因子,触发过度的炎症反应,通过炎性介质对肺组织细胞造成损伤[6]。
UTI:①作为广谱蛋白酶抑制剂,能抑制嗜中性白细胞释放的弹性蛋白酶、组织蛋白酶G,减轻它们对组织的损伤;②抑制中性粒细胞、单核细胞释放肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素10(IL-10)、白细胞介素6(IL-6)等炎性细胞因子,减轻过度炎性反应对组织、细胞的损伤[6];③稳定溶酶体膜,减少溶酶体膜破裂,溶酶体酶的释放造成的组织损伤;④清除氧自由基,并抑制中性粒细胞释放氧自由基;⑤通过抑制弹性蛋白酶和血管内皮细胞黏附分子ICAM-1的表达,从而抑制中性粒细胞在血管的黏附和逸出血管作用,减轻缺血再灌注损伤时中性粒细胞对血管内皮细胞的损伤,改善微循环。
2.1.3UTI用于脓毒症肺损伤的保护作用2.1.3.1脓毒症肺损伤的相关机制(1)炎症途径肺组织中中性粒细胞(PMN)的浸润和扣押是ALI和ARDS发病过程中的早发事件。
研究证实脓毒症期间PMN于肺内大量扣押一方面由于其对肺毛细血管床的机械阻塞作用致微循环障碍;另一方面,滞留的PMN激活并释放氧自由基、蛋白水解酶、血小板活化因子、促炎细胞因子等炎症介质,直接损害肺组织细胞,从而介导肺血管内皮细胞和肺泡上皮细胞广泛损伤及通透性增加、肺水肿及微血栓的形成。
大量的研究证实:在发生sepsis时,血管内皮细胞失去了抗凝及促凝的平衡,趋向促凝状态。
内皮素的生成增加,NO的生成减少,致使血管收缩。
内皮素可介导PMN与血管内皮细胞(VEC)间的粘附过程,其中在PMN-VEC粘附过程中起着关键作用的是细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞间黏附分子-1(VCAM-1)[7]。
因EC 的直接损伤或炎性介质作用,使血管通透性增加,一方面使大量液体渗入组织间隙,加重组织细胞的缺氧;另一方面使炎症细胞过多聚集于局部组织,通过释放蛋白酶及氧自由基等,直接造成组织细胞的损伤[8]。
单核细胞激活与组织因子表达在脓毒症肺损伤也发挥着重要作用,凝血系统激活可以损伤内皮细胞,反之又可加剧凝血异常。
同时由于内毒素刺激免疫系统和血管内皮系统的炎症效应致细胞产生大量的炎性介质,其中主要有促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6和抗炎细胞因子如IL-10等[9-11]。
这些细胞因子相互作用形成复杂的互动关系,导致“炎症瀑布效应”,最终造成肺微循环障碍和功能损害。
(2)凝血、纤溶途径脓毒症时多种炎性介质激活了外源性凝血途径,同时纤溶系统受到抑制,抗凝物质组织因子途径抑制物(TFPI)、蛋白C(PC)、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)水平降低,使机体处于一种促凝状态,加重肺损伤。
体内凝血途径包括内源性凝血途径和外源性凝血途径,随着研究的深入认为外源性凝血途径更为重要。
组织因子(tissuefactor,TF)是外源性凝血途径的启动因子,单核细胞及内皮细胞等多种炎性细胞在内毒素(LPS)或炎症介质肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)的诱导下可表达TF[12]。
TF与活化的Ⅶ因子(activatedfactorⅦ,FⅦa)组成TF/FVIIa复合物,在有Ca2+存在的条件下,激活FX和FIX,并同FVa形成凝血酶原酶复合物激活凝血酶(antithrombin,AT)FII,从而激活凝血反应,使肺处于高凝环境。
纤溶系统一方面可溶解血栓,保证血流通畅,另一方面,纤维蛋白降解产物的抗凝作用可弥补机体抗凝物质大量消耗所致的抗凝能力下降。
