第5章 逆合成分析法
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逆合成分析
O + Ph3P Br
Br CHO Ph Ph Ph O + PPh3 PPh3 +
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21
羧酸的切断
• 回推到醇再切断 • 格氏试剂与二氧化碳作用 • 丙二酸二乙酯与卤代烃作用
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28
安息香缩合
芳香醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热 后发生双分子缩合，生成生成α-羟基酮的反应。
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29
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5 steps 90%/step 70%/step
overall yield 73% 34%
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5
Triply Convergent Synthesis
-three major components are brought together in a single step to make the target compound.
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14
• 添加辅助官能团后再切断
• 将目标分子推导到适当阶段再切断
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15
切断技巧
• 导向具有合理反应性的合成子，以便于找到相应的试 剂或合成等效体 • 对应于已知的合成反应 • 充分利用官能团的特征，以利用特殊的反应 • 围绕官能团处切断，利用分子最活跃的部位 • 碳-碳键切断时，应优先从分子的中部切断以获得汇聚 法的合成，并确认分子的分叉点 • 优先安排相应反应产率高的或成功把握大的转化 • 影响分子反应性及选择性的官能团先转化 • 分子中部稳定部分先切断或先进行官能团转化 • 通过共用原子法并在支链处切断，指导多环分子的切 断
Br CHO Ph Ph Ph O + PPh3 PPh3 +
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羧酸的切断
• 回推到醇再切断 • 格氏试剂与二氧化碳作用 • 丙二酸二乙酯与卤代烃作用
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安息香缩合
芳香醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热 后发生双分子缩合，生成生成α-羟基酮的反应。
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Triply Convergent Synthesis
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• 将目标分子推导到适当阶段再切断
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切断技巧
• 导向具有合理反应性的合成子，以便于找到相应的试 剂或合成等效体 • 对应于已知的合成反应 • 充分利用官能团的特征，以利用特殊的反应 • 围绕官能团处切断，利用分子最活跃的部位 • 碳-碳键切断时，应优先从分子的中部切断以获得汇聚 法的合成，并确认分子的分叉点 • 优先安排相应反应产率高的或成功把握大的转化 • 影响分子反应性及选择性的官能团先转化 • 分子中部稳定部分先切断或先进行官能团转化 • 通过共用原子法并在支链处切断，指导多环分子的切 断
合成化学-逆合成
合成路线: 合成路线
NaNH2 NH3 Br Lindlar Cat. H2 OsO4 Et2O O O TsOH O H2O
HO OH
用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物： 例九 用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：
O OCH3 OCH3
逆合成分析： 逆合成分析：
O OCH3 OCH3 OH O OH O CHO
金属有机化合物与卤代烷的偶联反应； 金属有机化合物与卤代烷的偶联反应； 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应； 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应； 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应； 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应； 各类缩合反应； 各类缩合反应； 炔烃，芳环， 二羰基化合物和β 炔烃，芳环，酮，酯，β-二羰基化合物和β-羰基 腈的烷基化和酰基化反应； 腈的烷基化和酰基化反应； 酮的双分子还原； *6 酮的双分子还原； 酯的双分子还原； *7 酯的双分子还原； 环加成反应； *8 环加成反应；
合成路线: 合成路线
O Br2 Mg Br anhydrous ether Mg anhydrous ether PhCOCl H+ CHO H+ OCOPh Ph PhCH2CH2OH
H+
用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成： 例十一 用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成：
Ph O O Ph
