逆合成分析法与合成路线设计
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第5章 逆合成分析法
合成子是指分子中可由相应的操作生成该分子或用反向操作 使其降解的结构单元。
Example :
合成反应：
通俗地说，合成子是目标分子化学键切断后产生的假想的分 子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应的反 应中的一个中间体，也可能是一种潜在的反应性，这些都有助 于确定合成路线该用的试剂。
3. 合成等效体（synthetic equivalent）
β-切断方式：
合成子
合成等效体
Example 3: 双烯合成产物的切断
合成子与合成 等效体相同
合成子与合成等效体关系：
合成子与合成等效体是两个不同的概念，但又相互联系。 合成子有 4 种不同类型：
受电子合成子（用a表示）：具有亲电性或接受电子的合成 子，如碳正离子合成子。 给电子合成子（用d表示）：具有亲核性或给出电子的合成 子，如碳负离子合成子。 自由基合成子（用r表示）。
2. 有机合成的基本要求
用简单、安全、环境友好、资源有效的步骤，快速、定量 地把价廉、易得的起始原料转化为目标分子。 有机合成没有固定的模式，它与化学家的智慧、经验、实 验技巧和装置密切相关，是一项极富挑战性和创造性的工作。 好的合成路线应该具有路线简捷、原料易得、产率高、成本低、 环境友好等特点。
O OCH3 O
由Clemmensen反应消除
5.2.4 重接 ( Reconnection )
重接的作用：
在逆合成分析中，为了达到成键、选择性控制等目的而 在分子内进行键的连接（而非切断）的操作。
重接的场合：
（1）对应于合成路线中的开环反应和碎裂化反应。
Example 1 5－苯基－5－氧代戊酸的合成
第 5章
逆合成分析与 合成路线设计
Example :
合成反应：
通俗地说，合成子是目标分子化学键切断后产生的假想的分 子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应的反 应中的一个中间体，也可能是一种潜在的反应性，这些都有助 于确定合成路线该用的试剂。
3. 合成等效体（synthetic equivalent）
β-切断方式：
合成子
合成等效体
Example 3: 双烯合成产物的切断
合成子与合成 等效体相同
合成子与合成等效体关系：
合成子与合成等效体是两个不同的概念，但又相互联系。 合成子有 4 种不同类型：
受电子合成子（用a表示）：具有亲电性或接受电子的合成 子，如碳正离子合成子。 给电子合成子（用d表示）：具有亲核性或给出电子的合成 子，如碳负离子合成子。 自由基合成子（用r表示）。
2. 有机合成的基本要求
用简单、安全、环境友好、资源有效的步骤，快速、定量 地把价廉、易得的起始原料转化为目标分子。 有机合成没有固定的模式，它与化学家的智慧、经验、实 验技巧和装置密切相关，是一项极富挑战性和创造性的工作。 好的合成路线应该具有路线简捷、原料易得、产率高、成本低、 环境友好等特点。
O OCH3 O
由Clemmensen反应消除
5.2.4 重接 ( Reconnection )
重接的作用：
在逆合成分析中，为了达到成键、选择性控制等目的而 在分子内进行键的连接（而非切断）的操作。
重接的场合：
（1）对应于合成路线中的开环反应和碎裂化反应。
Example 1 5－苯基－5－氧代戊酸的合成
第 5章
逆合成分析与 合成路线设计
有机合成逆合成分析法与有机反应概览
第42页/共67页
• 在非质子性极性溶剂中，亲核试剂亲核性的增 加比碱性增加显著
• 电荷的离域使亲核试剂碱性减弱的趋势大于亲 核性减弱，因此，丙二酸酯碳负离子的碱性和 亲核性均较EtO2CC(H)(R)-小，但亲核性与碱 性的比值前者较后者大
• 亲核试剂进攻原子与另一含有孤对电子的原子 相连（HOO-；NH2NH2），亲核性增强， HOO-＞ HO-
（1）一个原子提供两个电子作为共享电子（电 子对），即通过一个碳亲核体Nu和一个碳亲电体 （E）的离子型（极性）结合形成碳-碳
（C+ + C- C-C,大多数情况是Cδ+ + Cδ- C-C ） （2）每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子
对，也就是说通过两个自由基的结合形成C-C键。
第8页/共67页
n Pr H C
Ph OH
1.苯基丁醇的逆合成分析之二。C-H的切断
FGI n Pr H
C Ph OH
n Pr δ+ Ph + C
NaBH4
Oδ- 不能直接得到的原料
n Pr δ+ Ph C
