病毒的遗传与变异
病毒的遗传和变异PPT课件
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HIV→AZT 变异株。
基因重组 genetic recombination 形成兼有两亲代病毒特性的子代病毒。
基因重配 genetic reassortment 通过交换RNA节段而进行的重组。
2. 非遗传型变异
（基因产物的相互作用）
互补作用 表型混合
病毒的表型混合与表型交换
理化因素对病毒的影响
灭活（inactivation）：失去感染性；但仍可保留其免疫 原性、红细胞吸附等生物学功能。
物理因素：温度、 pH、 射线 化学因素：脂溶剂、化学消毒剂、抗生素
物理因素 温度： 大多病毒耐冷不耐热，但有例外的，如HBV等 pH： 病毒在pH5.0以下或pH9.0以上迅速灭活 射线： γ射线，χ射线，紫外线多能使病毒灭活
非寻常病毒
1、卫星病毒 (satellites)基因组为500~2000个核苷酸的 单链RNA。 2、类病毒(viroids)基因组为200~400个单链环状RNA， 有二级结构，不含蛋白质。 3、朊粒(prion) 其生物学地位待定，结构仅由一种耐蛋 白酶K的蛋白分子组成。
பைடு நூலகம்
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化学因素： 氧化剂 卤素及其他化合物有灭活病毒的功能 酚类 可除去病毒衣壳蛋白
脂溶剂 可破坏有包膜的病毒
甲醛 可破坏对病毒的感染性而对抗原性影响不大
病毒的分类
分类原则：1、核酸类型与结构
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类病毒（ Viroids）
• 很小 (250-400nt),单链杆状RNA，有二级结构； 无衣壳或包膜 • 多与植物疾病相关
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朊粒（ 朊病毒prion）
一种小的蛋白感染颗粒，不包含核酸（体积极小，最小
的感染形式比最小的病毒还小100倍，小于20nm）
蛋白酶抗性
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卫星病毒satellites
非遗传性变异：
– 互补作用；表型混合；
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病毒变异的机制
遗传性变异：
本质是病毒核酸序列改变，由机体免疫压力和理
化因素及生物学因子等诱变因子(genetic factor)
引起。
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(一)基因突变(genetic variation)
病毒突变的机制包括碱基置、增加、缺失、倒位等 几种形式。
特点：是RNA病毒 ，500-2000；复制需要辅助病毒，与辅
助病毒基因无同源性，复制时常干扰辅助病毒的增殖， 所致疾病与辅助病毒无关
两类：一类可编码自身衣壳蛋白
另一类为卫星病毒RNA分子，需利用辅助病毒的
衣壳，曾称拟病毒
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第四节
理化因素对病毒的影响
• 灭活（Inactivation）
– 病毒受理化因素作用后，失去感染性. 灭活病毒仍
保留某些特性，如抗原性、红细胞吸附、细胞融合等
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一
物理因素
