如何做持续工艺确认
浅析工艺验证中的持续工艺确认执行策略
浅析工艺验证中的持续工艺确认执行策略
贾晓艳1 祁 飞2
（1.奥星制药设备（石家庄）有限公司，河北 石家庄 050000；2.石家庄以岭药业股份有限公司，河北 石家庄 050000）
摘 要：根据美国、欧盟药品监管部门提出的生命周期方法工艺验证的先进理念，在分析了生命周期方法 工艺验证特点的基础上，提出了持续工艺确认的执行策略。
研发和放大 知识和技术转移 关键质量属性（CQA）和关键工艺参数（CPP）的确定 调试和确认厂房，设备、共用设施、人员培训均成功完成 工艺确认方案，并成功执行产品质量一致性与工艺能力的分析和评估 产品质量与工艺能力的监控与趋势分析 产品质量一致性与工艺能力的持续分析、评估验证和后续确认
１２ 制药装备·2016 年 11月·第 11 辑
持续工艺确认是一个连续的活动，它的考察对 象是在某阶段内所有批次的产品。
定期的再验证，它的考察 对象是特定 批次的 产品。 ４．２ 持续工艺确认与产品年度质量回顾的区别
持续工艺确认阶段并非是原来所有的回顾性 验证或者年度回顾，它更加强调工艺验证的持续状 态，即持续的工艺验证并非只局限于在每年年底或 者只是选择多批的产品进行分析，而是时刻对产品 工艺数据进行统计分析，确保通过这种连续不断的
的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够 认进行了要求，重点提出了“确保工艺和产品质量
使工艺始终如一地传递到优质产品中的科学证据。 始终处于受控状态”。
工艺验证涉及整个产品生命周期和生产中发生的
一系列活动。美国食品药品监督管理局（FDA）工业 1 生命周期方法工艺验证特点
指南《工艺验证：一般原则与规范》将生命周期方法 的工艺验证分为三个阶段，即第一阶段：工艺设计；
持续工艺确认怎么做？——方法,和其与产品年度回顾的区别
持续工艺确认怎么做？——方法，和其与产品年度回顾的区别持续工艺确认（CPV，Continuous Process Verification）概念最早见于ICH Q8，连同生命周期、QBD（质量源于设计，重点词汇：设计空间）概念一并提出。
后在FDA制药工艺行业指南2011年版作了进一步的要求。
现欧盟GMP附录15《确认与验证》及中国GMP附件《确认与验证》已对它作出了一些要求。
但是具体的如何实施并未给出。
目前整个行业内大部分制药企业也在摸索和观望阶段。
本文介绍了持续工艺确认（CPV，Continuous Process Verification）的基本方法，以及它与产品年度回顾的区别。
供大家参考。
CPV 的方法CPV can usein-line,on-line or at-linemonitoring or controls to evaluate processperformance. These are based on product and process knowledge andunderstanding. Monitoring can also be combined with feedback loops to adjustthe process to maintain output quality. This capability also provides theadvantage of enhanced assurance of intra-batch uniformity, fundamental to theobjectives of process validation. Some process measurements and controls insupport of real-time release testing (RTRT) can also play a role in CPV.CPV可以使用在位，在线或近线监测和控制来评价工艺性能。
2-王彦忠-工艺验证和持续工艺确认
