逆合成分析法与合成路线设计
第5章 逆合成分析法
Example :
合成反应：
通俗地说，合成子是目标分子化学键切断后产生的假想的分 子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应的反 应中的一个中间体，也可能是一种潜在的反应性，这些都有助 于确定合成路线该用的试剂。
3. 合成等效体（synthetic equivalent）
β-切断方式：
合成子
合成等效体
Example 3: 双烯合成产物的切断
合成子与合成 等效体相同
合成子与合成等效体关系：
合成子与合成等效体是两个不同的概念，但又相互联系。 合成子有 4 种不同类型：
受电子合成子（用a表示）：具有亲电性或接受电子的合成 子，如碳正离子合成子。 给电子合成子（用d表示）：具有亲核性或给出电子的合成 子，如碳负离子合成子。 自由基合成子（用r表示）。
2. 有机合成的基本要求
用简单、安全、环境友好、资源有效的步骤，快速、定量 地把价廉、易得的起始原料转化为目标分子。 有机合成没有固定的模式，它与化学家的智慧、经验、实 验技巧和装置密切相关，是一项极富挑战性和创造性的工作。 好的合成路线应该具有路线简捷、原料易得、产率高、成本低、 环境友好等特点。
O OCH3 O
由Clemmensen反应消除
5.2.4 重接 ( Reconnection )
重接的作用：
在逆合成分析中，为了达到成键、选择性控制等目的而 在分子内进行键的连接（而非切断）的操作。
重接的场合：
（1）对应于合成路线中的开环反应和碎裂化反应。
Example 1 5－苯基－5－氧代戊酸的合成
第 5章
逆合成分析与 合成路线设计
有机合成逆合成分析法与有机反应概览
• 在非质子性极性溶剂中，亲核试剂亲核性的增 加比碱性增加显著
• 电荷的离域使亲核试剂碱性减弱的趋势大于亲 核性减弱，因此，丙二酸酯碳负离子的碱性和 亲核性均较EtO2CC(H)(R)-小，但亲核性与碱 性的比值前者较后者大
• 亲核试剂进攻原子与另一含有孤对电子的原子 相连（HOO-；NH2NH2），亲核性增强， HOO-＞ HO-
（1）一个原子提供两个电子作为共享电子（电 子对），即通过一个碳亲核体Nu和一个碳亲电体 （E）的离子型（极性）结合形成碳-碳
（C+ + C- C-C,大多数情况是Cδ+ + Cδ- C-C ） （2）每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子
对，也就是说通过两个自由基的结合形成C-C键。
第8页/共67页
n Pr H C
Ph OH
1.苯基丁醇的逆合成分析之二。C-H的切断
FGI n Pr H
C Ph OH
n Pr δ+ Ph + C
NaBH4
Oδ- 不能直接得到的原料
n Pr δ+ Ph C
Oδ-
Ph C+=O +
n-Pr-
试剂（ 酰氯） 格氏试剂
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1.1.2.2 指导切断的指南
X
X
O
C
C
C
H
X
X
X= OR, -NHR, -SR, etc
CX
第33页/共67页
内酯具有桃香味，是香水的一种成分，其逆合成 分析可从内酯C-O键切断入手
O
HO COOH
O
O+ HOOC
第34页/共67页
按上述逆合成分析的合成路线为：
逆合成分析法与合成路线设计
第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计与逻辑推理方法。
创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。
该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。
6.1 逆合成分析法6.1.1 逆合成分析法概念有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下：逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下：图6-1 多路线逆合成分析示意图1．合成子原料反应反应( 产物 )目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)逆合成转变前体的前体原料目 标 分 子A D EF BG HK JCO L M N多路线逆合成分析示意图Corey 的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。
一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。
分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。
例如：在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。
因为(d)可以修饰为C 6H 5COC-HCOOCH 3，(e)可以修饰为 。