Oδ-
Ph C+=O +
n-Pr-
试剂（ 酰氯） 格氏试剂
第22页/共67页
1.1.2.2 指导切断的指南
X
X
O
C
C
C
H
X
X
X= OR, -NHR, -SR, etc
CX
第33页/共67页
内酯具有桃香味，是香水的一种成分，其逆合成 分析可从内酯C-O键切断入手
O
HO COOH
O
O+ HOOC
第34页/共67页
按上述逆合成分析的合成路线为：
• 在非质子性极性溶剂中，亲核试剂亲核性的增 加比碱性增加显著
• 电荷的离域使亲核试剂碱性减弱的趋势大于亲 核性减弱，因此，丙二酸酯碳负离子的碱性和 亲核性均较EtO2CC(H)(R)-小，但亲核性与碱 性的比值前者较后者大
• 亲核试剂进攻原子与另一含有孤对电子的原子 相连（HOO-；NH2NH2），亲核性增强， HOO-＞ HO-
（1）一个原子提供两个电子作为共享电子（电 子对），即通过一个碳亲核体Nu和一个碳亲电体 （E）的离子型（极性）结合形成碳-碳
（C+ + C- C-C,大多数情况是Cδ+ + Cδ- C-C ） （2）每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子
对，也就是说通过两个自由基的结合形成C-C键。
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n Pr H C
Ph OH
1.苯基丁醇的逆合成分析之二。C-H的切断
FGI n Pr H
C Ph OH
n Pr δ+ Ph + C
NaBH4
Oδ- 不能直接得到的原料
n Pr δ+ Ph C
Oδ-
Ph C+=O +
n-Pr-
试剂（ 酰氯） 格氏试剂
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1.1.2.2 指导切断的指南
X
X
O
C
C
C
H
X
X
X= OR, -NHR, -SR, etc
CX
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内酯具有桃香味，是香水的一种成分，其逆合成 分析可从内酯C-O键切断入手
O
HO COOH
O
O+ HOOC
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按上述逆合成分析的合成路线为：
逆合成分析法与合成路线设计
第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计与逻辑推理方法。
创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。
该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。
6.1 逆合成分析法6.1.1 逆合成分析法概念有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下：逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下：图6-1 多路线逆合成分析示意图1．合成子原料反应反应( 产物 )目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)逆合成转变前体的前体原料目 标 分 子A D EF BG HK JCO L M N多路线逆合成分析示意图Corey 的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。
一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。
分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。
例如：在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。
因为(d)可以修饰为C 6H 5COC-HCOOCH 3，(e)可以修饰为 。
识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。
而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。
亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键与环状结构等，从而建立起分子骨架。