逆合成分析： 逆合成分析：
Ph O O Ph Ph CHO CH2OH + PhCH2CH2MgBr OH
Br PhCH2CH2Br + CH2O
O PhCH2CH2OH PhMgBr +
三、 逆合成原理
逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础， 逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物 出发；通过官能团转换或键的切断； 出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又一个前体 分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止，这是 分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止， ），直至前体分子为最易得的原料为止 完成合成设计的一条有效途径。 完成合成设计的一条有效途径。
逆合成分析法
有机合成化学逆合成分析法Retrosynthesis in Organic Chemistry第一节切断与逆合成分析法理想的合成：用简单的、安全的、环境友好的、资源有效的操作，快速、定量的把价廉、易得的起始原料转化为天然或设计的目标分子。
合理的路线设计：逆合成分析法适当的实验技术有机合成，首要的任务都是设计合成路线。
合成路线的设计是合成工作的第一步，也是最重要的一步。
任何一条合成路线，只要能合成出所需产物，应该说都是合理的。
但是同样被认为是合理的路线之间，却有着有效程度大小的差别。
例如，1915年获得诺贝尔化学奖的Willstatter在1896年设计了一条颠茄酮的合成路线，经历21步：OH 2NOHNOHNa/C2H5OHNH21)CH3I2)AgOHN(CH3)21)CH3I2)AgOH Br2quinoline1)2)1)HBr2)(CH3)2NH(CH3)2NNaC2H5OH(CH3)2NBr21)2)1)Br22)(CH3)2NHN(CH3)2BrBr1)NaOH,2)HCl+这条合成路线虽然每一步反应的产率都在80％以上，但是，由于步骤太多，路线太长，总的收率只有0.75％。
21年后，R.Robinsen 于1917年设计成第二条合成路线既合理又简单，仅用三步，总收率高达90％。
合成的关键是巧用Mannich 反应：N(CH 3)2NCH 3NCH 3OCl -130 C MeCl1)HBr 2)NaOH 3)CrO 3R.Robinsen的方法CHO CHOCH2COO-CCH2COO-ONH2CH3pH=5++NCH3COO-O COO-NCH3COOHOCOOHNCH3OH+90%由此可见，首先必须要有一个好的思维路线，才能设计出一条好的合成路线。
Retrosynthesis AnalysisE. J. CoreyABC Dintermediates starting materialtarget moleculeintermediatesDCBAstarting materialtarget moleculeSynthesis of methyl methacrylateO +HCN( NaCN + H2SO4 )dilutedCNOHOOCH3OHH2SO4+ NH4HSO4OOOOHOOHOHOOHOHOOOHHCHO + CH 3CHBrCOOCH 3CN O+HCNCH 3CHBrCOOHSynthesis of 1,5-diphenylpentan-3-olMgBr+OOHTHFBrHBrH2SO41) Mg, ether2) HCO2Et3) H2OOHOHMgBr+H OEtOBrOHMgBr+OOMe NHMe OMeO OAcOMeMe OH HO抗癌抗生素FR901464(1)abO MeAcO OHAN 3MeOMeMe IBMeOMeOTES TMSMeMe OTES B21O TMSH B22OOTESOHICOHOTESOTESC1C21HOTES OOTES C22逆合成分析：在有机合成中，通过分析目标分子原子或基团间的连接方式，在能够较为容易的重新键合的恰当地方“切断”原子间的键连，从而产生较为简单的分子片断。
逆合成分析法的基本原理
逆合成分析法的基本原理
逆合成分析法（inverse gas chromatography）是一种测定物质表面特性的方法，其基本原理是利用气相色谱仪将某种极性气体（称为探针气体）引入到固体或液体样品表面，测定探针气体与样品表面相互作用的物理和化学性质，从而推断样品表面的化学组成、分子结构、极性、酸碱性、表面能等特性参数。
具体来说，逆合成分析法通常采用静态方法或动态方法。
静态方法是将已知量的某种探针气体置于封闭的装置中，在不同温度下等待一定时间（通常为数小时以上），然后利用气相色谱仪测定装置中残余探针气体的浓度，从而推断样品表面与探针气体的吸附量和相互作用能力。
动态方法是将某种探针气体连续地通过样品表面，在不同的流量和温度条件下，测定探针气体进出样品表面的速率和浓度，从而计算出样品表面的表面积、吸附活性、表面扩散系数、分子吸附热等参数。
逆合成分析法的优点是可以在室温下测定固体表面性质，对样品量要求低，测定结果具有可重复性和准确性；缺点是需要对探针气体的选择和修饰进行较为严格的控制，且在分子量较大、结构复杂或极性小的样品上测定结果可能受到很大影响。
逆合成分析法
练习
Ph
O
O Ph O OH
O
Ph
O
五、1,6-二官能团化合物
O R O R'
R R'
练习
O
COOH HOOC
COOH
Ph
COOH COOH
OH
O H O OMe
MeOOC
练 习
OH COOH COOH
O CO2Et
HO Ph
O
COOH
O O
OH
N
OCH 3
CO 2CH 3
O
O
11.3 有机合成路线设计的其它技巧 一、导向基的使用
11.1.3 逆合成分析的切断原则 一、合理性原则
Ph
O Ph
OH +
OH
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
OH
+
Ph
Ph
BrMg
Br
Ph
?