非关键工艺步骤： 如果当某个工艺阶段的任何工艺参数在操作过程中 超出规定的范围时，不会对所有的关键产品质量标准 产生潜在或实际的影响，该工艺阶段就被定义为非关 键的。在工艺性能确认时不是必须对非关键工艺阶段 进行监控。 关键但可控的工艺步骤： 如果当某个工艺阶段可以通过质量系统来控制和管 理，该工艺阶段就可以定义为关键但可控的。例如： 原辅料的化验、确认及物料平衡。在工艺性能确认时 不是必须对关键但可控的工艺阶段进行监控。
工艺验证包括产品及工艺生命周期中发生的一系 列行动，该指南将工艺验证分成了三个阶段： 第一阶段—工艺设计 第二阶段– 工艺验证/确认
第三阶段—持续的工艺验证
第一阶段—工艺设计
The commercial manufacturing process is defined during this stage based on knowledge gained through development and scale-up
定义：回顾性验证系指以历史数据的统计分析为基础 的旨在证实生产工艺条件适用性的验证。
适用条件（WHO）： WHO不鼓励企业进行回顾性验证并且回顾性验证不 适用于无菌产品。 适用条件（新版GMP和欧盟GMP）： 如生产工艺没有发生因原料、设备、系统、设施或生 产工艺改变而对质量有影响的重大变更时，可例外进 行回顾性验证。
在该阶段，主要目的在于基于开发和放大试验获 得知识来确定商业化生产的工艺。 Process design may be generally described as “process understanding” and “pre-qualification”. 通常称工艺设计为“理解工艺”和“预确认”。
第三阶段—持续的工艺验证
工艺验证系列：第四节--基于生命周期的工艺验证之持续工艺确认阶段
工艺验证系列：第四节--基于生命周期的工艺验证之持续工艺确认阶段持续工艺确认第三阶段验证的目标是在商品化生产期间持续保证工艺处于受控状态（已验证状态）。
持续工艺确认计划提供一种手段，来确保工艺确认阶段成功后工艺仍处于受控状态。
持续工艺确认计划必须建立一个持续和不断发展的监测程序，收集和分析与产品质量有关的信息和数据，从而使探测出非期望的工艺变异。
通过评估工艺性能，发现问题和确定是否采取行动整改、提前预见和防止问题，从而使工艺保持受控。
除此之外，为了维持验证状态，持续工艺确认计划还需建立基于事件的审核系统，就审核结果与生产、质量、药政利益相关者进行沟通，修改控制策略（改进或出于法规符合性等原因）。
1持续工艺确认计划的文件编制某产品特定的持续工艺确认计划应包括至少以下要素：o各职能小组的角色和职责o取样与测试策略o数据分析方法的选择与应用o可接受标准o超趋势（OOT）和超标准（OOS）结果处理策略o质量体系内定期审核的要求（如，偏差、变更，物料及产品质量，投诉，设备设施维护状况等）o确定哪些工艺变更/趋势要求追溯至第一阶段和/或第二阶段的机制o重新评估持续工艺确认测试计划的时间2持续工艺确认监测计划的开发持续工艺确认监测计划一般开始于第一阶段的控制策略制定时期。
理想状态下，持续工艺确认监测计划大部分的控制策略是在第二阶段之前，实施工艺性能确认时建立的。
图1列举了整个生命周期内开发持续工艺确认监测计划的策略。
图1 持续工艺确认监测计划的开发当将持续工艺确认概念用于既有产品时，应以评估的方法来决策。
若老工艺有良好的检测和控制，则无需过多行动。
但决策前应进行大量历史工艺、监控数据的评价，并对工艺变异性进行评估，以此为基础进行决策。
如图2所示：图2 老产品持续工艺确认监测计划判断3基于事件的审核系统进入商业生产阶段后，除了建立持续监测程序，对工艺趋势进行分析描述外，还应需要一个基于事件的审核系统，通过及时分析、评价缺陷投诉、对偏差/变更的调查、工艺偏离报告、生产率差异、批报告，引入的原材料报告及不良事件报告、厂房设施/系统设备的日常监测/维护/校准等，可以探测到变异。
工艺验证中的持续工艺确认特点与执行方法