例如：若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为2CH 2COOCH 3C 6H 5COCHCOOCH 3(a) C 6H 5 (b) C 6H 5CO (c) COOCH 3 (d) C 6H 5COCHCOOCH 3 (g) OCH 3CH 3OCOCH 2CH 23(e) CH 2CH 2COOCH 3(f)C M +CX CC+MX+C MgX OCC OHCOOEtC OEt OOCOOEtC +CCC：C OC +C O ：C O OCH 2CH 2COOCH 3再将上述式子反向，便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。
第一章 合成设计原理(white)讲解
有机合成设计（第一章）
17
2．确定实用的路线
将按上法推出的各种可能的路线，进行比较和试用。若客观条 件不便实施，则应当放弃，再重新另推，直到得以切实可行的 实用路线为止。
第二步，合成(synthesis) 加上具体条件，以制订〔书写)切实可行的合成路线。
1. 确定反应的具体条件
完成各步反应的具体条件，如，酸、碱环境，溶剂，温度， 压力，光照或加催化剂，反应时间等等。选择的反应条件，要 尽量避免高温、高压、超低温、有毒或昂贵的试剂和溶剂。
1. 容易得到
有机合成设计（第一章）
14
如：某工厂欲上一个新产品，请求设计一条合成路线。
若所用原料需要从边远省份收购，或需从国外进口，就很难组 织生产。而且，即使原料组织过来，成本也会很高，造成产品价 格可能很高，对外销售就无竞争力。所以，就条路线本身而言， 再简单也不能被采用。
若设计出来的合成路线，原料能就地取材，就可大大节省运 费和很多环节的费用，从而降低了成本，其产品就可能有竞争 力。就是路线稍长几步，也是可取的。
又如，Willstatter路线合成颠茄酮：
有机合成设计（第一章）
10
3、骨架变而官能团不变 如，用重氮甲烷与羰基的反应，可进行环的扩环反应
也可以：
有机合成设计（第一章）
11
4、骨架与官能团均变
在复杂分子的合成中，常常用到这样的方法技巧，在变化碳骨 架的同时，把官能团也变化成所需要者。如： Robinsen路线合 成颠茄酮：
将四条路线，可汇集起来，组成一个“合成树”。
有机合成设计（第一章）
24
合成树
合成树： 将TM所有可能的合成路线连同所得的中间体汇成图，
即为合成树。
有机化学逆合成分析
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
说明:
反应的应用
O
HO
CH2COOC2H5
+ BrCH2COOC2H5
(1) Zn/苯
(2) H2O
CO
H
Ph
+
O
Br
OC2H5
OC2H5
O
Ph
HO
OC2H5
O
Ph
(1) Zn/苯
(2) H2O
H+, △
α,β-不饱和羰基化合物的拆开
本节主要讨论问题： 合成α,β-不饱和醛或酮的反应 α,β—不饱和羰基化合物的拆开通式 逆合成分析举例
例３ 试设计以下化合物的合成路线
合成：
例４试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
例５试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成： 例 6 试设计以下化合物的合成路线
分析：
合成：
α-羟基酮的拆开 方法一： 例1试设计以下化合物的合成路线 分析： 合成：
例2 试设计以下化合物的合成路线 分析： 合成：
丙二酸酯参与Knoevenagel的反应 芳香醛和丙二酸酯反应: 脂肪醛和丙二酸酯反应则生成混合产物:
C 制备各种肉桂酸酯 氰乙酸参与的Knoevenagel的反应
例1. 芳醛与氰乙酸酯 例2. 脂肪醛和氰乙酸酯生成混合产物
例3 酮与氰乙酸间发生的缩合反应 例4 其他活泼亚甲基的化合物参与的反应
第五节 1,5—二羰基化合物的拆开 一、迈克尔加成反应 通式：
有机合成设计逆合成分析
a-合成子
合成等效剂（synthetic equivalent，SE）：指能起 合成子作用的试剂。
eg: C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc;
+
C 6H 5 C OH
O
C3H
C 6H 5 C C3H
b. 逆向切断、逆向连接及逆向重排
逆向切断（Antithetical Disconnection）：通过切断 化学键，把TM分子骨架切割成不同性质的合成子，称 逆向切断，用一条曲线表示。
eg.
O
OH
仅是官能团种类的变换， ? 而位置不变。
逆向官能团添加(Antithetical Functional Group Addition, FGA)
eg.