Br
二、最大程度简化原则
OH
O
MgBr
+
O
+ CH3MgI
三、有效性原则
OH Ph Ph
BrMg HCOOC2H5 +
Ph
Br
Ph
PhBr
PhMgBr +
OH
O
HO
Ph
SH + O SH H H
SH + O SH H R
S S
H H
n-BuLi
S S
Li RX H
S
R
n-BuLi
S S
Li R'X R
S S
R' R
逆合成分析与合成路线设计
Me
+ Me
MeMgI
OH
Me O FGI
OH Me Me
+
O Me Me
MgBr
FGI
Me MeMgI
Me
a'
a'
+ OH
CHO
OH b' b'
CH3COH
+
CH3CHO MgBr
Br FGI
OH
disb的逆合成路线比disa短，原料易得，相应合成路线为：
OH
NaBr H2SO4
Br
Mg, Et2O
CC
C： + O C
C CO
O C
COOEt
O COOEt
• 反应左边分别是亲电体和亲核体的基本结构单元， 也是相应右边物质的合成子。
1-1-2 等价试剂
与合成子相应的化合物或能够起合成子作用的化合物称 为等价试剂。
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(一)
合成子
R+ R+C=O R+CHOH H2+COH
O (CH3)2CHCH2CCH2CH2CH(CH3)2
⑦逆合成分析法的一般策略--利用分子的对称性进行切断 利用分子的对称因素可使逆合成分析事半功倍。
O
Me
O
HN NH
O Me O
番木瓜碱
HO
2
Me
N H
(CH2)7COOH
番木瓜酸
二. 合成路线设计
• 对目标分子进行逆合成分析，可能提供一种或几种目标分 子的合成路线，选择最优路线合成目标分子的过程成为合成 路线设计。
O
CH3COCH2COOEt CH2(COOEt)2
第五章 逆向合成分析法与有机合成设计
--官能团互变（FGI）
FGI + OAC OH O MgBr
官能团转化的实例 (二)
--官能团引入（FGA）
O Diels-Alder O + O O Roinson 环化 + O O O
FG
FG A
A
官能团转化的实例 (三) --官能团消除（FGR）
O OH FGR O
逆合成切断指南
对一般的合成目标分子，有机合成化学家 从合成实践中已总结了若干规律。
2O OH OHO Nhomakorabea重要化合物的切断分析
醇的切断
醇的羟基是合成中关键官能团（主要方法：格氏试剂 与醛酮反应 醇是连接烃类化合物如烯烃、炔烃、卤代烃等与醛、 酮、羧酸以及衍生物等羰基化合物的桥梁
RX 卤代烃 PX3或HX 醚 ROR' 醇 ROH 烯alkene 消除反应 氧化 R'CHO 醛酮
O
O
醛酮缩合
CO2C2H5
OH CO2C2H5
β－羟基羰基化合物的切断
β－羟基羰基化合物可用羟醛缩合反应来制备：
+
OH H 3C C CH3 CH3
CH3COCH3
H
-H+ OH H 3C C
OH H3C C CH2
H3C
C CH2 + H3C C OH OH
C CH(CH3)2 H2 OH -H+
常见的C-X键官能团
HC X O X X X (X = OR, NHR, SR ...) X
下面的内酯目标物具有桃香味，是一种香水的成分， 其逆合成分析可以从内酯C-O键的切断入手。
O
O
FGI + OAC OH O MgBr
官能团转化的实例 (二)
--官能团引入（FGA）
O Diels-Alder O + O O Roinson 环化 + O O O
FG
FG A
A
官能团转化的实例 (三) --官能团消除（FGR）
O OH FGR O
逆合成切断指南
对一般的合成目标分子，有机合成化学家 从合成实践中已总结了若干规律。