1.温度：病毒耐冷不耐热，56℃30分钟或100℃几秒钟 即被灭活。 可在-70℃或液氮中（-196℃） 长期存活。反复冻融可使病毒灭活。 2.射线和紫外线：可见光照射紫外线灭活的病毒，激活 修复酶可使其复活
病毒的遗传与变异
病毒的遗传与变异病毒的遗传与变异病毒的遗传能保持物种的相对稳定，维系生物界的平衡；而病毒的变异可导致新品种出现，孕育生物界的进化。
病毒是一类极为简单的分子生物，核酸是遗传的物质基础，核酸复制的忠实性使病毒具有稳定的遗传表现。
但由于病毒没有细胞结构，其遗传物质极易受外界环境及细胞内分子环境的影响而发生改变，病毒与其它生物相比，其遗传具有更大的变异性。
病毒的变异主要源于其基因组的突变和重组。
病毒突变一般分为自发突变和诱导突变。
自发突变是在没有任何已知诱变剂的条件下，病毒子代产生高比例的突变体，最后导致表型变异。
诱导突变则是利用不同的物理或化学诱变剂处理病毒，提高病毒群体突变率，诱导病毒子代出现特定的突变类型。
DNA病毒和RNA病毒在突变频率上有较大的差别。
病毒突变类型可从多层次、不同水平进行分类，但目前作为研究工具的突变体类型主要有无效突变体、温度敏感突变体、蚀斑突变体、宿主范围突变体、抗药性突变体、抗原突变体、回复突变体等。
病毒重组一般通过分子内重组、拷贝选择和基因重配三种机制完成。
分子内重组需要核酸分子的断裂及其它核酸分子的再连接，拷贝选择不涉及核酸分子的共价键断裂，基因重配则是具分段基因组病毒之间核酸片段交换，基因组各片段在子代病毒中随机分配。
病毒重组机制不同，其重组频率有很大差别，且RNA分段基因组病毒同型不同株病毒间的重组经重组重配机制进行，其重组率可高达50%。
通过病毒重组，可构建表达特定外源基因的重组病毒，可使灭活病毒经交叉感染或复感染得以复活，这在病毒的研究和利用上都具有重要意义。
病毒表型突变除了源于基因组的突变和重组外，还有一些非遗传因素影响病毒变异。
无囊膜病毒的转壳、表型混杂及具囊膜病毒的伪型病毒都可使病毒的表型发生改变。
病毒的同源干扰、缺陷干扰及缺陷病毒的存在也会对病毒表型变化产生影响。
如何利用病毒突变和重组建立病毒生物学研究的有效方法，如何利用重组病毒构建重要疾病基因治疗载体，是研究病毒遗传和变异的主要目的之一。
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1.2、突变率
DNA病毒复制具有校正（proofreading） 功能 ，RNA的复制缺少校正机制，病毒 RNA复制的错误率远远高于病毒DNA。
1.3、诱变
物理诱变 化学诱变 定点诱变：将病毒基因组任何既定部位的核
苷酸替换，或者使之缺失，或者插入另一段 核苷酸。
2、基因重组
分子内重组 重配
3.1、补偿作用
是指在感染的细胞中，病毒蛋白质之间由 于相互作用的结果，拯救了一种或两种病 毒或增加了病毒的产量。
Complementation
和 （或）
Progeny virus assembled using wt N and wt M proteins Genomes in progeny are either ts M or ts N
1.1、突变类型
基因组与表型变异
点突变：少数几对碱基的缺少、插 入或置换。
遗传结构改变：大段染色体的缺失、 重复、移位和倒位等。
自发突变与诱发突变
1.1.2、基因组变异 位点变异
缺损型干扰(defective interfering,DI)突变株
这是一种缺失突变的产物。自身不能复制, 只有在亲本野生株作为辅助病毒存在时才 能复制,但又干扰亲本病毒的复制,导致后 者数量减少。
Reassortment by independent assortment during dual infection.
