冻干制剂工艺研究
关于药品冷冻干燥技术工艺研究
关于药品冷冻干燥技术工艺研究摘要：伴随着制药工艺和计算机技术的高速发展，冷冻干燥技术也日渐成熟，其在制药业上应用越来越广泛。
冷冻干燥技术在药品的干燥工艺中有着非常大的优势，不过其中的科技知识含量相对较高，投入成本也高，制药企业在选择冷冻干燥技术之时，要综合考虑药品的全面情况来进行操作。
本文对药品冷冻干燥技术进行具体分析，详细阐述冷冻干燥的具体步骤，以供相关制药企业作为参考。
关键词：药品；冷冻干燥技术；工艺冻干药品结构一般是多孔状的，这种结构不仅有利于药品的长期储存，其复水性也特别优越，所以现在冷冻干燥技术广泛应用于口服速溶药物、冻干药粉、固体蛋白等多种药品的处理上。
自上世纪八九十年代起，我国的科学技术发展势头迅猛，人们对于健康保障的需求也越来越高，冷冻干燥技术的诞生及发展应运而生。
现今我国在药品的冻干工艺等方面有了巨大的进展，不过由于药品冷冻干燥技术是一门年轻的技术，并且其综合知识含量复杂，涉及了药学、生物学、制冷真空控制等多门学科，我们在此项技术上需加强实践与研究，以便于充分掌握此项技术，促进药品行业的发展。
一、药品冷冻干燥技术简析1、药品冷冻干燥技术原理冷冻干燥技术基本处于0℃以下的温度来进行干燥，也可以说在冻结状态下进行干燥，到后期为了进一步降低处理品中残余的水含量，有限的升高温度，但一般不会超过40℃。
药品溶液需要在较低温情况下先被冻结,然后才能让其溶液在高真空环境情况下进行升华干燥,以便除去药物溶液结构中形成的冰晶,最后进行解析和干燥分离处理来完全去除药液中的结合态水。
此项药品的冻干保存技术可以粗略分为五个关键步骤:药品溶液干燥的前期材料准备、准备预封冻、升华干燥、解析干燥以及密封保存。
药品在表面经过冷冻干燥后,可以继续在干燥避光温度下进行长期密封储藏,在有使用需要之时,往冻干药品瓶中加入微量生理盐水后即可再次恢复药品至未冻干包装之前的药液状态。
利用冷冻干燥的目的主要是为了便于药品的储藏，许多药溶液在液体状态下不易储藏，容易变质，冷冻干燥技术原理科学，干燥效果十分优越，干燥后的药品贮存时间相对较长，因此在制药业上应用越来越广泛。
中药行业工作的中药冻干剂制剂研发与生产
中药行业工作的中药冻干剂制剂研发与生产中药冻干剂是中药行业中一种重要的制剂形式，在临床应用、药物稳定性和储存等方面具有独特的优势。
中药行业中药冻干剂制剂的研发与生产需要经过一系列的步骤和工艺，保证药物的质量和疗效。
本文将从中药冻干剂制剂的研发、工艺设计以及生产质控等方面进行探讨。
一、中药冻干剂制剂的研发中药冻干剂制剂的研发是保证其质量和疗效的基础。
首先，需要选择适宜的中药材进行研究。
中药材的选择必须符合国家药典和相关法规的要求，同时具有良好的药效和安全性。
在中药材的选择完成后，需要进行对中药材的质量评价和药效评价。
质量评价包括中药材的理化指标、微生物指标以及有害残留物的检测等，确保中药材的质量可控；药效评价可以通过现代科学手段，例如体外实验和动物实验，验证中药材的药效。
在药效评价完成后，可以根据中药材的特性，选择适宜的制剂工艺和辅料，进行冻干剂的制剂研发。
制剂的研发需要考虑适用病症、给药途径以及患者的接受程度等因素。
同时，还需要进行制剂的稳定性研究，确保制剂在储存和使用过程中不会发生质量变化。
二、制剂工艺设计制剂工艺设计是中药冻干剂制剂研发中的关键环节。
合理的工艺设计可以提高制剂的稳定性和生产效率。
首先，需要进行主要原料的预处理工作。
中药材需要经过洗涤、粉碎等处理，去除杂质和不符合要求的部分。
其次，进行冻干工艺设计。
冻干工艺包括冻结、真空干燥和密封等步骤。
其中，冻结是将药液或药膏在低温条件下迅速冻结，使水分结晶，真空干燥是在低温和低压条件下，蒸发掉冻结结晶中的水分，保持药物的稳定性。
最后，进行制剂包装和标签设计。
制剂包装需要符合国家和行业的相关标准，保证制剂的安全和易于使用；标签设计需要完整、准确地反映制剂的成分、剂量和使用方法等信息。
三、生产质控生产质控是确保中药冻干剂制剂质量的重要环节。
制剂生产需要严格按照国家药典和相关法规的要求进行，并建立相应的质量管理体系。
生产质控包括原辅料的采购和验收、生产过程的控制和监测以及制剂的质量检验等。
（整理）冻干工艺研究汇.