2O OH OHO Nhomakorabea重要化合物的切断分析
醇的切断
醇的羟基是合成中关键官能团（主要方法：格氏试剂 与醛酮反应 醇是连接烃类化合物如烯烃、炔烃、卤代烃等与醛、 酮、羧酸以及衍生物等羰基化合物的桥梁
RX 卤代烃 PX3或HX 醚 ROR' 醇 ROH 烯alkene 消除反应 氧化 R'CHO 醛酮
O
O
醛酮缩合
CO2C2H5
OH CO2C2H5
β－羟基羰基化合物的切断
β－羟基羰基化合物可用羟醛缩合反应来制备：
+
OH H 3C C CH3 CH3
CH3COCH3
H
-H+ OH H 3C C
OH H3C C CH2
H3C
C CH2 + H3C C OH OH
C CH(CH3)2 H2 OH -H+
常见的C-X键官能团
HC X O X X X (X = OR, NHR, SR ...) X
下面的内酯目标物具有桃香味，是一种香水的成分， 其逆合成分析可以从内酯C-O键的切断入手。
O
O
有机合成-逆合成分析
H2O / OHPX3、PX5、SOCl2
RCH2OH
⑤ 格氏试剂合成法
HCHO R/-CHO
① RMgX / 无水乙醚
② H2O / H+ ① RMgX / 无水乙醚
R-CH2OH
R R/-CH-OH
② H2O / H+
=
O R/-C-R//
① RMgX / 无水乙醚 ② H2O / H+
R R/-C-OH
1、 官能团的引入; 2、 官能团的转换； 3、 碳架的建造；
（1） 碳链的增长； （2） 碳链的缩短； （3） 碳架的重组； （4）环的闭合和打开。
（1） 碳链增长的方法
1. 增加一个碳原子的反应
①Hale Waihona Puke ① 无水乙醚R-MgX + HCHO ② H2O / H+
RCH2OH
②
① 无水乙醚
R-MgX + CO2 ② H2O / H+
R-CH-CH2 O
④ 硫酸二甲酯合成酚醚
R-CH-CH2 O
-OH + (CH3)2SO2
-O-CH3
6. 其它一些反应
① C=O
-CH2-
克莱门森还原法:
O
Zn-Hg
=
R-C-R/
HCl
R-CH2-R/
沃尔夫-黄鸣龙还原法:
=
O R-C-R/
H2N-NH2，NaOH 二缩乙二醇
R-CH2-R/
CHX3↓ + R-COONa
X 为Cl、Br、I
④ 脱羧反应
R-COONa + NaOH（CaO） △
R-H
（3）碳环的合成
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合成子是指分子中可由相应的操作生成该分子或用反向操作 使其降解的结构单元。
Example :
合成反应：
通俗地说，合成子是目标分子化学键切断后产生的假想的分 子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应的反 应中的一个中间体，也可能是一种潜在的反应性，这些都有助 于确定合成路线该用的试剂。
3. 合成等效体（synthetic equivalent）
β-切断方式：
合成子
合成等效体
Example 3: 双烯合成产物的切断
合成子与合成 等效体相同
合成子与合成等效体关系：
合成子与合成等效体是两个不同的概念，但又相互联系。 合成子有 4 种不同类型：
受电子合成子（用a表示）：具有亲电性或接受电子的合成 子，如碳正离子合成子。 给电子合成子（用d表示）：具有亲核性或给出电子的合成 子，如碳负离子合成子。 自由基合成子（用r表示）。
2. 有机合成的基本要求
用简单、安全、环境友好、资源有效的步骤，快速、定量 地把价廉、易得的起始原料转化为目标分子。 有机合成没有固定的模式，它与化学家的智慧、经验、实 验技巧和装置密切相关，是一项极富挑战性和创造性的工作。 好的合成路线应该具有路线简捷、原料易得、产率高、成本低、 环境友好等特点。