O
O
COOH O
逆向官能团除去(Antithetical Functional Group Removal，
FGR）
eg. CH3
CH3
eg . C3H O
H 3 CC CC3H C3H
C3H C3H H 3 CC CC3H
O H O H
C. 逆向官能团变换
在不改变目标分子基本骨架的前提下，变换官能团 的性质或位置。一般包括下列三种变换：
逆向官能团互换（Antithetical Functional Group Interconvertion，FGI）
e g . C2 C O HH H 2 C O O C 2 H C 5H H △ +
O
C3 C HC HH O-H C
其中最重要的是骨架由小到大的变化
2、逆向合成法中常用术语
a.合成子与合成等效剂 合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通过切断 （ disconnection ）化学键而拆开TM分子后，得到的各 个组成结构单元。
第七章、有机化合物的逆合成路线
(1) Mg _ Hg (2) H O 3
+
OCOCH3 HO OH
CH3COO
O C C2H5
O
CH3COCl - H O, 2
TM
O
O CHO
O
O
分析：
+
O Ph
O
MgBr
O
Ph
O
Ph
O
Ph
O +
O Ph
O
(EtO)2P
O
O (EtO)2P
O
O NaOH (EtO)2P _
O (yilide)
+
O
CH(COOEt)2
O _ COOEt (1) OH , H2O TM (2) H3O+, COOEt
合成：
EtONa
CH CHCH3
CHO
分析：
_ CH3CH (ylide) +
CHO + OH OH O
合成： 2
Mg_Hg O H3O + OH OH
Al2O3
CHO
CHO _ + Ph3PCHCH3
合成：
(EtO)3P + Br
O
P hCH2 O O
O CHO
O
H2O
O Ph O
_ OH
TM
O
Ph
Ph
COOH
分析：
CH2X + CH2
COOEt COOEt +
COOEt
合成：
COOEt +
COOEt Na , EtOH
CH2OH PBr3
Br
CH(COOEt)2 EtONa
+
OCOCH3 HO OH
CH3COO
O C C2H5
O
CH3COCl - H O, 2
TM
O
O CHO
O
O
分析：
+
O Ph
O
MgBr
O
Ph
O
Ph
O
Ph
O +
O Ph
O
(EtO)2P
O
O (EtO)2P
O
O NaOH (EtO)2P _
O (yilide)
+
O
CH(COOEt)2
O _ COOEt (1) OH , H2O TM (2) H3O+, COOEt
合成：
EtONa
CH CHCH3
CHO
分析：
_ CH3CH (ylide) +
CHO + OH OH O
合成： 2
Mg_Hg O H3O + OH OH
Al2O3
CHO
CHO _ + Ph3PCHCH3
合成：
(EtO)3P + Br
O
P hCH2 O O
O CHO
O
H2O
O Ph O
_ OH
TM
O
Ph
Ph
COOH
分析：
CH2X + CH2
COOEt COOEt +
COOEt
合成：
COOEt +
COOEt Na , EtOH
CH2OH PBr3
Br
CH(COOEt)2 EtONa
课件2：3.4.2逆合成分析法
归纳总结
• 目标分子的碳架特征，以及官能架的构建，以及挂能团引入和
设计
转化
• 以绿色合成思想为指导 优选
当堂检测
1．乙烯是一种重要的化工原料，以乙烯为原料衍生出 部分化工产品的反应如下(部分反应条件已略去)：
请回答下列问题： (1)A的化学名称是___乙__醇_____。 (2)B和A反应生成C的化学方程式为
H2O
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的直接或间接的中间体，逐步推向已知原料
目标化 合物
中间体
基础原 料
逆向合成分析法又称逆推法，其特点是从产物出发，由 后向前推，先找出产物的前一步原料（中间体），并同 样找出它的前一步原料，如此继续直至到达简单的初始 原料为止。
艾里亚斯·詹姆斯·科里提出了系统化 的逆合成概念，将合成线路设计变 成了一门严格思维逻辑科学，借助 计算机辅助有机合成
一、有机合成路线的设计 (1)设计有机合成路线时，首先要正确判断需合成的有机
物的类别，它含有哪些官能团，与哪些知识信息有关。 (2)其次是根据现有的原料、信息和有关反应规律，尽可