工艺验证中的持续工艺确认特点与执行方法王璐王晓马辉高永宝辽宁省药品认证中心辽宁沈阳 110016摘要：目的：通过查阅国内外指南和法规对持续工艺确认的相关要求，为药企进行持续工艺确认、提升产品质量提供建议和参考。
方法：通过研究美国FDA、PDA、欧盟以及国内法规、指南对持续工艺确认的相关要求，结合国内制药企业现状，对实施持续工艺确认的方法提出建议。
结论：企业应结合质量风险管理理念，建立有效的数据收集系统，合理运用质量趋势分析的控制策略，在产品生命周期内持续控制工艺变量。
关键词：持续工艺确认；生命周期；质量监控；趋势分析；质量风险管理0 引言验证工作是实施GMP的基础，而工艺验证又是验证工作中的关键内容，可以确保药品生产企业能够始终如一地生产出符合预定用途和注册标准的高品质产品。
2015年，国家食品药品监督管理总局（以下简称“总局”）发布的《确认与验证》附录中引入了“持续工艺确认”的概念[1]。
截至目前为止，虽然该附录已经正式实施两年，但是国内药品生产企业对持续工艺确认的认识仍比较模糊。
本文通过查阅国内外相关法规和指南，结合国内药品生产企业实际情况，就如何有效实施持续工艺确认提出建议和参考。
1 工艺验证的发展历史在1987年5月11日的联邦公报（52FR17368）上，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，以下简称“FDA”）发布了一则通告，宣布了《工艺验证的一般指导原则》（Guidelineon General Principles of Process Validation）（后称为1987年指南）的问世。
2008年11月，FDA对1987年指南进行了修订，并于2011年1月发布了修订的最终版本，即《工艺验证：一般原则与规范》（Process Validation: General Principles and Practices）[2]，将工艺验证分为三个阶段，即第一阶段：工艺设计；第二阶段：工艺确认；第三阶段：持续工艺确认。
持续工艺确认规程模板
持续工艺确认越来越收到官方检查的关注，在FDA的检查中，已有广东湛江吉民药业股份有限公司、印度Hetero Labs Limited因未进行持续工艺确认而落下缺陷，国内检查也发现被收回GMP证书的公司中也不乏未进行持续工艺确认缺陷。
本文为一份持续工艺确认的规程，分享给大家参考。
老实说，这份规程也不算非常完善，但是相比没有建立持续工艺确认而被落下缺陷收回GMP证书，起码能确保这样的机制得以实施，最低限度符合当前的监管要求。
这份规程如下：1 目的与范围通过实时监测和纠正不必要的趋势或变化来促进过程控制，减少浪费，提高产品质量；持续工艺确认应实时进行并及时对趋势作出反应，确保工艺和产品质量处于验证的受控状态。
本规程适用于XX公司各产品持续工艺确认的所有方面。
2 职责2.1质量部负责本规程的培训和监督；负责组织对出现的不良趋势进行必要的OOT调查；负责对持续工艺确认过程中出现的变更、偏差调查结果进行审核；负责对持续工艺确认阶段的监测状态和数据进行汇总分析，并编写审评报告；根据持续工艺确认审评的结果对持续工艺确认的范围和频率进行必要的调整。
2.2生产技术部负责确认过程中的数据收集，对确认中出现的技术问题提供技术支持；负责参与确定持续工艺确认的范围和频率。
2.3各生产车间、QC 和工程设备部为持续工艺确认的具体实施部门；负责本部门持续工艺确认数据的收集并判断不良趋势；负责如实填写相关记录，并收集、汇总和保存相关资料。
3 内容持续工艺确认需要对产品关键质量属性/关键工艺参数进行持续的数据分析并判断工艺趋势。
在此之前，需要评估出那些需要持续监测的关键数据（即监测范围）。
监测范围的评估可来自以下几个方面（不限于以下各项）：3.1.1 以前的类似产品或者工艺的研发和制造知识。
3.1.2从研发研究和商业制造经验中获得的工艺理解的程度。
3.1.3产品或制造工艺的复杂程度。
3.1.4采用的工艺和分析技术的自动化程度。
3.1.5产品工艺/质量历史数据3.2持续工艺确认应从日常生产中收集数据，如原辅料的质量情况、中间体质量情况、成品质量情况、每个生产步骤工艺、设备参数的变异情况、生产中的偏差等，通过适当的分析，评价产品的整体趋势。