O OCH3 O
由Clemmensen反应消除
5.2.4 重接 ( Reconnection )
重接的作用：
在逆合成分析中，为了达到成键、选择性控制等目的而 在分子内进行键的连接（而非切断）的操作。
重接的场合：
（1）对应于合成路线中的开环反应和碎裂化反应。
Example 1 5－苯基－5－氧代戊酸的合成
第 5章
逆合成分析与 合成路线设计
Chapter 5
Retrosynthetic Analysis and
Organic Synthesis Design
主要讲授内容
5.1
5.2 5.3 5.4
引言
逆合成分析的基本概念 逆合成分析步骤与原则 重要化合物的逆合成分析
5.5
有机合成路线设计
5.1
引
中性分子合成子（用e表示）。
问题
什么是逆合成分析中合理的切断？
合理 合成子
对应的反应：
合成等价体
5.2.2 官能团转变 (FGI) ( Functional Group Intercharge )
FGI 的作用：
逆合成分析中，把一个官能团转换成另一种官能团的操 作 —— 通过取代、加成、消除、氧化和还原等反应。
Example 2: 2-乙基戊酸的逆合成分析
MgBr
FGI
dis b
CHO
MgBr
dis a
CO2
Br
OH
dis c
MgBr
CHO
COOEt
c
Br
b
FGI
dis b
a
FGI FGA
COOH
COOEt
dis c
Br
COOEt
COOEt COOEt
dis c
Br
COOEt COOEt
dis b
Br
COOEt COOEt
5.2.1 切断与合成子 ( Disconnection and Synthon )
1. 切断（disconnection）
切断 ：
切断要将分子的一个键断开，是成键的逆过程。
切断的符号：
有关化学键切断用波纹线垂直标在该键上。 表示“逆推得到”的分子碎片，目标 分子可由这些 碎片合成。 表示合成反应，即从反应物到产物。
O C CH2CH2CH3
NaBH4 CH3OH
OH C CH2 H
实例表明：切断法是把分析问题的思维、分析过程形象地记录 下来，通过合成子指出所需试剂的反应类型(亲电或亲核)。
5.3.2 逆合成分析合理切断的技巧 (Skill of Retrosynthetic analysis)
逆合成分析合理切断的技巧：
3. 有机合成面临的挑战
首先是如何应用或创造各种反应以应付合成中随时会遇到 的化学、区域以及立体选择性要求，从而搭建目标分子特定的 构型和构造。 其次是如何采用最恰当的策略制定出最合理可行的合成路 线。
4. 有机合成设计
有机合成是一门实验科学，但是在开展合成工作之前，尤 其是对复杂有机分子的合成，必须要有一个合理的计划，这就 是合成设计工作，它是有机合成的灵魂。 早期合成化学家像建筑师一样从事着被他们看作“艺术” 的分子建筑的精细工作，一些复杂天然产物的合成中所显示出 的巧妙的合成路线确实使人赏心悦目，这样的合成似乎只能是 艺术大师的作品，因为每一个目标分子的合成都没有可以采用 的通用原则和步骤。 20世纪 60年代以后，在大量天然产物分子成功全合成的基 础上，有机合成化学家开始总结其中的规律，用逻辑推理的方 法探讨合成计划中的战略、战术。其中最著名、影响最大的是 由E.J.Corey提出并发展的逆合成分析等概念，由此形成了当今 有机合成中最为普遍接受的设计方法论。
（1）根据分子的结构特点确定对某一化学键进行切断。
a
OH C H CH2 CH2 CH3
b
（2）找出对应于合成子的试剂或合成等效体。
A法： Ph－C键的切断
a
OH C CH2 H CH2 CH3
合成子
1a
2a
OH C H CH2 CH2 CH3
OH C H CH2 CH2 CH3
Ph－MgBr
O H C CH2 CH2 CH3
合成等效体 ??