adapted from Treanor JJ Infect. Med. 15:714
最近重配
此次甲型H1N1流感病毒包含北美和欧 亚猪流感病毒、人流感病毒以及禽流感 病毒的基因片段。正因为其基因片段不 同于传统的H1N1病毒，因此属于新病 毒。
病毒的遗传与变异
北京大学医学部
Peking University Health Science Center
P109
病毒的遗传与变异
zouqinghua@
Medical Microbiology Excellent Curriculum
精品课程
医学微生物学¾有线形、环形、分节段与不分节段之分。
¾有极性差异。
某些有遗传信息逆向转录
¾某些有遗传信息逆向转录。
ORF中普遍存在重叠基因，符合遗传节约的复制方式具有多样性。
¾连续传代培养时，有些子代病毒能够在敏感细胞中产生在大小、颜色或外形上不同于亲代病毒的蚀斑，这种子代病毒称为蚀斑突变株；
C）下不能增殖的突变株。
+
甲型流感病毒不同亚型间基因重排，或动物与人之间分子内重组分子间重组
Virus A
yp
Phenotype mixing Virus A Virus A Virus B Virus B POLYPOIDY
A
或
A virus
胞的穿透；或产生分泌型蛋白抑制干扰素的产生。
(医学微生物学)5病毒的遗传和与变异
通过研究病毒的变异，科学家们还能够更好地 了解病毒进化的规律，从而为防治未来的疾病 提供依据。
病毒基因组结构和遗传特征
1
病毒基因组结构
病毒一般都具有一种核酸基因组，可以是DNA或RNA。它们的基因组结构相对简 单，通常只含有数千个碱基对。
2
病毒遗传特征
病毒的遗传物质相对较小，且它们不具备自我复制的能力，因此必须寄生在寄主 的细胞内完成其生命周期。
3
变异机制
病毒变异机制有多种，比如突变、基因重组、基因剪切等，这些变异机制会导致 病毒的生物学特性发生变化。
流感病毒
流感病毒的变异
流感病毒的变异特别迅速，这可能对疫苗的研制造 成困难。病毒通过重组和突变不断变异，从而不断 适应宿主的免疫系统。
对疫苗的影响
开发有效的流感疫苗一直是一项全球挑战，因为流 感病毒变异速度很快，使得研发新型疫苗难度不断 增加。
2
病毒复制过程中的变异
疱疹病毒在复制过程中会发生重组、复制差错等变异，从而导致病毒产生不同的 亚型，在临床上表现出不同的病理学特征。ຫໍສະໝຸດ 3病毒对治疗的挑战
疱疹病毒的变异给其治疗带来了巨大挑战，目前还没有治疗该病毒的特效药物。
乙型肝炎病毒
基因组结构
乙型肝炎病毒是一种双链DNA病毒，其基因组结构比较简单，但是具有一个病毒感染所必需 的表面抗原和内部抗原。
病毒变异对药物研发的影响
治疗方案调整
病毒的变异提示我们需要针对不同的病毒亚型选择 不同的药物，因此医生需要对病情进行综合评估， 从而制定针对性的治疗方案。
研发新型药物
病毒变异对已有药物疗效的影响说明了需要研制更 多、更有效的药物以对抗不断进化的病毒。
未来研究方向
病毒的遗传和变异
病毒的遗传和变异病毒在增殖过程中常发生基因组中碱基序列的置换、缺失或插入，引起基因突变。
病毒因基因突变而发生表型改变的毒株称为突变株(Inutant)。
1．基因突变(1)条件致死性突变株(conditlonal-lethal mutant)：是只能在某种条件下增殖的病毒株，如温度敏感性突变株(temperature-sensltlVe mutant，ts)在28～35℃条件下可增殖，而在36～40℃条件下不能增殖。
主要原因是高温下ts株的基因所编码的酶蛋白或结构蛋白质失去功能，使病毒不能增殖。
(2)宿主范围突变株(host-Ⅷlge mutant，hr)：是指病毒基因组的突变影响了对宿主细胞的感染范围，能感染野生型病毒不能感染的细胞。
例如可对分离的流感病毒株等进行基因分析，及时发现该病毒株是否带有非人源(禽、猪)的血凝素(H5、H7等)而发生宿主范围的变异。
(3)耐药突变株(drug-resistant mutant)：常因编码病毒酶的基因突变导致药物作用的靶酶特性改变，使病毒对药物产生抗性而能继续增殖。
2. 基因重组与重配两种病毒同时或先后感染同一宿主细胞时发生基因的交换，产生具有两个亲代特征的子代病毒，并能继续增殖，该变化称为基因重组(gene recombination)，其子代病毒称为重组体(recombinant)。
对于基因分节段的RNA病毒，如流感病毒、轮状病毒等，通过交换。
RNA节段而进行基因的重组称为基因重配(gene reassortment)。
散而言，发生重配的概率高于基因重组的概率。