工艺验证中的持续工艺确认特点与执行方法
工艺验证中的持续工艺确认特点与执行方法
1 持续工艺确认的特点
持续工艺确认是用来确认一个工艺是否正确实施的技术。
其核心
特点之一在于持续确认，持续确认能实现工艺及其结果的观测和分析，以确保工艺和产品满足预期的性能和质量标准。
其次，持续工艺确认以改善以及严格控制工艺布局来提高工艺效率，保证工艺与不同制造过程的无缝衔接。
同时，还可以通过不断加
强技术规范化和流程控制，包括不同管理层级的责任划分，来求得实
用的优化效果。
最后，持续工艺确认实施还可以制定有效的全面标准，以确保工
艺和产品质量稳定性以及效率持续提高。
2 持续工艺确认的执行方法
持续工艺确认的执行方法主要有3个：
1. 首先，在开展持续工艺确认之前，有必要组织落实制定和执行
的详细的计划和组织责任，以确保有效的监控、把控和调整；
2. 其次，对工艺中存在的关键工序和环节，采取预测性的控制措施，定期对工艺性能做模拟实验以及现场监控；
3. 最后，根据监控和模拟实验结果，对结果进行评估和审核，以
确保持续产品性能和质量的满足。
总结来说，持续工艺确认将整个工艺设计过程构建成可操控的系统，准确把控产品的可靠性，而这正是向客户提供满意质量的唯一凭证。
持续工艺确认方案
持续工艺确认方案持续工艺确认是一种确保工艺连续性和合规性的方法，它涉及到从设备、工具、材料等各方面对工艺进行全面分析和评估。
持续工艺确认可以帮助企业实现持续改进，降低生产成本，提高产品质量和生产效率。
下面将针对持续工艺确认方案进行详细的探讨。
一、持续工艺确认的重要性1.提高产品质量：持续工艺确认可以帮助企业全面了解产品生产过程中可能出现的问题和隐患，从而及时采取措施进行调整和改进，提高产品质量稳定性。
2.降低生产成本：持续工艺确认可以帮助企业识别并减少生产过程中的浪费和不必要的消耗，从而降低生产成本。
3.提高生产效率：通过持续工艺确认，企业可以针对生产过程中的瓶颈问题进行分析和优化，提高生产效率，减少生产时间和资源浪费。
4.符合法规要求：持续工艺确认可以帮助企业确保工艺符合相关法规和标准要求，从而避免因不合规而可能带来的风险和损失。
二、持续工艺确认方案的要点1.确定确认的范围和目标：企业需要明确持续工艺确认的范围和目标，确定需要进行确认的工艺步骤和要素。
例如，可以确定需要确认的设备、工具、材料、工艺文件等。
2.收集相关信息：在进行持续工艺确认之前，企业需要收集相关的信息和数据，对工艺进行全面的调研和了解。
这包括设备的技术规格、工具和材料的性能参数、工艺流程和标准等。
3.制定确认计划：企业需要制定详细的确认计划，包括确认的时间表、确认的方法和具体的步骤。
可以采用抽样确认的方法，通过对一部分工艺进行确认，并以此推断整个生产过程的合规性和稳定性。
4.进行实地调研和评估：企业需要对实际的生产现场进行实地调研和评估。
可以通过观察和记录工艺步骤、设备运行情况等，检查和评估工艺的连续性和合规性。
5.分析确认结果并提出改进建议：在完成确认之后，企业需要对确认结果进行分析和评估。
如果发现问题或不合规之处，需要及时提出改进建议，并制定相应的改进措施。
6.重复确认过程：持续工艺确认是一个循环的过程，企业需要定期进行确认，并不断进行改进。
持续工艺确认报告
1.产品概述醋酸泼尼松片是固体制剂车间生产的口服片剂，其规格为5mg，包装规格为100片/瓶/盒×10盒/热缩×90热缩/纸箱；批准文号为国药准字H13020588；贮存条件为遮光,密封保存；有效期36个月。
醋酸泼尼松片为肾上腺皮质激素类药，主要用于过敏性与自身免疫性炎症性疾病。
适用于结缔组织病，系统性红斑狼疮，重症多肌炎，严重的支气管哮喘，皮肌炎，血管炎等过敏性疾病，急性白血病，恶性淋巴瘤。
2.生产工艺分析2.1.关键工艺参数的确认2.2.关键工艺参数数据统计趋势分析2.2.1.目的：对关键工艺参数进行持续的工艺确认。
2.2.2.程序：对关键工艺参数进行统计分析汇总结果，详见“附件1”关键工艺参数统计表。