识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。
而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。
亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键与环状结构等，从而建立起分子骨架。
例如：若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为2CH 2COOCH 3C 6H 5COCHCOOCH 3(a) C 6H 5 (b) C 6H 5CO (c) COOCH 3 (d) C 6H 5COCHCOOCH 3 (g) OCH 3CH 3OCOCH 2CH 23(e) CH 2CH 2COOCH 3(f)C M +CX CC+MX+C MgX OCC OHCOOEtC OEt OOCOOEtC +CCC：C OC +C O ：C O OCH 2CH 2COOCH 3再将上述式子反向，便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。
第一章 合成设计原理(white)讲解
有机合成设计（第一章）
17
2．确定实用的路线
将按上法推出的各种可能的路线，进行比较和试用。若客观条 件不便实施，则应当放弃，再重新另推，直到得以切实可行的 实用路线为止。
第二步，合成(synthesis) 加上具体条件，以制订〔书写)切实可行的合成路线。
1. 确定反应的具体条件
完成各步反应的具体条件，如，酸、碱环境，溶剂，温度， 压力，光照或加催化剂，反应时间等等。选择的反应条件，要 尽量避免高温、高压、超低温、有毒或昂贵的试剂和溶剂。
1. 容易得到
有机合成设计（第一章）
14
如：某工厂欲上一个新产品，请求设计一条合成路线。
若所用原料需要从边远省份收购，或需从国外进口，就很难组 织生产。而且，即使原料组织过来，成本也会很高，造成产品价 格可能很高，对外销售就无竞争力。所以，就条路线本身而言， 再简单也不能被采用。
若设计出来的合成路线，原料能就地取材，就可大大节省运 费和很多环节的费用，从而降低了成本，其产品就可能有竞争 力。就是路线稍长几步，也是可取的。
又如，Willstatter路线合成颠茄酮：
有机合成设计（第一章）
10
3、骨架变而官能团不变 如，用重氮甲烷与羰基的反应，可进行环的扩环反应
也可以：
有机合成设计（第一章）
11
4、骨架与官能团均变
在复杂分子的合成中，常常用到这样的方法技巧，在变化碳骨 架的同时，把官能团也变化成所需要者。如： Robinsen路线合 成颠茄酮：
将四条路线，可汇集起来，组成一个“合成树”。
有机合成设计（第一章）
24
合成树
合成树： 将TM所有可能的合成路线连同所得的中间体汇成图，
即为合成树。
有机化学逆合成分析
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
说明:
反应的应用
O
HO
CH2COOC2H5
+ BrCH2COOC2H5
(1) Zn/苯
(2) H2O
CO
H
Ph
+
O
Br
OC2H5
OC2H5
O
Ph
HO
OC2H5
O
Ph
(1) Zn/苯
(2) H2O
H+, △
α,β-不饱和羰基化合物的拆开
本节主要讨论问题： 合成α,β-不饱和醛或酮的反应 α,β—不饱和羰基化合物的拆开通式 逆合成分析举例
例３ 试设计以下化合物的合成路线
合成：
例４试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
例５试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成： 例 6 试设计以下化合物的合成路线
分析：
合成：
α-羟基酮的拆开 方法一： 例1试设计以下化合物的合成路线 分析： 合成：
例2 试设计以下化合物的合成路线 分析： 合成：
丙二酸酯参与Knoevenagel的反应 芳香醛和丙二酸酯反应: 脂肪醛和丙二酸酯反应则生成混合产物:
C 制备各种肉桂酸酯 氰乙酸参与的Knoevenagel的反应
例1. 芳醛与氰乙酸酯 例2. 脂肪醛和氰乙酸酯生成混合产物
例3 酮与氰乙酸间发生的缩合反应 例4 其他活泼亚甲基的化合物参与的反应
第五节 1,5—二羰基化合物的拆开 一、迈克尔加成反应 通式：
有机合成设计逆合成分析
a-合成子
合成等效剂（synthetic equivalent，SE）：指能起 合成子作用的试剂。
eg: C2H5-的SE是C2H5MgX，C2H5Li etc;
+
C 6H 5 C OH
O
C3H
C 6H 5 C C3H
b. 逆向切断、逆向连接及逆向重排
逆向切断（Antithetical Disconnection）：通过切断 化学键，把TM分子骨架切割成不同性质的合成子，称 逆向切断，用一条曲线表示。
eg.
O
OH
仅是官能团种类的变换， ? 而位置不变。
逆向官能团添加(Antithetical Functional Group Addition, FGA)
eg.