3．基因整合某些病毒感染宿主细胞的过程中，病毒的DNA片段可插入细胞染色体DNA中，这种病毒基因组与细胞基因组的重组过程称为基因整合(gene integration)。
多种DNA病毒、反转录病毒等均有整合宿主细胞染色体的特性，整合既可引起病毒基因的变异，也可引起宿主细胞染色体基因的改变，易导致细胞转化发生肿瘤等。
08病毒的遗传与变异
北京大学医学部
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病毒遗传变异病毒的遗传与变异
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医学微生物学4一猪生九仔连母十个样
4.猪生九仔，连母十个样。
遗传的中心法则
转录翻译
复制
DNA mRNA Protein
逆转录
（半保留不连续复制）
¾有线形、环形、分节段与不分节段
之分。
¾有极性差异。
¾某些有遗传信息逆向转录。
¾连续传代培养时，有些子代病毒能够在敏感细胞中产生在大小、颜色或外形上不同于亲代病毒的蚀斑，这种子代病毒称为蚀斑突变株；
+分子内重组分子间重组
Virus A
yp
Phenotype mixing Virus A Virus A Virus B Virus B POLYPOIDY
A virus
或
A virus。
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1.病毒的突变
• 病毒突变一般分为自发突变和诱导突变。 • 自发突变是在没有任何已知诱变剂的条件下，病毒子
代产生高比例的突变体，最后导致表型变异。 • 诱导突变则是利用不同的物理或化学诱变剂处理病毒，
提高病毒群体突变率，诱导病毒子代出现特定的突变 类型。
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1.2自发突变
恢复.
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• 1.4. 病毒突变类型
• 突变发生的基因调控区分: • 组成型突变、启动子上升、下降、抗阻遏、抗
反馈五类. • 突变带来的表型改变分: • 形态突变体:是指造成宿主细胞形态改变的突变
体
• 条件致死突变体:是指在某一条件下具有致死效 应而在另一条件下没有致死效应的突变体，例如： 温度敏感突变体（ts）
• 病毒的变异主要源于： • 1）基因组的突变 • 2）基因组的重组
3
• 本章内容：
•
1.病毒的突变
•
2.病毒的重组
•
3.影响病毒表型的病毒间相互作用
•
4.哺乳动物病毒表达载体
4
1.病毒的突变
• 1.1.突变及有关的概念 • 突变:病毒遗传物质-核酸的组成或结构发生
改变. • 突变体:携带突变的生物个体或群体或株系. • 突变基因:包含突变位点的基因.
成为逃避免疫杀伤的最好方式。
1
第五章 病毒的遗传与变异
• 病毒是一类极为简单的分子生物，核酸 是遗传的物质基础，核酸复制的忠实性 使病毒具有稳定的遗传表现。
• 但由于病毒没有细胞结构，其遗传物质 极易受外界环境及细胞内分子环境的影 响而发生改变，病毒与其它生物相比， 其遗传具有更大的变异性。
2
病毒的变异
9
诱变剂类型及机制:
类型: 体外诱变剂:直接对核酸进行化学修饰，不影响核酸复
制
体内诱变剂:体内诱变剂，需进行代谢活化，它们可掺
入到新复制的核酸中，并在不断的复制过程中诱发突变。
UV辐射
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诱变剂机制
• 机制: • 体外诱变剂:对病毒的静态核苷酸进行 化学
修饰,使其在后面的复制中碱基配对发生改变, 导致同型碱基置换和异型碱基颠换.有亚硝酸、 羟胺、烷化剂等.
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• 机制 • 紫外线，可诱发嘧啶二聚体的形成，该
二聚体可被光复活酶识别而解聚，该过 程是一个易错修复过程，可导致较高的 突变频率。紫外线也可造成RNA改变， 但其作用机制尚不清楚。
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1.4. 病毒突变类型
• 1.4.1位点突变和缺失突变
• 位点突变是指病毒基因组的核苷酸碱基发生了 改变，这就使由基因组控制的病毒多肽的特性 受到影响。碱基改变导致某个氨基酸的变化， 有时该氨基酸的改变不影响蛋白质的构型和稳 定性，此时基因组的表型仍维持原状。如果改 变的氨基酸位于蛋白结构的重要位置，那么多 肽的正常功能就会丧失，此称错义突变。
• DNA病毒中自发突变率低,RNA病毒中自发突 变率高.