能合理地把目标化合物分成若干片段，或寻找官能团的 引入、转换、保护方法，或设法将各片段拼凑衍变，尽 快找出合成目标化合物的关键。 (3)最后将正向推导和逆向推导得出的若干个合成路线加 以综合比较，选择最佳的合成方案。
C__H_3_C_O__O_H__＋__C_H__3_C_H__2O__H__⇌__C__H_3_C_O__O_C__H_2_C_H__3_＋__H_2_O__ 该反应的类型为__酯__化__(_取__代__)反__应____。 (3)D为环状化合物，其结构简式为__________________。 (4)F的结构简式为_____________________。 (5)D的同分异构体的结构简式为____C__H_3_C_H__O______。
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1)在不同部位将分子切断
6.1.2 逆合成分析法
O O O O disb O O b disa a O O CH2 O O
O Br
+
+
烷基溴
路线(a)
+
O O O Cl
+
O 苯环被活化
酰氯比烷基卤活泼
路线(b)
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
1)在不同部位将分子切断
6.1.2 逆合成分析法
Corey的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操 作使其降解的结构单元。
C6H5COCHCOOCH3 CH2CH2COOCH3
(a) C6H5
(b) C6H5CO
(c) COOCH3
(d) C6H5COCHCOOCH3
(e) CH2CH2COOCH3
(f) CH3OCOCH2 (g) OCH3 CH2 CHCOOCH3
【例 7】 对
CH3
CH3 CH3
FGI
分析
CH3 CH3
FGA
CH3 O CH3
dis
CH3 O + CH3I CH3
CH3
CH3
CH3
CH3 + CH3
CH3 + CH3 CH3 O CH3
还原
O O O
dis
CH3
COOH
FGA
CH3 H COOH
CH3 O
CH3
ห้องสมุดไป่ตู้
O O O
无水AlCl3
CH3 O
6.1
逆合成分析法
1．合成子
6.1.1 逆合成分析法概念
C： + C
C
C
C： +
O C
C
C O
O C COOEt
O COOEt
6.1
逆合成分析法
1．合成子
6.1.1 逆合成分析法概念
亲电体 目标分子 亲核体
带 负 电
给予合成子 (donor synthon) 简称为d合成子
带 正 电
接受合成子 (acceptor synthon ) a合成子
6.1
逆合成分析法
6.1.1 逆合成分析法概念
2．逆合成转变
逆 合 成 切 断
6.1
逆合成分析法
2．逆合成转变
6.1.1 逆合成分析法概念
逆合成连接
6.1
逆合成分析法
2．逆合成转变
6.1.1 逆合成分析法概念
逆 合 成 转 换
6.1
逆合成分析法
2．逆合成转变
6.1.1 逆合成分析法概念
2-丁醇的两种切断
Cl
Cl2 FeCl3 Cl2 PCl3
Cl
SbF3
Cl
HNO3 O N 2 H2SO4
Cl NO2 CF3
CH3
CH3
CCl3
CF3
N(CH2CH2CH3)2 HN(CH2CH2CH3)2 O2N CF3 NO2
N(CH2CH2CH3)2 O 2N CF3 NO2
FGI
Cl O2N NO2 dis
第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计
20世纪60年代，Corey在总 结前人和他自己成功合成多种
复杂有机分子的基础上，提出
了合成路线设计及逻辑推理方 法。创立了由合成目标逆推到 合成用起始原料的方法 — 逆合 成分析法。该方法现在已成为 合成有机化合物特别是对复杂 分子的合成具有独特体系的有 效方法。
_
Ph Ph OH OH Ph
OH
H2O
Ph +
Ph
Ph
OH
Ph _ H O 2
Ph (无 生成)
Ph OH O + BrMg Ph
Br
Ph
① Mg, Et2O, ② Me2CO ③ H2O
Ph _H2O OH
Ph
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
3)加入基团帮助切断
6.1.2 逆合成分析法
4)在杂原子两侧切断
6.1.2 逆合成分析法
碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，一般可由亲电体和亲核体之间的反应 形成，对分子框架的建立及官能团的引入也可起指导作用，所以目标分子中有 杂原子时，可考虑选用这一策略。