（整理）冻干工艺研究汇.一、冷冻干燥过程研究真空冷冻干燥是先将制品冻结到共晶点温度以下，使水分变成固态的冰，然后在适当的温度和真空度下，使冰升华为水蒸气。
再用真空系统的冷凝器(水汽凝结器)将水蒸气冷凝，从而获得干燥制品的技术。
该过程主要可分为：制品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）、二次干燥（解吸干燥）和密封保存五个步骤。
1 产品预冻1.1 制品的玻璃化玻璃化的作用。
近年来，人们已经逐渐地认识到，凡是成功的低温保存，细胞内的水均以玻璃态的形式被固化，在胞内不出现晶态的冰。
玻璃化是指物质以非晶态形式存在的一种状态，其粘度极大，分子的能动性几乎为零，由于这种非晶体结构的扩散系数很低，故在这种结构中分子运动和分子变性反应非常微弱，不利的化学反应能够被抑制，从而提高被保存物质的稳定性。
玻璃化的获得。
在产品预冻时，只要降温速率足够快，且达到足够低的温度，大部分材料都能从液体过冷到玻璃态固体。
“足够快”的意思是在降温过程中迅速通过结晶区而不发生晶化，“足够低”指的是必须把温度降到玻璃化转变温度Tg以下。
对于具有一定初始浓度的细菌制品，其预冻过程一般通过“两步法”来完成。
第一步是以一般速率进行降温，让细胞外的溶液中产生冰，细胞内的水分通过细胞膜渗向胞外，胞内溶液的浓度逐渐提高；第二步是以较高速率进行降温，以实现胞内溶液的玻璃化。
此法又称“部分玻璃化法”。
当初始浓度为A的溶液（A点）从室温开始冷却时，随着温度的下降，溶液过冷到B点后将开始析出冰，结晶潜热的释放又使溶液局部温度升高。
溶液将沿着平衡的熔融线不断析出冰晶，冰晶周围剩余的未冻溶液随温度下降，浓度不断升高，一直下降到熔融线(Ta)与玻璃化转变曲线(Tg)的交点(D点)时，溶液中剩余的水分将不再结晶(称为不可冻水)，此时的溶液达到最大冻结浓缩状，浓度较高，以非晶态的形式包围在冰晶周围，形成镶嵌着冰晶的玻璃体。
1.2降温速率与预冻温度预冻速度决定了制品体积大小、形状和成品最初晶格及其微孔的特性，其速度可控制在每分钟降温1℃左右。
多西紫杉醇的冻干制剂工艺及质量研究的开题报告
多西紫杉醇的冻干制剂工艺及质量研究的开题报告
一、选题背景
多西紫杉醇是一种重要的天然化合物，具有显著的抗肿瘤活性。
但是，其在实际应用中存在一些问题，如溶解度低、生物利用度不高等。
为了解决这些问题，近年来
研究人员广泛探索了多西紫杉醇的制剂工艺及其质量研究。
冻干技术是一种常用的制剂工艺，可改善药物的物理稳定性、化学稳定性和生物利用度等。
因此，通过冻干技术制备多西紫杉醇的冻干制剂具有重要的研究意义。
二、研究目的与内容
本文旨在探索多西紫杉醇的冻干制剂工艺，并深入研究制剂工艺对多西紫杉醇制剂质量的影响。
具体研究内容包括：
1. 确定多西紫杉醇的适宜冻干工艺条件（包括预处理、冷冻、真空干燥等步骤）。
2. 评价不同制剂工艺条件下多西紫杉醇冻干制剂的物理稳定性、化学稳定性和溶解度等质量指标。
3. 研究多西紫杉醇冻干制剂在体内的生物利用度。
三、研究方法与技术路线
1. 多西紫杉醇的冻干制剂工艺：选择不同的预处理方法、制冷条件和真空干燥条件，并通过试验找到最佳的制剂工艺条件。