脓毒症病程中,细菌及内毒素最初是合成和释放纤溶激活物质,但过程短暂,随即被产生的纤溶抑制物所取代,主要是血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)。
造成纤溶系统被抑制,纤维蛋白在肺泡内沉积,微血栓形成,加重了肺血管内皮和肺泡上皮的损伤。
研究证实LPS、TNF-a和IL-1等促炎物质能增加EC表达PAI-1。
脓毒症期间机体的生理性抗凝机制:抗凝血酶(AT)系统、TF途径抑制(TFPI)系统和蛋白C(PC)系统受到抑制。
①AT活性降低,半衰期缩短,无法发挥其抑制多种丝氨酸蛋白酶,如因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa,阻止Ⅶa同TF结合的作用。
TFPI是由内皮细胞合成并分泌的丝氨酸蛋白酶抑制剂。
②TFPI可直接抑制因子Xa,并依赖于Xa抑制TF/FVIIa复合物形成,使凝血受抑。
生理状态下循环血中TFPI浓度很低,肝素可使储存或结合于内皮细胞的TFPI释放入血,其浓度升高10倍。
脓毒症时,与内皮细胞结合的TFPI池被耗竭,血TFPI增加,但升高的TFPI不足以抑制凝血,TF激活的凝血与TFPI间的失衡在脓毒症发展中十分重要。
③PC含量下降且功能受损:内皮细胞损伤后,血栓调节蛋白(TM)失活被清除入血,致使凝血酶-TM复合物形成减少,降低活化蛋白C形成,不能有效灭活FⅤa和FⅧa从而抑制凝血酶生成、减少TF表达、抑制PAI-1、凝血酶激活的纤溶抑制物(TAFI)等促进纤溶。
此外,内皮细胞损伤,一方面使凝血酶受体上调,导致炎症因子和内皮细胞黏附分子的表达;另一方面内皮下胶原暴露,释放血小板活化因子(PAF)激活血小板,同时使凝血因子Ⅻ活化启动内源性凝血途径。
内皮细胞还可在炎症因子的诱导下表达凝血调节蛋白、vonWillebrand因子(vWF)和生长因子,以及E-选择素、细胞间黏附分子-1(inter-cellularadhesionmolecule-1,ICAM1)和血管细胞黏附分子-1(vascularcelladhesionmolecule-1,VCAM-1)等黏附分子,促进白细胞与内皮细胞黏附,并激活白细胞。
已证实,血小板在凝血酶、花生四烯酸代谢产物、肾上腺素的诱导下活化,并通过膜表面的糖蛋白ⅡbⅢa(glycoproteinⅡbⅢa,GPⅡbⅢa)黏附到内皮细胞、血小板、胶原蛋白、纤维蛋白沉淀等表面,形成聚集,加重肺损伤。
2.1.3.2UTI对脓毒症肺损伤的保护机制(1)炎症途径UTI能降低炎症介质,从而抑制肺组织的炎症反应。
研究表明⑴UTI可抑制TNF-α的释放,减轻全身炎性反应,其实TNF-α最初的合成是以膜包裹的未成熟状态存在,由血清蛋白酶分解后形成成熟的TNF-α,TNF-α主要可通过下列途径引起肺损伤:①TNF-α与肺组织TNF受体结合,溶酶体受损,酶外泄引起肺损伤;②TNF-α刺激粒细胞粘附,呼吸爆发和继发性脱颗粒,释放蛋白酶、血小板激活因子(PAF)和氧自由基;③刺激单核巨噬细胞产生和释放IL-1、IL-2、IL-6和IL-8等前炎细胞因子,并可因“级联放大”作用引起组织损伤;④TNF-α直接作用于内皮细胞,使其受损、毛细血管通透性增加和血栓形成。
UTI抑制TNF-α由不成熟向成熟转变的过程,减少由内毒素刺激巨噬细胞释放的TNF-α,从而阻止了TNF-α对肺组织的损伤;⑵UTI能增强超氧化物歧化酶(SOD)活性,有效清除氧自由基,同时下调IL-8浓度,阻断IL-8与炎性反应和自由基之间的恶性循环及连锁反应,减轻肺损伤;⑶UTI可抑制sICAM-1和CD11b的表达,减少白细胞与血管内皮细胞的粘附,减轻肺内炎性反应,明显减轻肺血管内皮细胞的损伤,改善肺的氧合指数,具有良好的肺保护作用。