【例11】 对
O CH2CH2CH2CH CH2 分析
OH O CH2CH2CH2CH CH2
6.1
逆合成分析法
6.1.1 逆合成分析法概念
原料
反应
中间物
反应
目标分子 ( 产物 )
目标分子
逆合成转变
官能团转换
逆合成转变
另外的目标分子 前体的前体 原料
前体(合成子)
目 标 分 子 A D E F H B GJ K L M C O N
多路线逆合成分析示意图
6.1
逆合成分析法
1．合成子
6.1.1 逆合成分析法概念
合成子简称 d0 d1 d2 a0 a1 a2
PMe 2
合成子 CH3SΘ
等价试剂 CH3SH KCN CH3NO2
官能团 -CN
CH3COOEt
Me2PCl Me2CO
-COOEt
-PMe2
a3
6.1
逆合成分析法
1．合成子
6.1.1 逆合成分析法概念
a和d合成子转换
6.1
逆合成分析法
1．合成子
2HCHO HO
HO
H2, Pd/C HO BaSO4 HO
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
4)在杂原子两侧切断
CH3
6.1.2 逆合成分析法
【例13】 对
OCH2CHCH3 HCl CH3 NH2
分析
CH3 CH3 CH2CHCH3 OH OH + CH2 CHCH3 O CH3 CH3 O CH3 NOH CH2CCH3 O
Na, EtOH or LiAlH4
CH3 CH2CCH3 O
NH2OH
OCH2CCH3 CH3 NOH
O CH3
CH2CHCH3 NH2
此法较成熟，但氯丙酮为催泪剂，操作不方便。 方法二
CH3 OH + CH2 CHCH3 O CH3 O CH3
NNa O
CH3 O CH3 CHCH3 N O CH2CHCH3 OH
W-K还原
CH3
H3PO4
CH3
CH3I Me3CO
CH3
CO2H
CH3 CH3
CO2H
CH3 O CH3
Pd/C 110 o C 2h
CH3 OH CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
3)加入基团帮助切断
Ph
Ph
6.1.2 逆合成分析法
【例 8】 对 分析
【例 9】对
H3C N O 分析
CO2Et H3C N O H3C N O H3C N CO2Et CO2Et
CH3NH2 +
CO2Et CO2Et
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
3)加入基团帮助切断
6.1.2 逆合成分析法
OH
【例 10】 对
R
R' OH
分析
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
+
Cl C O
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
5)围绕官能团处切断
6.1.2 逆合成分析法
C
C Cl O Zn-Hg 浓盐酸 CH3COCl AlCl3
O
①NaBH4 ②PBr3
Br
O COOH
①Mg, Et2O ②CO2 ③H2O
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
5)围绕官能团处切断
OH
分析
OH
CH3CHCH2CH2OH OH
CH3CH OH
CH2CHO
CH3CH + CH2CHO
CH3CHO + CH3CHO
CH3 CH3
【例 5】对 H3C C C
CH3 O
分析
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
2)在逆合成转变中将分子切断
6.1.2 逆合成分析法
O
OH OH
2
O
6.1.1 逆合成分析法概念
和e合成子
6.1
逆合成分析法
2．逆合成转变
6.1.1 逆合成分析法概念
逆合成转变是产生合成子的基本方法。这一方法是将目标分子通过一系列 转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求分子中存在一种关键性的子 结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有效地 使分子简化，Corey将这种结构称为逆合成子(retron)。
6.1
逆合成分析法
1．合成子
6.1.1 逆合成分析法概念
与合成子相应的化合物或能起合成子作用的化合物称为等价试剂。依照官能团 和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。