2. 质量指标的评价：采用不同的测试方法，评价多西紫杉醇冻干制剂的物理稳定性、化学稳定性和溶解度等质量指标。
3. 生物利用度实验：采用小鼠模型，研究不同制剂工艺条件下多西紫杉醇的生物利用度。
四、预期研究结果
通过对多西紫杉醇的冻干制剂工艺的研究，预期得到以下结果：
1. 确定最佳的多西紫杉醇冻干制剂工艺条件。
2. 评价不同制剂工艺条件下多西紫杉醇冻干制剂的质量指标，为多西紫杉醇的临床应用提供支持。
3. 研究多西紫杉醇冻干制剂在体内的生物利用度，为多西紫杉醇在临床上的应用提供指导。
冻干粉针剂冻干工艺研究经验汇总
一、冷冻干燥过程研究真空冷冻干燥是先将制品冻结到共晶点温度以下，使水分变成固态的冰，然后在适当的温度和真将水蒸气冷凝，从而获得干燥制品的水汽凝结器)空度下，使冰升华为水蒸气。
再用真空系统的冷凝器(、二次干燥（解吸干燥）和密封保技术。
该过程主要可分为：制品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）存五个步骤。
1 产品预冻制品的玻璃化1.1玻璃化的作用。
近年来，人们已经逐渐地认识到，凡是成功的低温保存，细胞的水均以玻璃态的分子玻璃化是指物质以非晶态形式存在的一种状态，其粘度极大，形式被固化，在胞不出现晶态的冰。
故在这种结构中分子运动和分子变性反应非的能动性几乎为零，由于这种非晶体结构的扩散系数很低，常微弱，不利的化学反应能够被抑制，从而提高被保存物质的稳定性。
玻璃化的获得。
在产品预冻时，只要降温速率足够快，且达到足够低的温度，大部分材料都能从指“足够快”的意思是在降温过程中迅速通过结晶区而不发生晶化，“足够低”液体过冷到玻璃态固体。
Tg 以下。
的是必须把温度降到玻璃化转变温度第一步是以一般速对于具有一定初始浓度的细菌制品，其预冻过程一般通过“两步法”来完成。
第胞溶液的浓度逐渐提高；，让细胞外的溶液中产生冰，率进行降温细胞的水分通过细胞膜渗向胞外，，以实现胞溶液的玻璃化。
此法又称“部分玻璃化法”。
二步是以较高速率进行降温点后将开BA当初始浓度为A的溶液（点）从室温开始冷却时，随着温度的下降，溶液过冷到冰晶周围溶液将沿着平衡的熔融线不断析出冰晶，始析出冰，结晶潜热的释放又使溶液局部温度升高。
(D的交点(Ta)与玻璃化转变曲线(Tg)剩余的未冻溶液随温度下降，浓度不断升高，一直下降到熔融线，此时的溶液达到最大冻结浓缩状，浓度较高，)时，溶液中剩余的水分将不再结晶(称为不可冻水点) 以非晶态的形式包围在冰晶周围，形成镶嵌着冰晶的玻璃体。
降温速率与预冻温度1.2其速度可控制在每分钟降形状和成品最初晶格及其微孔的特性，预冻速度决定了制品体积大小、1℃左右。
冻干制剂工艺的探索
冻干制剂工艺的探索A Clinical Study on Sandostatin Combined with Vasopressin inthe Treatment of Esophageal Variceal BleedingZhu Renmin Liu Youli*Dep artment of Digstion,N anj ing General H osp ital of P L A,N anj ing210002;*X uanz hou Municip al H osp ital,X uanz