反合成法分析规则及基本技巧
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课件6：3.4.2逆合成分析法
[O] 4
C— OH
O
CH3CH2OH
1 +H2O
(石油裂解气) CH2
+Cl2 2
CH2
H2C— OH H2C— OH
水 3解
H2C— Cl H2C— Cl
O
OO OO
【练习1】如何合成环乙二酸乙二酯？ C CH2
C CH2 O
采用逆向合成法分析并OOH
氧化
4 OHC-CHO
C CH2 酯化
5
C CH2 O
HOCH2-CH2OH
3 氧化 HOCH2-CH2OH
加成
CH2=CH2
1
2 水解 BrCH2-CH2Br
学与问
CH3 HSCH2CHCO N
COOH
卡托普利为血管紧张 素抑制剂，临床上用于 治疗高血压和充血性心 力衰竭。请计算一下该 合成路线的总产率为多 少？
【学与问】（教材P66）
第2课时 逆合成分析法
学习目标 熟知有机合成遵循的基本规律，学会设计合理 的有机合成路线和你合成分析方法，学会有机 合成推断题的解题方法。
伊莱亚斯·詹姆斯·科里提 出了系统化的逆合成概念， 将合成线路设计变成了一门 严格思维逻辑科学，借助计 算机辅助有机合成。
伊莱亚斯·詹姆 斯·科里
逆合成分析法（又叫逆推法）
O
【练习2】用2-丁烯、乙烯为原料设计
O 的合
成路线 认目标
巧切断
O
O
再切断 …… 得原料 得路线
1. 逆合成分析：
O
O
OH
Br
C OH
CH
CH2
CH2
CH2
O O
O
C OH
有机合成化学6—反合成分析法
第六章逆合成分析
有机合成设计基础知识
有机合成：利用化学反应，将简单的有机化合物制成比较复杂的有机物的过程。
有机反应是合成的基础，路线设计是合成的关键
要做好有机合成设计，除了对有机单元反应和有机合成技术要熟练掌握外，还要有科学的逻辑思维方法
有机合成路线设计基本原则：
u廉价易得的原料、尽可能少的反应步骤、好的选择性、尽可能高的
产率、温和的反应条件和原子经济性等。
u在工业规模的合成上，尽可能地减少环境污染，采用温和的反
应条件以及易于产品分离的路线等。
Me a a
7.2 逆向切断技巧
在逆合成分析中，简化目标分子的最有效手段是切断，不同的切断方式和切断顺序都将导致不同的合成路线。
1. 优先考虑骨架的形成
2. 碳-杂键优先切断
3. 官能团部位先切断
4. 添加辅助基团后切断
5. 逆推到适当阶段再切断
6. 利用分子的对称性
O
O O
H
H
Ph。
有机合成 逆合成分析
逆合成分析是一种 逆推法，是通过切 断（剖析）等操作， 从比较复杂的目标 分子推导出简单易 得的起始原料的过 程 LOGO
3
断裂转化和合成子 (Transforms, Synthon)
合成子
断裂转化
由产物推出起 始物的过程， 是合成反应的 逆过程
反合成分析中 进行某一转化 所必须的结构 单元或化合物
4
简化断裂分析的主要目的
1.