合成等效体
B法： C－H键的切断
OH C CH2 H
O
b
CH2
CH3
C
CH2CH2CH3
NaBH4
苯丁酮不是直接原料，其逆合成分析如下：
O C
O
CH2CH2CH3
C 合成子
c
CH2CH2CH3 合成子
O Cl C CH2CH2CH3
合成等效体
（3）按照逆合成分析写出合成路线及各步的合成反应条件。
方式 2：
每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子对，也就是通过两 个碳自由基结合形成碳-碳键。
表中：形成碳 -碳键的反应可由两个自由基结合而成(表示为· /.)； 而且可以由一方提供自由基与另一自由基接受体结合而成，用类似 于极性反应(+ / -)的符号( ·/。)来表示这一过程。
2. 合成子（synthon）
A法： Ph－C键的切断的合成路线
O MgBr H C CH2CH2CH3 Et2O
OMgBr C CH2 H CH2 CH3
NH4Cl H 2O
OH C CH2 H CH2 CH3
B法： C－H键的切断的合成路线
SOCl2 CH3CH2CH2COOH
CH3CH2CH2COCl
AlCl3 C6H6
CH2 CH3
分子内不含任何官能团，直接合成非常困难。若根据骨 架的特征，在适当位置引入官能团，可导向不同的切断。
Example 2 四环素中间体5-甲氧基四氢化萘-1-酮的合成
Fridel-Crafts 酰化反应是构建四氢 化萘环系的重要方法
逆合成分析：
CO2H
FGA
OCH3 O
O
Fridel - Crafts
目标分子
官能团转化
另外的目标分子
逆合成转变
前体 (合成子)
逆合成转变
前体的前体
原料(起始物)
Starting material , SM
E.J.Corey提出逆合成分析法，把一个复杂的合成问题通过 逆推法，由繁到简地逐级剖析，分解成若干简单的合成问题，而 后形成由简到繁的复杂分子合成路线。
复杂分子逆合成：
由于合成子是想象中的分子碎片，+/- 所表示只是其反应性， 在书写反应路线时，须用起相应作用（反应性）试剂代替。
合成等效体：
能起合成子作用的试剂，即与合成子对应的、具有同等功 能的稳定化合物。
Example 1: 醇的切断
合成子
合成等效体
Example 2: 酮的切断
酰基切断方式：
合成子
合成等效体
5.1.2 逆合成分析原理 (Retrosynthetic analysis)
有机合成：
合成是指利用一种或数种结构比较简单的原料经过一步或数 步有机化学反应得到既定目标产物的过程。
原料
反应
中间物
反应
目标分子(产物)
Target molecule , TM
逆合成分析：
逆合成分析是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简 单的前体，再将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出 与市售结构相同为止。
练习与作业：
1. 解释下列术语的含义。
逆合成分析 合成子 合成等效体 原子经济性 理想的合成
2. 解释下列字符的含义。 FGA FGI
5.3
逆合成分析的步骤及技巧
Step and Skill of Retrosynthetic analysis
5.3.1 逆合成分析步骤 (Step of Retrosynthetic analysis)
FGA 的作用：
逆合成分析的一个重要操作 —— 在不同的位置引入不 同的官能团可导向不同的切断。
FGA 使用的场合：
分子或分子中特定位置不含官能团——合成中进行官能团 转化。
反应需要选择性控制——在合成中引入活化基或保护基。
FGA 的符号：
Example 1: 9－甲基八氢化萘的合成
逆合成分析：
（1）导向最大程度的简化和更简单、更易得的前体。
Example 1: 2-环己基-2-丙醇的逆合成分析
Example :
合成反应：
通俗地说，合成子是目标分子化学键切断后产生的假想的分 子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应的反 应中的一个中间体，也可能是一种潜在的反应性，这些都有助 于确定合成路线该用的试剂。
3. 合成等效体（synthetic equivalent）
β-切断方式：
合成子
合成等效体
Example 3: 双烯合成产物的切断
合成子与合成 等效体相同
合成子与合成等效体关系：