X C
1 2 3 4 5
C
C
C
C
C
X=杂原子 FG=官能团
FG
如果官能团本身的碳原子C1具有活性，则该试剂为a1或d1合成子，如 果-碳原子C2是反应中心，我们称它为a2或d2合成子。如果-碳原子 C3是反应部位，则相应地称为a3或d3合成子等等。官能团中电负性的 杂原子也能与电子接受体合成子形成共价键，这种情况称为d0合成子。 没有官能团的烷基合成子称为烷基化合成子。
6.1.2 逆合成分析法
O O O O disb O O b disa a O O CH2 O O
O Br
+
+
烷基溴
路线(a)
+
O O O Cl
+
O 苯环被活化
酰氯比烷基卤活泼
路线(b)
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
1)在不同部位将分子切断
6.1.2 逆合成分析法
Corey的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操 作使其降解的结构单元。
C6H5COCHCOOCH3 CH2CH2COOCH3
(a) C6H5
(b) C6H5CO
(c) COOCH3
(d) C6H5COCHCOOCH3
(e) CH2CH2COOCH3
(f) CH3OCOCH2 (g) OCH3 CH2 CHCOOCH3
【例 7】 对
CH3
CH3 CH3
FGI
分析
CH3 CH3
FGA
CH3 O CH3
dis
CH3 O + CH3I CH3
CH3
CH3
CH3
CH3 + CH3
CH3 + CH3 CH3 O CH3
还原
O O O
dis
CH3
COOH
FGA
CH3 H COOH
CH3 O
CH3
ห้องสมุดไป่ตู้
O O O
无水AlCl3
CH3 O
6.1
逆合成分析法
1．合成子
6.1.1 逆合成分析法概念
C： + C
C
C
C： +
O C
C
C O
O C COOEt
O COOEt
6.1
逆合成分析法
1．合成子
6.1.1 逆合成分析法概念
亲电体 目标分子 亲核体
带 负 电
给予合成子 (donor synthon) 简称为d合成子
带 正 电
接受合成子 (acceptor synthon ) a合成子
6.1
逆合成分析法
6.1.1 逆合成分析法概念
2．逆合成转变
逆 合 成 切 断
6.1
逆合成分析法
2．逆合成转变
6.1.1 逆合成分析法概念
逆合成连接
6.1
逆合成分析法
2．逆合成转变
6.1.1 逆合成分析法概念
逆 合 成 转 换
6.1
逆合成分析法
2．逆合成转变
6.1.1 逆合成分析法概念
2-丁醇的两种切断
Cl
Cl2 FeCl3 Cl2 PCl3
Cl
SbF3
Cl
HNO3 O N 2 H2SO4
Cl NO2 CF3
CH3
CH3
CCl3
CF3
N(CH2CH2CH3)2 HN(CH2CH2CH3)2 O2N CF3 NO2
N(CH2CH2CH3)2 O 2N CF3 NO2
FGI
Cl O2N NO2 dis
第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计
20世纪60年代，Corey在总 结前人和他自己成功合成多种
复杂有机分子的基础上，提出
了合成路线设计及逻辑推理方 法。创立了由合成目标逆推到 合成用起始原料的方法 — 逆合 成分析法。该方法现在已成为 合成有机化合物特别是对复杂 分子的合成具有独特体系的有 效方法。
_
Ph Ph OH OH Ph
OH
H2O
Ph +
Ph
Ph
OH
Ph _ H O 2
Ph (无 生成)
Ph OH O + BrMg Ph
Br
Ph
① Mg, Et2O, ② Me2CO ③ H2O
Ph _H2O OH
Ph
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
3)加入基团帮助切断
6.1.2 逆合成分析法
4)在杂原子两侧切断
6.1.2 逆合成分析法
碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，一般可由亲电体和亲核体之间的反应 形成，对分子框架的建立及官能团的引入也可起指导作用，所以目标分子中有 杂原子时，可考虑选用这一策略。
【例11】 对
O CH2CH2CH2CH CH2 分析
OH O CH2CH2CH2CH CH2
6.1
逆合成分析法
6.1.1 逆合成分析法概念
原料
反应
中间物
反应
目标分子 ( 产物 )
目标分子
逆合成转变
官能团转换
逆合成转变
另外的目标分子 前体的前体 原料
前体(合成子)