将TM变换成 合成上更易制 备的可替代的 目标分子 （Alternative TM） 2. 为了作逆向切 断、连接或重 排等变换，须 将TM中原来不 适用的官能团 变换成所需形 式，或暂时添 加某些必须官 能团。 3. 添加某些活化 基、保护基或 阻断基，以提 高化学区域选 择性或立体选 择性。
逆合成分析是一种逆推法是通过切断剖析等操作从比较复杂的目标分子推导出简单易得的起始原料的过断裂转化和合成子transformssynthon断裂转化由产物推出起始物的过程是合成反应的逆过程合成子反合成分析中进行某一转化所必须的结构单元或化合物添加某些活化基保护基或阻断基以提高化学区域选择性或立体选为了作逆向切断连接或重排等变换须将tm中原来不适用的官能团变换成所需形式或暂时添加某些必须官将tm变换成合成上更易制备的可替代的目标分子alternativetm1
5
合成子及其合成等效体
1.合成子 Synthon 指在逆向合成法中，通过切断化学键而拆 开TM分子后，得到的各个组成结构单元
2.合成等效体 2.合成等效体 能起合成子作用的试剂。 synthetic synthetic equivalent equivalent
6
7
设计中利用的结构因素
1 2 3 分子骨架：连接与重排 官能团：相互转化 立体化学：翻转或转移
《有机合成及实验》逆合成法—反向合成
第六章 逆合成法——反向合成
6.1逆合成法的涵义 6.2合成路线的路线
上一张
下一张
引言：
近年来，随着有机合成的发展，各种新型的有 机合成已经应用于工业生产中，但是传统的有机 合成方法仍在实践中有着广泛的应用，如：逆合 成法，合成子法等。 首先是逆合成法。这是有机合成路线设计最 简单，最基本的方法，其他一些更复杂的合成路 线设计方法技巧，都是建立在本方法的基础之上 的。
上一张
下一张
KOH醇溶液，170℃
非共轭烯
COOH KOH醇溶液，回流
共轭烯
COOH
非共轭烯
共轭烯
上一张
下一张
6.2.2骨架不变，但官能团变
许多苯系化合物的合成属于这一类型，因为 苯及其若干同系物大量来自于煤焦油及石油中产 品的二次加工，在合成过程中一般不需要用更简 单的化合物去构成苯环。
上一张
甲
试剂，条件？
乙 （反应）？
丙 （反应）？
条件？
条件？
丁
（反应）？
这一系列的反应过程，通常称之为合成 路线。但是，在合成路线设计时，都是由目标 分子逐步往回推出其实的合适的原料。这个顺 序正好和合成法相反，因此称之为反向合成， 即逆合成法。
上一张
下一张
TM1
O O
O O
H O OH OH O17 18
15
13
11 10
C
O H
H2OC
2 4 6
OH
8
9
+
HO2C
H
H H
上一张
下一张
CH2 CH2
H
上一张
下一张
6.1.2逆合成分析原理:
其基本原理是把一个复杂的问题通过逆推法, 由繁到简地逐级地分解成若干简单的合成问题, 而后形成由简到繁的复杂分子合成路线.
6.1逆合成法的涵义 6.2合成路线的路线
上一张
下一张
引言：
近年来，随着有机合成的发展，各种新型的有 机合成已经应用于工业生产中，但是传统的有机 合成方法仍在实践中有着广泛的应用，如：逆合 成法，合成子法等。 首先是逆合成法。这是有机合成路线设计最 简单，最基本的方法，其他一些更复杂的合成路 线设计方法技巧，都是建立在本方法的基础之上 的。
上一张
下一张
KOH醇溶液，170℃
非共轭烯
COOH KOH醇溶液，回流
共轭烯
COOH
非共轭烯
共轭烯
上一张
下一张
6.2.2骨架不变，但官能团变
许多苯系化合物的合成属于这一类型，因为 苯及其若干同系物大量来自于煤焦油及石油中产 品的二次加工，在合成过程中一般不需要用更简 单的化合物去构成苯环。
上一张
甲
试剂，条件？
乙 （反应）？
丙 （反应）？
条件？
条件？
丁
（反应）？
这一系列的反应过程，通常称之为合成 路线。但是，在合成路线设计时，都是由目标 分子逐步往回推出其实的合适的原料。这个顺 序正好和合成法相反，因此称之为反向合成， 即逆合成法。
上一张
下一张
TM1
O O
O O
H O OH OH O17 18
15
13
11 10
C
O H
H2OC
2 4 6
OH
8
9
+
HO2C
H
H H
上一张
下一张
CH2 CH2
H
上一张
下一张
6.1.2逆合成分析原理:
其基本原理是把一个复杂的问题通过逆推法, 由繁到简地逐级地分解成若干简单的合成问题, 而后形成由简到繁的复杂分子合成路线.