合成子与合成等效体是两个不同的概念，但又相互联系。 合成子有 4 种不同类型：
受电子合成子（用a表示）：具有亲电性或接受电子的合成 子，如碳正离子合成子。 给电子合成子（用d表示）：具有亲核性或给出电子的合成 子，如碳负离子合成子。 自由基合成子（用r表示）。
2. 有机合成的基本要求
用简单、安全、环境友好、资源有效的步骤，快速、定量 地把价廉、易得的起始原料转化为目标分子。 有机合成没有固定的模式，它与化学家的智慧、经验、实 验技巧和装置密切相关，是一项极富挑战性和创造性的工作。 好的合成路线应该具有路线简捷、原料易得、产率高、成本低、 环境友好等特点。
O OCH3 O
由Clemmensen反应消除
5.2.4 重接 ( Reconnection )
重接的作用：
在逆合成分析中，为了达到成键、选择性控制等目的而 在分子内进行键的连接（而非切断）的操作。
重接的场合：
（1）对应于合成路线中的开环反应和碎裂化反应。
Example 1 5－苯基－5－氧代戊酸的合成
第 5章
逆合成分析与 合成路线设计
Chapter 5
Retrosynthetic Analysis and
Organic Synthesis Design
主要讲授内容
5.1
5.2 5.3 5.4
引言
逆合成分析的基本概念 逆合成分析步骤与原则 重要化合物的逆合成分析
5.5
有机合成路线设计
5.1
引
中性分子合成子（用e表示）。
问题
什么是逆合成分析中合理的切断？
合理 合成子
对应的反应：
合成等价体
5.2.2 官能团转变 (FGI) ( Functional Group Intercharge )
FGI 的作用：
逆合成分析中，把一个官能团转换成另一种官能团的操 作 —— 通过取代、加成、消除、氧化和还原等反应。
Example 2: 2-乙基戊酸的逆合成分析
MgBr
FGI
dis b
CHO
MgBr
dis a
CO2
Br
OH
dis c
MgBr
CHO
COOEt
c
Br
b
FGI
dis b
a
FGI FGA
COOH
COOEt
dis c
Br
COOEt
COOEt COOEt
dis c
Br
COOEt COOEt
dis b
Br
COOEt COOEt
5.2.1 切断与合成子 ( Disconnection and Synthon )
1. 切断（disconnection）
切断 ：
切断要将分子的一个键断开，是成键的逆过程。
切断的符号：
有关化学键切断用波纹线垂直标在该键上。 表示“逆推得到”的分子碎片，目标 分子可由这些 碎片合成。 表示合成反应，即从反应物到产物。
O C CH2CH2CH3
NaBH4 CH3OH
OH C CH2 H
实例表明：切断法是把分析问题的思维、分析过程形象地记录 下来，通过合成子指出所需试剂的反应类型(亲电或亲核)。
5.3.2 逆合成分析合理切断的技巧 (Skill of Retrosynthetic analysis)
逆合成分析合理切断的技巧：
3. 有机合成面临的挑战
首先是如何应用或创造各种反应以应付合成中随时会遇到 的化学、区域以及立体选择性要求，从而搭建目标分子特定的 构型和构造。 其次是如何采用最恰当的策略制定出最合理可行的合成路 线。
4. 有机合成设计
有机合成是一门实验科学，但是在开展合成工作之前，尤 其是对复杂有机分子的合成，必须要有一个合理的计划，这就 是合成设计工作，它是有机合成的灵魂。 早期合成化学家像建筑师一样从事着被他们看作“艺术” 的分子建筑的精细工作，一些复杂天然产物的合成中所显示出 的巧妙的合成路线确实使人赏心悦目，这样的合成似乎只能是 艺术大师的作品，因为每一个目标分子的合成都没有可以采用 的通用原则和步骤。 20世纪 60年代以后，在大量天然产物分子成功全合成的基 础上，有机合成化学家开始总结其中的规律，用逻辑推理的方 法探讨合成计划中的战略、战术。其中最著名、影响最大的是 由E.J.Corey提出并发展的逆合成分析等概念，由此形成了当今 有机合成中最为普遍接受的设计方法论。
（1）根据分子的结构特点确定对某一化学键进行切断。
a
OH C H CH2 CH2 CH3
b
（2）找出对应于合成子的试剂或合成等效体。
A法： Ph－C键的切断
a
OH C CH2 H CH2 CH3
合成子
1a
2a
OH C H CH2 CH2 CH3
OH C H CH2 CH2 CH3
Ph－MgBr
O H C CH2 CH2 CH3
合成等效体 ??