目 标 分 子 A D E F H B GJ K L M C O N
多路线逆合成分析示意图
6.1
逆合成分析法
1．合成子
6.1.1 逆合成分析法概念
合成子简称 d0 d1 d2 a0 a1 a2
PMe 2
合成子 CH3SΘ
等价试剂 CH3SH KCN CH3NO2
官能团 -CN
CH3COOEt
Me2PCl Me2CO
-COOEt
-PMe2
a3
6.1
逆合成分析法
1．合成子
6.1.1 逆合成分析法概念
a和d合成子转换
6.1
逆合成分析法
1．合成子
2HCHO HO
HO
H2, Pd/C HO BaSO4 HO
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
4)在杂原子两侧切断
CH3
6.1.2 逆合成分析法
【例13】 对
OCH2CHCH3 HCl CH3 NH2
分析
CH3 CH3 CH2CHCH3 OH OH + CH2 CHCH3 O CH3 CH3 O CH3 NOH CH2CCH3 O
Na, EtOH or LiAlH4
CH3 CH2CCH3 O
NH2OH
OCH2CCH3 CH3 NOH
O CH3
CH2CHCH3 NH2
此法较成熟，但氯丙酮为催泪剂，操作不方便。 方法二
CH3 OH + CH2 CHCH3 O CH3 O CH3
NNa O
CH3 O CH3 CHCH3 N O CH2CHCH3 OH
W-K还原
CH3
H3PO4
CH3
CH3I Me3CO
CH3
CO2H
CH3 CH3
CO2H
CH3 O CH3
Pd/C 110 o C 2h
CH3 OH CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
3)加入基团帮助切断
Ph
Ph
6.1.2 逆合成分析法
【例 8】 对 分析
【例 9】对
H3C N O 分析
CO2Et H3C N O H3C N O H3C N CO2Et CO2Et
CH3NH2 +
CO2Et CO2Et
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
3)加入基团帮助切断
6.1.2 逆合成分析法
OH
【例 10】 对
R
R' OH
分析
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
+
Cl C O
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
5)围绕官能团处切断
6.1.2 逆合成分析法
C
C Cl O Zn-Hg 浓盐酸 CH3COCl AlCl3
O
①NaBH4 ②PBr3
Br
O COOH
①Mg, Et2O ②CO2 ③H2O
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
5)围绕官能团处切断
OH
分析
OH
CH3CHCH2CH2OH OH
CH3CH OH
CH2CHO
CH3CH + CH2CHO
CH3CHO + CH3CHO
CH3 CH3
【例 5】对 H3C C C
CH3 O
分析
6.1
逆合成分析法
1.逆合成分析法的一般策略
2)在逆合成转变中将分子切断
6.1.2 逆合成分析法
O
OH OH
2
O
6.1.1 逆合成分析法概念
和e合成子
6.1
逆合成分析法
2．逆合成转变
6.1.1 逆合成分析法概念
逆合成转变是产生合成子的基本方法。这一方法是将目标分子通过一系列 转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求分子中存在一种关键性的子 结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有效地 使分子简化，Corey将这种结构称为逆合成子(retron)。
6.1
逆合成分析法
1．合成子
6.1.1 逆合成分析法概念
与合成子相应的化合物或能起合成子作用的化合物称为等价试剂。依照官能团 和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。
X C
1 2 3 4 5
C
C
C
C
C
X=杂原子 FG=官能团
FG
如果官能团本身的碳原子C1具有活性，则该试剂为a1或d1合成子，如 果-碳原子C2是反应中心，我们称它为a2或d2合成子。如果-碳原子 C3是反应部位，则相应地称为a3或d3合成子等等。官能团中电负性的 杂原子也能与电子接受体合成子形成共价键，这种情况称为d0合成子。 没有官能团的烷基合成子称为烷基化合成子。