有机合成逆合成分析法与有机反应概览
第42页/共67页
• 在非质子性极性溶剂中，亲核试剂亲核性的增 加比碱性增加显著
• 电荷的离域使亲核试剂碱性减弱的趋势大于亲 核性减弱，因此，丙二酸酯碳负离子的碱性和 亲核性均较EtO2CC(H)(R)-小，但亲核性与碱 性的比值前者较后者大
• 亲核试剂进攻原子与另一含有孤对电子的原子 相连（HOO-；NH2NH2），亲核性增强， HOO-＞ HO-
（1）一个原子提供两个电子作为共享电子（电 子对），即通过一个碳亲核体Nu和一个碳亲电体 （E）的离子型（极性）结合形成碳-碳
（C+ + C- C-C,大多数情况是Cδ+ + Cδ- C-C ） （2）每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子
对，也就是说通过两个自由基的结合形成C-C键。
第8页/共67页
n Pr H C
Ph OH
1.苯基丁醇的逆合成分析之二。C-H的切断
FGI n Pr H
C Ph OH
n Pr δ+ Ph + C
NaBH4
Oδ- 不能直接得到的原料
n Pr δ+ Ph C
Oδ-
Ph C+=O +
n-Pr-
试剂（ 酰氯） 格氏试剂
第22页/共67页
1.1.2.2 指导切断的指南
X
X
O
C
C
C
H
X
X
X= OR, -NHR, -SR, etc
CX
第33页/共67页
内酯具有桃香味，是香水的一种成分，其逆合成 分析可从内酯C-O键切断入手
O
HO COOH
O
O+ HOOC
第34页/共67页
按上述逆合成分析的合成路线为：
• 在非质子性极性溶剂中，亲核试剂亲核性的增 加比碱性增加显著
• 电荷的离域使亲核试剂碱性减弱的趋势大于亲 核性减弱，因此，丙二酸酯碳负离子的碱性和 亲核性均较EtO2CC(H)(R)-小，但亲核性与碱 性的比值前者较后者大
• 亲核试剂进攻原子与另一含有孤对电子的原子 相连（HOO-；NH2NH2），亲核性增强， HOO-＞ HO-
（1）一个原子提供两个电子作为共享电子（电 子对），即通过一个碳亲核体Nu和一个碳亲电体 （E）的离子型（极性）结合形成碳-碳
（C+ + C- C-C,大多数情况是Cδ+ + Cδ- C-C ） （2）每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子
对，也就是说通过两个自由基的结合形成C-C键。
第8页/共67页
n Pr H C
Ph OH
1.苯基丁醇的逆合成分析之二。C-H的切断
FGI n Pr H
C Ph OH
n Pr δ+ Ph + C
NaBH4
Oδ- 不能直接得到的原料
n Pr δ+ Ph C
Oδ-
Ph C+=O +
n-Pr-
试剂（ 酰氯） 格氏试剂
第22页/共67页
1.1.2.2 指导切断的指南
X
X
O
C
C
C
H
X
X
X= OR, -NHR, -SR, etc
CX
第33页/共67页
内酯具有桃香味，是香水的一种成分，其逆合成 分析可从内酯C-O键切断入手
O
HO COOH
O
O+ HOOC
第34页/共67页
按上述逆合成分析的合成路线为：
有机第16讲反合成
CO2Et
LiAlH4
CH2OH
NaBH4 只能还原醛，酮。不能还原酯
LiAlH4 能还原所有羰基化合物
涉及H-还原时，实际是FGI
10/27/2023 8:40 AM
33
2 Derivatives of alcohol
ROR
RX
H+
PX3 HX
(O) R OH
(O)