hou242000Abstract The therapeutic effects of sandostatin co mbined with vasopressin on esophag eal variceal bleeding in patients w ith liver cirrhosis w ere o bser ved clinically.The r e-sults sug gested that sandostatin combined w ith vasopressin is superior to sandostatin alone in the treatm ent of esophageal variceal bleeding and is less adver se reactio n.And this therapy may be introduced to clinical practice.Key words Sandostatin Vasopressin Esophag eal variceal bleeding(收稿:1998-12-28,修回:1999-01-29)冻干制剂工艺的探索郭玺权李宁陈宁(南京振中生物工程有限公司南京210061)摘要冷冻干燥技术是医药制剂产品、保健食品的主要生产工艺。
微生态制剂冻干工艺的探讨
可能性 。此可能性有待进一步试验验证 。 参考文献
1 国家药典委员会. 中华人民共和国药典 2000 年版. 北京 :化学工业 出版社. 2000 :第二部 , 附录 75.
2 方积乾. 医药数理统计方法. 第二版. 北京 :人民卫生出版社. 1992 :
266 . 3 王长虹. 法莫替丁溶出速率及多晶型的研究概况. 中国医药工业杂
不同装量下 ,冻干后产品的水分 、活菌数与装量高度 的关系见表 1 、表 2 。
表 1 冻干后产品的水分 、双歧杆菌活菌数与装量高度的关系
装量 (ml) 装量高度 (cm ) 水分 ( %) 活菌数 ( ×1010 CFU/ g)
400
0. 484
2. 611
1. 70
500
0. 649
2. 677
400
9. 00
3. 50
25
500
5. 90
4. 19
27
600
2. 30
2. 77
40
700
3. 70
1. 72
43
4 讨论 从实验数据看 ,双歧杆菌和乳酸杆菌的冻干情况完全
不同 ,这主要是因为两者的培养基和离心菌泥完全不同 ,使 制品性状差别很大 ;同时 ,双歧杆菌和乳酸杆菌菌粉的水分 变化趋势也截然不同 ,双歧杆菌的含水量随装量的改变并 不像乳酸杆菌那样明显 ,甚至到一定装量时有随装量增大 而含水量下降的趋势 ,而乳酸杆菌的含水量则随装量增加 呈正比例变化 。实验数据显示 ,为了获得尽可能高的活菌 数和尽可能低的水分 ,双歧杆菌的最佳装量高度是 0. 76cm 左右 ,而乳酸杆菌是 0. 55cm 左右 。
1. 79
600
0. 760
对药品冷冻干燥技术工艺的研究
关 键 词 ： 冻 干燥技 术 ； 理 ； 艺 冷 原 工
从 国家药品监督管理局数据库得知 ，目前国内已有注射用 同 ，而且 会影 响后 继的干燥 速率和冻干药品质量 。根据冻结机 重组 人粒 细胞 巨噬 细胞集 落刺 激 因子 、注射 用重组 人 干扰素 理 ， 可以把 冻结分为全域过冷结晶和定向结晶两类 。