合成等效体
B法： C－H键的切断
OH C CH2 H
O
b
CH2
CH3
C
CH2CH2CH3
NaBH4
苯丁酮不是直接原料，其逆合成分析如下：
O C
O
CH2CH2CH3
C 合成子
c
CH2CH2CH3 合成子
O Cl C CH2CH2CH3
合成等效体
（3）按照逆合成分析写出合成路线及各步的合成反应条件。
方式 2：
每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子对，也就是通过两 个碳自由基结合形成碳-碳键。
表中：形成碳 -碳键的反应可由两个自由基结合而成(表示为· /.)； 而且可以由一方提供自由基与另一自由基接受体结合而成，用类似 于极性反应(+ / -)的符号( ·/。)来表示这一过程。
2. 合成子（synthon）
A法： Ph－C键的切断的合成路线
O MgBr H C CH2CH2CH3 Et2O
OMgBr C CH2 H CH2 CH3
NH4Cl H 2O
OH C CH2 H CH2 CH3
B法： C－H键的切断的合成路线
SOCl2 CH3CH2CH2COOH
CH3CH2CH2COCl
AlCl3 C6H6
CH2 CH3
分子内不含任何官能团，直接合成非常困难。若根据骨 架的特征，在适当位置引入官能团，可导向不同的切断。
Example 2 四环素中间体5-甲氧基四氢化萘-1-酮的合成
Fridel-Crafts 酰化反应是构建四氢 化萘环系的重要方法
逆合成分析：
CO2H
FGA
OCH3 O
O
Fridel - Crafts
目标分子
官能团转化
另外的目标分子
逆合成转变
前体 (合成子)
逆合成转变
前体的前体
原料(起始物)
Starting material , SM
E.J.Corey提出逆合成分析法，把一个复杂的合成问题通过 逆推法，由繁到简地逐级剖析，分解成若干简单的合成问题，而 后形成由简到繁的复杂分子合成路线。
复杂分子逆合成：
由于合成子是想象中的分子碎片，+/- 所表示只是其反应性， 在书写反应路线时，须用起相应作用（反应性）试剂代替。
合成等效体：
能起合成子作用的试剂，即与合成子对应的、具有同等功 能的稳定化合物。
Example 1: 醇的切断
合成子
合成等效体
Example 2: 酮的切断
酰基切断方式：
合成子
合成等效体
5.1.2 逆合成分析原理 (Retrosynthetic analysis)
有机合成：
合成是指利用一种或数种结构比较简单的原料经过一步或数 步有机化学反应得到既定目标产物的过程。
原料
反应
中间物
反应
目标分子(产物)
Target molecule , TM
逆合成分析：
逆合成分析是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简 单的前体，再将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出 与市售结构相同为止。
练习与作业：
1. 解释下列术语的含义。
逆合成分析 合成子 合成等效体 原子经济性 理想的合成
2. 解释下列字符的含义。 FGA FGI
5.3
逆合成分析的步骤及技巧
Step and Skill of Retrosynthetic analysis
5.3.1 逆合成分析步骤 (Step of Retrosynthetic analysis)
FGA 的作用：
逆合成分析的一个重要操作 —— 在不同的位置引入不 同的官能团可导向不同的切断。
FGA 使用的场合：
分子或分子中特定位置不含官能团——合成中进行官能团 转化。
反应需要选择性控制——在合成中引入活化基或保护基。
FGA 的符号：
Example 1: 9－甲基八氢化萘的合成
逆合成分析：
（1）导向最大程度的简化和更简单、更易得的前体。
Example 1: 2-环己基-2-丙醇的逆合成分析