- H2O
R'COCl (R'CO)2O
合成下列化合物，写出切断步骤和具体合成反应步骤： OH 验证重排产物结构
10/27/2023 8:40 AM
36
3 Disconnection of simple alkene
Addition of H2O
FGI
HO
O MgBr
FGI
HO
Useless
10/27/2023 8:40 AM
37
FGI
逆合成分析 ----- 切断法探讨
有机合成的核心问题
效率
原子经济性 步骤经济性 氧化还原经济性 无保护基全合成
08:40:15
选择性
立体选择性 化学选择性 区域选择性
The efficiency of Synthesis
Atom Economy
B. M. Trost Science, 1991, 254, 1471.
OH
FGI
OH
1. Mg,Et2O
Br 2. Me2CO
Wittig Reaction O
PPh3
10/27/2023 8:40 AM
H3PO3
OH
38
CHO
PPh3 OHC
CHO Ph3P
有机化学逆合成分析
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
说明:
反应的应用
O
HO
CH2COOC2H5
+ BrCH2COOC2H5
(1) Zn/苯
(2) H2O
CO
H
Ph
+
O
Br
OC2H5
OC2H5
O
Ph
HO
OC2H5
O
Ph
(1) Zn/苯
(2) H2O
H+, △
α,β-不饱和羰基化合物的拆开
本节主要讨论问题： 合成α,β-不饱和醛或酮的反应 α,β—不饱和羰基化合物的拆开通式 逆合成分析举例
例３ 试设计以下化合物的合成路线
合成：
例４试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
例５试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成： 例 6 试设计以下化合物的合成路线
分析：
合成：
α-羟基酮的拆开 方法一： 例1试设计以下化合物的合成路线 分析： 合成：
例2 试设计以下化合物的合成路线 分析： 合成：
丙二酸酯参与Knoevenagel的反应 芳香醛和丙二酸酯反应: 脂肪醛和丙二酸酯反应则生成混合产物:
C 制备各种肉桂酸酯 氰乙酸参与的Knoevenagel的反应
例1. 芳醛与氰乙酸酯 例2. 脂肪醛和氰乙酸酯生成混合产物
例3 酮与氰乙酸间发生的缩合反应 例4 其他活泼亚甲基的化合物参与的反应
第五节 1,5—二羰基化合物的拆开 一、迈克尔加成反应 通式：
有机合成第一章逆合成分析法与有机反应概览资料
（1）一个原子提供两个电子作为共享电子（电 子对），即通过一个碳亲核体Nu和一个碳亲电体 （E）的离子型（极性）结合形成碳-碳
（C+ + C- C-C,大多数情况是Cδ+ + Cδ- C-C ） （2）每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子对，
也就是说通过两个自由基的结合形成C-C键。见15 页C-C单键的形成与切断
切断原则：（1）优先思考骨架形成（2）得到稳 定化的合成子为最好（对应于较稳定的试剂）（3）
官能团的形成
例如：几种代表性分子的切断
n Pr OH C
H3C CN
N Pr
C=O+H +
H3C
N Pr
C=O
H3C
试剂
CNNaCN
R CO
OH
R- + CO2 + H+
RMgX
H3+O
R
OH
R- + O
FGI
OAc
OH
OH OH
FGI
Ph
CH3
OH O
Ph FGI
Ph OH
CHO + MgBr
PhCHO
O +
O + PhMgBr
1.1.1.3 官能团添加（FGD functional group addition）
两种情况下需添加官能团：（1）当分子或
分子中特定的位置不含官能团时-前一种情
况涉及官能团的转化（2）当反应需要进行
RMgX
R1 R2 O
R O
R1- +
R2
+
O
R1MgX
Cl R2
O
R- + RMgX
（C+ + C- C-C,大多数情况是Cδ+ + Cδ- C-C ） （2）每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子对，
也就是说通过两个自由基的结合形成C-C键。见15 页C-C单键的形成与切断