缺点。 ２ 冻干工艺及优化 度 时 ，会促进再结 晶的形 成使结 晶成分 和未冻结水结晶完 全。 ． ｂ提高非晶相的最大浓缩液玻璃化转变温度 Ｔ 从非 晶相 中 ｇ 。
由于药品冷冻干燥过程会产生多种应力 ，对冻干药品 的药 除去 较低 的结晶成分 ，能够提高非 晶相 的 Ｔ ａｒ ＪＡ一 Ｓ。Ｂ ｒ ｌ ｙ 性有很大 的影响 ， 因此对 药品冷冻干燥 过程进行合理设计 ， 对于 减少冻干损伤和提高冻干药品的质量有重大的意义。 ２１ 冻结研究 ． ｄ ｕ 在研究非晶态碳水化合物的水合物结 晶规律时发现 ，经过 ｏｓ 退火 之后 的海藻糖 干燥溶 液 的玻 璃 化转变 温度 由 ３ ￣上升 到 １ Ｃ ７ ℃， ９ 大大提高了稳定作用 。 ． ｃ改变冰 晶形态和大小分布 ， 提高干
药 品冷冻干燥是指把药 品溶液在低温下冻结 ，然后在 真空
定向结晶是指一小部分药液处于过冷状态下进行冻结 的方
条件下升华干燥 ， 除去 冰晶 ， 待升华结束后 再进行解吸 干燥 ， 除 式。溶液用湿冰冷却 ， 在瓶子底 部用 干冰冷却 ， 形成品核 ， 然后放
去部分结合水的干燥方法 。该过程主要可分为 ： 药品准备 、 预冻 、 到一 ０ ５ ℃的搁板上冻结。
因子 ｖⅢ、 冻干人纤维蛋 白原 、 间苯三酚 口服冻干 片等冻干药品 计７ ６个 。 １ 药品冷冻干燥原理及特点 全域过冷结 晶按冻结速率 的快慢 可分 为慢速冻结和快速冻 完全冻结现象 。相反 ， 速冷却产生较大 的冰 晶， 且存 在冻结 慢 并 浓缩的现象。
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干燥产品的一种技术。因为是利用升华除
水分的目的，所以也可称作升华干燥。
• 冻干后的物料，经密封后，可以在室 温或4℃以下长期保存。
第41课 地球在宇宙中的位置
发展概况
1933年，美国宾州大学用玻璃器皿系统，首次实 现血清的冷冻干燥。
1928年，发现青霉素；1938年，实现青霉素的冷 冻干燥，并使冻干的青霉素在二战期间的临床医 学上得到了重要应用。几年后，冻干成为保存疫 苗的一种常用方法。
E.装封过程： 为了防止氧化和水蒸气对冻干药品 的污染，保证药品能长期稳定地储 存，一般可在冻干室内直接利用加 塞系统，把瓶塞压紧；也可向冻干 室内冲入氮气后进行密封包装。
第41课 地球在宇宙中的位置
2.6 冻干中常出现的异常现象和处 理方法
1.产品抽真空时喷瓶：预冻温度没有低于共
熔点温度，或已低于共熔点温度，但时间还
1963年，美国最先制定冻干药品GMP生产标准。 1969年，世界各地纷纷制定GMP计划，国际贸易组
织决定执行冻干的GMP标准。 20世纪90年代，生物药品的出现和发展迫使冻干技
术向更加精致、深入的方向发展。
第41课 地球在宇宙中的位置
第41课 地球在宇宙中的位置
原理
干燥是物品的失 水过程，利用水的三相图 可以说明冻干的过程和原 理。
三线： OA,OB,OC分 别为水的三态转化平衡曲 线。
一点：O点为冰水 气的三相平衡点，该点温 度为0.01 ℃，压力为 4.6mmHg(0.61KPa).