O
O
COOH O
逆向官能团除去(Antithetical Functional Group Removal，
FGR）
eg. CH3
CH3
eg . C3H O
H 3 CC CC3H C3H
C3H C3H H 3 CC CC3H
O H O H
C. 逆向官能团变换
在不改变目标分子基本骨架的前提下，变换官能团 的性质或位置。一般包括下列三种变换：
逆向官能团互换（Antithetical Functional Group Interconvertion，FGI）
e g . C2 C O HH H 2 C O O C 2 H C 5H H △ +
O
C3 C HC HH O-H C
其中最重要的是骨架由小到大的变化
2、逆向合成法中常用术语
a.合成子与合成等效剂 合成子（Synthon）：指在逆向合成法中，通过切断 （ disconnection ）化学键而拆开TM分子后，得到的各 个组成结构单元。
第七章、有机化合物的逆合成路线
+
OCOCH3 HO OH
CH3COO
O C C2H5
O
CH3COCl - H O, 2
TM
O
O CHO
O
O
分析：
+
O Ph
O
MgBr
O
Ph
O
Ph
O
Ph
O +
O Ph
O
(EtO)2P
O
O (EtO)2P
O
O NaOH (EtO)2P _
O (yilide)
+
O
CH(COOEt)2
O _ COOEt (1) OH , H2O TM (2) H3O+, COOEt
合成：
EtONa
CH CHCH3
CHO
分析：
_ CH3CH (ylide) +
CHO + OH OH O
合成： 2
Mg_Hg O H3O + OH OH
Al2O3
CHO
CHO _ + Ph3PCHCH3
合成：
(EtO)3P + Br
O
P hCH2 O O
O CHO
O
H2O
O Ph O
_ OH
TM
O
Ph
Ph
COOH
分析：
CH2X + CH2
COOEt COOEt +
COOEt
合成：
COOEt +
COOEt Na , EtOH
CH2OH PBr3
Br
CH(COOEt)2 EtONa
课件2：3.4.2逆合成分析法
归纳总结
• 目标分子的碳架特征，以及官能架的构建，以及挂能团引入和
设计
转化
• 以绿色合成思想为指导 优选
当堂检测
1．乙烯是一种重要的化工原料，以乙烯为原料衍生出 部分化工产品的反应如下(部分反应条件已略去)：
请回答下列问题： (1)A的化学名称是___乙__醇_____。 (2)B和A反应生成C的化学方程式为
H2O
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的直接或间接的中间体，逐步推向已知原料
目标化 合物
中间体
基础原 料
逆向合成分析法又称逆推法，其特点是从产物出发，由 后向前推，先找出产物的前一步原料（中间体），并同 样找出它的前一步原料，如此继续直至到达简单的初始 原料为止。
艾里亚斯·詹姆斯·科里提出了系统化 的逆合成概念，将合成线路设计变 成了一门严格思维逻辑科学，借助 计算机辅助有机合成
一、有机合成路线的设计 (1)设计有机合成路线时，首先要正确判断需合成的有机
物的类别，它含有哪些官能团，与哪些知识信息有关。 (2)其次是根据现有的原料、信息和有关反应规律，尽可
能合理地把目标化合物分成若干片段，或寻找官能团的 引入、转换、保护方法，或设法将各片段拼凑衍变，尽 快找出合成目标化合物的关键。 (3)最后将正向推导和逆向推导得出的若干个合成路线加 以综合比较，选择最佳的合成方案。
C__H_3_C_O__O_H__＋__C_H__3_C_H__2O__H__⇌__C__H_3_C_O__O_C__H_2_C_H__3_＋__H_2_O__ 该反应的类型为__酯__化__(_取__代__)反__应____。 (3)D为环状化合物，其结构简式为__________________。 (4)F的结构简式为_____________________。 (5)D的同分异构体的结构简式为____C__H_3_C_H__O______。
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第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计及逻辑推理方法。
创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。
该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。
6.1 逆合成分析法6.1.1 逆合成分析法概念有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下：逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下：图6-1 多路线逆合成分析示意图原料( 产物 )目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)逆合成转变前体的前体原料目 标 分 子A D EF BG HJCO L M N多路线逆合成分析示意图1．合成子Corey 的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。