对关键工序物料平衡及成品率进行统计汇总结果，详见“附件2”关键工艺参数统计表。
2.2.3.可接受标准：关键工艺参数单值符合设定的标准要求。
关键工序工艺参数稳定可控，工序能力满足要求。
2.2.4.结论：关键工艺参数单值均符合工艺规程和质量标准设定的标准要求，结论评定详见“附件1、附件2、附件3”。
3.关键工序的物料平衡及成品率统计分析如下3.1.制粒工序结果分析：本次统计的所有批次制粒工序物料平衡呈随机分布，最大值为99.46%，最小值为98.02%，单值均在工艺控制范围（97%～103%）内，说明该过程稳定可控能保证产品质量。
3.2.压片工序结果分析：本次统计的所有批次压片工序物料平衡呈随机分布，最大值为99.80%，最小值为99.70%，单值均在工艺控制范围（98%～100%）内，说明该过程稳定可控能保证产品质量。
3.3.成品率结果分析：本次统计的所有批次成品率呈随机分布，最大值为101.82%，最小值为97.05%，单值均在工艺控制范围（97%～103%）内，说明整个生产过程稳定可控能。
4.产品放行分析4.1.关键质量属性的确认物料名称关键质量属性标准4.2.关键质量属性据统计趋势分析4.2.1.目的：对关键质量属性进行持续的工艺确认。
工艺验证中的持续工艺确认特点与执行方法
工艺验证中的持续工艺确认特点与执行方法工艺验证（Process Validation）是指通过实验或测试，验证工艺能够稳定和可靠地满足产品质量要求的过程。
持续工艺确认（Continued Process Verification，CPV）是工艺验证的一部分，用于持续监控和确认生产工艺的稳定性和一致性。
持续工艺确认有其自身的特点和执行方法。
持续工艺确认的特点如下：1.持续性：持续工艺确认是一个长期进行的过程，需要在整个生产周期内持续监控工艺的参数和产品的质量。
它与一次性的工艺验证不同，需要建立长期的监控机制。
2.统计性：持续工艺确认使用统计方法对工艺参数和产品质量进行分析和判断。
通过采集并分析大量的数据，可以确定是否存在异常和变化，并通过统计方法进行判断。
3.系统性：持续工艺确认需要建立完整的系统来监控和确认工艺的稳定性和一致性。
这包括数据采集、监控和分析的系统，并需要有相应的纠正和预防措施。
4.可追溯性：持续工艺确认需要保证数据的可追溯性。
这意味着需要建立完整的记录和文档，以便能够追溯每一批产品的生产工艺和质量数据。
执行持续工艺确认的方法如下：1.数据采集：持续工艺确认需要采集大量的数据，包括工艺参数、产品质量指标等。
这可以通过自动化数据采集系统来实现，也可以通过人工采集并记录。
2.数据分析：采集到的数据需要进行分析，以确定是否存在异常和变化。
这可以使用统计方法进行分析，比如均值、方差、极差等统计指标，以及控制图等图形方法。
3.控制措施：当发现异常和变化时，需要采取相应的控制措施。
这可以包括调整工艺参数、更换原材料或设备，或者进行工艺改进等。
控制措施的选择应基于数据分析的结果，并经过充分的评估和验证。
4.纠正和预防措施：持续工艺确认也需要建立纠正和预防措施，以防止类似问题再次发生。
这可以包括建立质量管理体系、培训员工、优化工艺流程等。
5.变更管理：在持续工艺确认的过程中，如果需要对工艺进行更改，需要进行相应的变更管理。
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如何做持续工艺确认
持续工艺确认是在今年（2015年）初发的《药品生产质量管理规范》（2010 年修订）：附录：确认与验证，工艺验证部分出现的。
就是大家还在折腾说回顾性验证，老外似乎已经不承认的时候（其实GMP条款里面似乎没有提到关于回顾性验证名词），在这次的附录里面直接弄出来了一个持续工艺确认。
一、持续工艺确认的数据来源
持续工艺确认，其实就是对商业化生产产品质量进行连续的监控和对质量数据的变化趋势进行确认，是证明生产状态始终处于受控状态的一个东西。