切断原则：（1）优先思考骨架形成（2）得到稳 定化的合成子为最好（对应于较稳定的试剂）（3）
官能团的形成
例如：几种代表性分子的切断
n Pr OH C
H3C CN
N Pr
C=O+H +
H3C
N Pr
C=O
H3C
试剂
CNNaCN
R CO
OH
R- + CO2 + H+
RMgX
H3+O
R
OH
R- + O
FGI
OAc
OH
OH OH
FGI
Ph
CH3
OH O
Ph FGI
Ph OH
CHO + MgBr
PhCHO
O +
O + PhMgBr
1.1.1.3 官能团添加（FGD functional group addition）
两种情况下需添加官能团：（1）当分子或
分子中特定的位置不含官能团时-前一种情
况涉及官能团的转化（2）当反应需要进行
RMgX
R1 R2 O
R O
R1- +
R2
+
O
R1MgX
Cl R2
O
R- + RMgX
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例
例：苯基丁醇的逆合成分析：Ph-C键的切断
n Pr H C Ph OH n Pr H C+ HO 合成子 + Ph合成子
n
Pr
δ+ C Oδ-
H
PhMgBr 试剂
PhMgBr
(1)Et2O + n Pr H (2)NH4Cl
n Pr H C Ph OH
O
C-H键的切断
FGI n Pr H C Ph OH n Pr δ+ C Ph + NaBH4
基本技巧
由于切断和逆合成分析都是建立在已知反应的基础上的，因 此，必须掌握足够数量的反应，才能进行合理而有效的逆合成分 析（核心：切断） 有机分子是由碳骨架构成的，有机反应可简单分为两类：构 成碳骨架的反应和官能团转变的反应（官能团的导入、互换、和 除去） 1.构成碳骨架的反应，按成键方式和反应本质，可划分为极性 反应（亲核-亲电），自由基反应，周环反应和金属有机试剂参与 反应。 2.官能团转变：氧化反应，还原反应，取代反应，加成反应， 消除反应
逆合成分析法（反向合成法）：是有机合成路线设计最简单、 最基本的方法,是产物到原料的合成分析方法。 合成路线：是从原料开始，按一定的顺序，进行一系列的反 应，最后得到指定结构产物。这一系列的反应过程通称为合成路 线。然而，在设计合成路线时，就要反其道而行之，从产物开始， 由后倒推，逐步回复，直至推出适当的原料为止（采用逆合成 法）。
R2CHO
O D-A FGA +
O
O FGA O
O CO2H FGA
O Robinson cycle O + O
CO2H
F-C
OMe O + OMe O O
OMe
OMe O
反合成法分析规则及基本 技巧
主讲人：王静 PPT制作：王嘉豪、王静
有机合成是以有机反应为工具，从简单分子合成复杂分子的 全过程。大多数情况下，需要多步反应才能合成目标分子。 完美的合成反应是：用简单的、安全的、环境友好的、资源 有效的步骤，快速定量的把价廉，易得的起始原料转化为目标分 子。
逆合成分析法
有机合成的逆合成分析包括以下三个基本 步骤：
（1）根据分子的结构特点对某一化学键进行切断产生合成子
（2）找出对应于合成子的试剂或合成等效体 （3）按照逆合成分析写出合成路线及各步的反应条件
合理的切断原则应为：
1.分析应最大程度的简化 2.分析具有合理反应的合成子以便找到相应的试剂或合成等效体 3.相应于已知的合成反应充分利用官能团的特征以利用特殊的反 应 4.分析得到更简单，更易得的前体 5.合理利用分子的内在对称性或潜在对称性 6.合理利用C-杂原子键，易于形成的特点，对其进行切断 7.通过共用原子法及在支链处切断，指导多环分子的切断
O
Ph
Ph FGI OH
O + PhMgBr
官能团添加
两种情况下需添加官能团： （1）当分子或分子中特定的位置不含官能团时-前一种情况涉及 官能团的转化 （2）当反应需要进行选择性控制时-合成时引入活化基或保护基
R
1
R2
FGA
R
1
R2 R2
P+Ph3
+
R1CHO
R
1
R2 OH
R1CH2MgBr+源自Oδ- 不能直接得到的原料
n
Pr
δ+ C Oδ-
Ph
+ Ph C =O
+
n-Pr-
试剂（ 酰氯）
格氏试剂
官能团的转变
在逆合成分析中，通过取代、加成、消去、氧化、还原 等反应，把一个官能团转变成另一个官能团的操作。
FGI CHO + OAc OH MgBr
OH OH Ph CH3
FGI
OH O PhCHO +