• 原因: RNA基因组复制置信度低,复制酶中 缺少校正阅读活性.
• 自发突变的结果:很难保持一个完全同源的 病毒种群.
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1.3.诱发突变
诱发突变:利用自然界各种物理或化学诱变剂处 理野生型病毒,提高病毒群体中的突变率.
诱变剂计量:以达到既能增加所需表型的突变率, 又能将每个病毒基因组多重突变率降低到最低.
• ③蚀斑突变体 蚀斑 大小、形状与野生型相比有变化
• (1)蚀斑的大小---决定于病毒的弥散和吸附率以及病毒复制、成 熟、释放的速度和在细胞内外的死亡率。
• (2)蚀斑的色泽---蚀斑是透明的还是混浊的，是有色的，还是无 色的，这主要决定于蚀斑及其周缘的细胞死亡与溶崩情况。
• (3)蚀斑的形状---蚀斑是圆的还是不规则的？蚀斑边缘是清晰， 还是弥撒，这与病毒的弥撒率及其导致的细胞病变率有关。
• 生化突变体: 营养缺陷或抗药物
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1.5. 几种动物病毒突变体
• ①无效突变体：病毒的一个基因完全失活。 非必需基因 必需基因
• ②温度敏感突变体： 非允许、允许温度下蛋 白质功能的变化 是指在较低温度下繁殖， 但在较高温度下不能繁殖，而相应的野生型在
这两种温度都能繁殖的突变体。
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1.5. 几种动物病毒突变体
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1.病毒的突变
• 1.1.突变及有关的概念
• 野生型病毒（wild type）:指原来的，通常是 实验室适应的,并用其进行突变体选择和比较 的病毒株.
• 株（strain）:区分同一病毒的不同野生型. • 型（type）:感染性中和作用确定的血清型. • 变异株（variant）:用来表示表型和野生型不
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从引起突变的遗传信息的意义改变来分: • 同义突变:没有改变产物氨基酸序列密码子变化. • 错义突变:碱基序列-改变-产物氨基酸序列密码子改变. • 无义突变:碱基-改变-产物氨基酸密码子变为终止密码
子,翻译终止，生成该蛋白质的氨基末端片段产物。
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1.4. 病毒突变类型
• 从突变效应(背离或回到)野生型来分: • 正向突变:改变了野生型性状. • 回复突变:失去的野生型性状二次突变后得到
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机制： 体内诱变剂:一组为碱基类似物,一组为插入剂. • 碱基类似物在核苷酸复制时按照正常的碱
基配对规则结合到核酸中,继而发生异构互变, 在随后的复制中导致它们与不同的碱基配对, 造成碱基的转换和颠换. • 插入剂有疏水表面的扁平分子可插入核酸 的相邻而重叠的碱基之间,引起碱基堆积畸变, 复制时,碱基增加或缺失,发生移框突变.
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位点突 变 核苷酸碱基发生改变 某个氨基酸的变化
不影响蛋白质的构型和稳定性
位于蛋白结构的重要位置
基因组的表型仍维持原状
多肽的正常功能就会丧失
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1.4.1位点突变和缺失突变
缺失突变是指病毒基因组的一部分被丢失，从 而使病毒的特性发生改变。如果缺失的那部分 核酸序列是无关紧要的，那么病毒的表型不会 受到明显影响；如果是关键部分，则病毒将失 去独立繁殖的能力，甚至是致死性的。
第五章 病毒的遗传与变异
• 自然界的任何物种都存在变异，变异是生物适 应环境和维持生存的一种重要方式，是生物进 化的规律。但不同物种变异速率不一，病毒是 变异率比较高的微生物。
•
一方面病毒的复制频率很高，遗传物质很
容易在复制过程中发生突变；另一方面病毒在
宿主体细胞内复制繁殖，必然要遭到宿主免疫
系统的攻击（称之为免疫压力），因而变异则