一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。
分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。
例如：在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。
因为(d)可以修饰为C 6H 5COC-HCOOCH 3，(e)可以修饰为 。
识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。
而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。
亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键及环状结构等，从而建立起分子骨架。
例如：若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为CH 2CH 2COOCH 3C 6H 5COCHCOOCH 3(a) C 6H 5 (b) C 6H 5CO (c) COOCH 3 (d) C 6H 5COCHCOOCH 3 (g) OCH 3CH 3OCOCH 2CH 23(e) CH 2CH 2COOCH 3(f)C M +C X C C +MX+C MgX OCC OHCOOEtC OEt OOCOOEtC +CCC：C C OC +C O ：CH 2CH 2COOCH 3再将上述式子反向，便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。
在这类合成子中，带负电的称为给予合成子（donor synthon ）,简称为d 合成子；带正电的称为接受合成子（acceptor synthon ）,即a 合成子。
与合成子相应的化合物或能起合成子作用的化合物称为等价试剂。
依照官能团和活性碳原子的相对位置将合成子进行编号分类。
如果官能团本身的碳原子C1具有活性，则该试剂为a1或d1合成子，如果-碳原子C2是反应中心，我们称它为a2或d2合成子。
如果-碳原子C3是反应部位，则相应地称为a3或d3合成子等等。
官能团中电负性的杂原子也能与电子接受体合成子形成共价键，这种情况称为d0合成子。
没有官能团的烷基合成子称为烷基化合成子。
常见合成子和等价试剂COOEtC O OCOOEtCCC CCCX FG 12345X=杂原子FG=官能团ab2．逆合成转变逆合成转变是产生合成子的基本方法。
这一方法是将目标分子通过一系列转变操作加以简化，每一步逆合成转变都要求分子中存在一种关键性的子结构单元，只有这种结构单元存在或可以产生这种子结构时，才能有效地使分子简化，Corey 。
上式中的双箭头表示逆合成转变，和化学反应中的单箭头含义不同常用的逆合成转变法是切断法(disconnection 缩写dis)。
它是将目标分子简化最基本的方法。
切断后的碎片便成了各种合成子或等价试剂。
究竟怎样切断，切断成何种合成子，则要根据化合物的结构，可能形成此键的化学反应以及合成路线的可行性来决定。
一个合理的切断应以相应地合成反应为依据，否则，这种切断就不是有效切断。
2．逆合成转变逆合成分析法虽然涉及以上各方面，但并不意味着每一个目标分子的,逆合成分析过程都涉及各个过程。
O+H OH例如，2-丁醇的两种切断第一种切断得到的原料来源方便，故称为较优路线。
对于叔醇的切断OH (a)+C 2H 5(d)CH 3CHOC 2H 5MgBraadis CH 3(d)CH 3CH 2CHOCH 3MgBrOHOH (a)b disb+OHMeMea b d i s a d i s bMeMeMgIMe OHFGIOHM ea 'b 'MeMe O MeMeOH FGIBrFGIOH+虽然，disb的逆合成路线比disa短，原料也比较容易得到。
6.1.2逆合成分析方法介绍将目标分子经过一系列逆合成操作使之简化，最终得出与市售原料结构相同的分子。
如何进行逆合成操作？这里介绍根据目标分子的结构特征，用与其相应的理论、知识和反应进行逆合成操作的一般方法，掌握这些方法对初学者是佷重要的。
1.逆合成分析法的一般策略1) 在不同部位将分子切断分子切断部位的选择是否合适，对合成的成败有决定性影响。
当分子有一个以上可供切断的部位时，更多的情况是在某一部位切断比在其他部位优越，甚至改在其他部位切断会导致合成的失败。
因此，必须尝试在不同部位将分子切断，以便从中选择最合理的合成路线。
例如：【例1】对（3,4-甲二氧苯基苄基甲酮）的逆合成分析（以下简称分析）。