从这句话，我们可以知道持续工艺确认针对的对象其实就是“产品的质量数据”，也许我们可以将这些质量数据具化成：含量、释放度、微生物水平……等等指标，对这些数据要做的就是对它们的趋势进行监控，防止有不良趋势的产生（附录里面的原话是：当趋势出现渐变性变化时，应当进行评估并采取相应的措施），在这里我更喜欢称作“不良趋势”，因为有些时候出现的“渐变性的变化是”可能是好的变化趋势，你不允许变的更坏，也不能不允许变的更好吧，对不对。
好了，数据来源有了以后，我们开始说，如何来做这个确认。
二、如何做持续确认
其实在相关的条款里面，已经告诉了我们基本的做法，来看看关内容。
2.1 “持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态”。
这句话告诉我们，可以参考产品质量回顾分析的方法：质量控制图、警戒线和行动限。
"在生命周期中，应该进行持续工艺确认，对商业化生产的产
2.2
品质量进行监控和趋势分析"。
这句告诉我们，将收集到的产品质量数据，在制作的控制图、有警戒限和行动限的图里面描点，做趋势分析。
到这里是不是有了点六西格玛里面说到的控制用质量控制图的味道，就是给定一个带有中心值、控制限的带有坐标的控制图纸，每批生产结束把相应的产量这些数据在上进行描点。
和这个要求有点像吧，这个似乎叫带控制限的一般控制图。
2.3 控制限度的确定看到上面的估计又有问题了吧，关于持续工艺确认控制限的问题，对不对。
问：有数据基础的老产品，可以根据往年的质量数据来制定控制限，那我们的新产品怎么做？好问题。
再来看看另外一条是怎么写的："企业通常应该至少进行连续三批成功的工艺验证。
对产品生命中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认"。
就是说，我们最少能有3 批的质量数据，然后根据这三批的质量数据来确定我们的控制范围了。
举个例子吧，就使用三批验证数据来做控制限度。
某产品连续三批产品的百分含量分别为：100.9 、98.4、99.0 ，质量标准要求的质量控制范围
90%~110%。
均值：Xbar=99.4，标准偏差S=1.31，使用六西格玛的控制限的制作方法（当然这里只是参考了类似的计算方法，并不是严格意义上的六西格玛控制限）。
使用Xbar±2S 作为警戒限，Xbar±3S 作为行动限。
可以做出下面这张图，之后每批产品的产品含量依次添加在下面带有有控制限的图中，来对趋势进行分析。
1:1 -
产品會呈的吋同序列圈
其实在前期，对数据的趋势进行分析的时候，散点图更好用一些，
好了，在这里只是介绍一种方法，大家可以根据自己的习惯来制作适合自己产品的图。
三、持续工艺确认的周期
关于持续工艺确认的进行的频次或者周期的问题不管怎来回答，都会
被提出各种疑问。
前段时间有这么一个帖子，我当时给出来的建议是在进行持续工艺确认的初期，对每批产品的质量数据进行确认。
后来有人说，那我一周行不行、一个月行不行、一个季度行不行、一年行不行？其实个人认为是没有问题的，你们有胆子写两年一次都没有关系的。
条款不是说了吗：“在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能的控制水平的变化，应该对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整”。
由于对产品工艺理解以及经验知识积累的原因，在产品生产初期，最好是
每批都进行确认，当经验和科学知识有充分积累以后，逐渐地减少持续工艺确认的频次。
当然了，产品都进行多年数据统计的分析，对工艺的了解也颇深，那直接上大的确认周期（频次）也是没有问题的，这个时候关键就看你们心里承受能力了。
这里的废话比较多，就稍微总结一下：如果是生产没有经验的新产品，那么建议每次都做确认；如果已经生产了多年，并对产品工艺了解很深，那就根据自己心理承受能力定一个能接受的确认频次；当然了，生产了多年还没有弄清楚清楚自己产品工艺是怎么回事的，建议还是从头做，每批都确认，先把经验和知识补足，再来说减少确认的频次的事情。