O O OabdisaOOCH2O+OOBrO+烷基溴路线(a)OOOO苯环被活化酰氯比烷基卤活泼 路线(b)在醇钠存在下，烷基卤脱去卤化氢，其倾向是仲烷基卤大于伯烷基卤，因此应选择b 处切断。
2)在逆合成转变中将分子切断例 3 对 分析O【】Oab disadisbOX++ONa O X ++有些目标分子并不是直接由合成子构成，合成子构成的只是它的前体，而这个前体在形成后，又经历了不包括分子骨架增大的多种变化才成为目标分子，因此，应先将目标分子变回到那个前体，然后进行切断。
例如：3)加入基团帮助切断有些目标分子要加入某些基团（或官能团）才能切断，从而找出正确的合成路线。
例 4 对CH 3CHCH 2CH 2OHOH分析【】CH 3CHCH 2CH 2OHCH 3CHCH 2CHOCH 3CHOH CH 2CHOCH 3CHOCH 3CHO++例 5对H 3C CCH 3CH 3COCH 3分析】【OOH OHO2例 6【】对分析MgXHOOH+O+FGA合成:在进行逆合成转变时，可以省去亲核体和亲电体过程，对逆合成转变进一步简化。
CH 33CH 3CH 33CH 3CH 33CH 3OCH 33O+CH 3IHCH 3CH 3COOHCH 3CH 3COOHOCH 3CH 3O O O+FGIFGAdisFGAdisCH 33O OO+3CH 33OCO 2HW-K 还原CH 3CH 3CO 2H34CH 33CH 3CH 3OCH 3还原CH 33OHCH CH 3CH 3CH 3CH 3I 2ho CCH 3CH 3CH3Me 3CO在目标分子中引入羟基帮助切断：2342OO②②【】例 7 对CH 3CH 3CH 3分析例 8 对Ph分析【】PhPh OH PhOH合成:在目标分子中引入酯基帮助切断。
例如，N-甲基哌啶酮的切断：利用Michael 反应进行合成。
4)在杂原子两侧切断碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，一般可由亲电体和亲核体之间的反应形成，对分子框架的建立及官能团的引入也可起指导作用，所以目标分子中有杂原子时，可考虑选用这一策略。
例如:Ph OHH 2O_Ph Ph+Ph OHH 2O_Ph Ph(无生成)PhOHBrMgPhO +PhH 2O_ Me 2COH 2OOHBrPhMg, Et 2O,①②③例 9 对分析NO H 3C 】【CH 3NH 2+CO 2Et CO 2EtNOH 3C NOH 3C CO 2EtNH 3C CO 2Et CO 2Et【】例11 对分析CH 2CH 2CH 2CH CH 2O CH 2CH 2CH 2CH CH 2OC OOHCH 2CH 2CH 2CH CH 2Br+O O【】例12对分析合成有以下两种方法： 方法一此法较成熟，但氯丙酮为催泪剂，操作不方便。
方法二OOO +HOHOHO HOHOHO2HCHO +H C C HHO HOHOHO2HCHO H C C HNa, 液氨，oC 190~220Na C C Na H 2, Pd/C BaSO 4OOCH 3CH 3OCH 2CHCH 3 HCl NH 2【】例13对分析CH 3CH 3OCH 2CHCH 3 HCl2CH 3CH 3CH 2CHCH 3O +CH 3CH 3OH CH 2CHCH 3OCH 3CH 3OCH 2CCH 3NOH CH 3CH 3CH 2CCH 3O +CH 3CH 3OH ClCH 2CCH 3CH 3CH 3OCH 2CCH 3CH 3CH 3CH 2CCH 3O O+CH 3CH 3OH ClCH 2CCH 3ONH 2OHNa, EtOHor LiAlH CH 3CH 3CH 2CHCH 3O NH 2CH 3CH 3CH 2CHCH O +CH 3CH 3OH CH 2CHCH OCH 3CH 3CH 2CHCH 3O 233CH 2CHCH 3NNa O OCH 3CH 3CH 2O CHCH 3NOONH 2NH 22_目标分子中苯环上有三个吸电子基团，其氨基可由卤代苯的亲核取代反应引入。
在对氯三氟甲基苯中氯原子是第一类定位基，三氟甲基是强间位定位基，硝基可顺利引入既定位置。
经卤素交换反应可将—CCl3转变为—CF3，而—CCl3可以从—CH3的彻底卤代得到。
甲基和三氯甲基是两类不同性质的定位基，因此要在甲基阶段引入对位氯原子。
合成：5)围绕官能团处切断官能团是分子最活跃的地方。
【】例14 对(取代芳胺) 分析N(CH 2CH 2CH 3)2NO 2O 2NCF 32232Cl33Cl 23Cl3Cl 233Cl3ClNO 2O 2N 3324N(CH 2CH 2CH 3)2NO 2O 2N3N(CH 2CH 2CH 3)2NO 2O 2N3FGIClNO 2O 2N3Cl3HN(CH 2CH 2CH 3)2+Cl3FGIClCCl 3FGICl33disdisCOOH【】例15 对分析合成：COOH Br OHCO+ClO FGI FGI FGIdisO+CClOFGA disCO【】例16 对HO+OBrBr+OHO CH3CHO+Br6)变不对称分子为对称分子某些目标分子表面看起来是不对称的，实际上是潜在的对称分子。