第41课 地球在宇宙中的位置
A.降温，冷冻：处于a 点的水经过恒压降温过 程，将沿ab线移动并在 OA的交叉点上结冰，最 后到达b. B.抽真空：b经过恒温 降压到达c。 C.升华：再经恒压升温 操作，冰沿着cd方向移
1.冻干保护剂 在冻结和干燥过程中，可以防 止活性组分发生变形的物质，如甘油、二甲亚 砜（DMSO)、蔗糖等。
2.填充剂 能阻止有效组分随水蒸气一起升华 逸散，并使有效组分成形的物质，如甘露醇、 乳糖、明胶等。
3.抗氧化剂 用作防止生物制品在冷冻干燥过 程以及储存过程中发生氧化变质的物质，如维 生素D、维生素E、蛋白质水解物、硫代硫酸钠 等。
在低温下对物料加热，使其中被冻结 成冰的“自由水”直接升华成水蒸气。 一般包括“一次升华法”和“反复冷 冻升华法”。一次干燥结束后，药品
中大约90％的水分被除去。
D.解吸干燥（二次干燥）：
在较高温度下加热，使物料中被吸附 的部分“束缚水”解吸，变成“自由” 的液态水，再吸热蒸发成水蒸气。二
第41次课 干地球燥在宇结宙中束的后位置，药品中含水量一般低
不够，导致产品没有冻实。或在升华干燥阶
段中供热太快、受热不匀，导致局部熔化，
在2.抽产品真有空干时缩喷和瓶鼓。泡现象：这是由于在升华中加
热太高或局部真空不良使产品温度超过了熔点温 度出现了局部熔化，由液体蒸发为汽体，造成体 积缩小，严重的熔化会产生鼓泡。解决方法是降 低加热温度和提高冻干箱的真空度，应控制产品 第41温课 度地，球使在宇它宙低中的于位共置熔点温度5℃。
冷冻干燥的制备工艺流程
A.药品准备： 无菌配液→过滤→分装 （安瓿瓶或西林瓶） 药品溶液要保持一定的 浓度： 为了有利于干 燥和冻干后形成稳定的 多孔结构， 大多需要添加赋形剂： 对于激素、酶、疫苗等 剂量相对较小的热敏型 药品 第41课加入地球冻在干宇宙保中护的剂位置：为保
冻干后结构 图
冷冻干燥的保护剂
在药品的冷冻干燥和储藏过程 中，很多因素（如化学成分、冻结速 率、干燥固体中剩余水分、储存环境 的温度和湿度等）都会影响其中活性 组分的稳定性，甚至导致失活。大量 的实验研究表明大多数的药品和生物 制品都需要添加合适的冷冻干燥保护 剂和添加剂，配制成混合液后，才能
第41课 地球在宇宙中的位置
Байду номын сангаас
按保护剂功能和性质分类：
冻干制备工艺
演讲人：吴响 制作人：李月，姜凯，高荣荣，刘静
茹，郭炜， 陈俊贤，陈永文
第三组
第41课 地球在宇宙中的位置
在0℃以下，将洗过的衣服晾 在室外，很快就被冻结了， 但经过一段时间，衣服也会 变干，这是因为衣服中已结 冰的水升华到空气中去了。 空气越干燥，空气中水蒸气 的分压越低，升华就越快。
很久以前，我国就有冬 天将冻肉在室外干燥的 做法。
这些现象就可以算作是“冷冻 第4干1课燥”地球。在宇宙中的位置
加热蒸发
干燥
干
湿
燥
物
固
料
体
制
冷冻干
品
燥
血液制品，性质不 稳定的化学药，中
药
第41课 地球在宇宙中的位置
定义
•
冷冻干燥是把含有大量水分的物料预
先进行降温，冻结成冰点以下的固体，在
真空条件下直接升华，从而去除水分得到
为解决巴西咖啡过剩问题，1938年雀巢公司发明 了咖啡的冷冻干燥。
第41课 地球在宇宙中的位置
（随着冻干技术的发展，冻干理论和工艺的研究也逐渐 兴旺起来。）
1944年，Flosdorf撰写了世界上第一部有关冻干技 术和理论的专著。
1951年和1958年先后在伦敦召开第一届和第二届冻 干专题讨论会。
3.产品颜色不均匀： 产品有结晶花纹， 这是由于冷冻速率 缓慢引起的，解决 方法是提高冷冻速 率不在0℃左在的 温度停留，使产品 冻结成较小的晶体。 有时产品中能看到 一圈颜色较深的分 层线，这往往是升 华中短时间真空不 良造成的，短暂停 第41电课会地产球生在宇这宙种中的现位象置
第414课.酸地碱球在调宇整宙中剂的位置在冷冻干燥过程和储存过程中，
B.预冻是恒压降温过程。药 液随温度的下降冻结成固体， 温度一般应降至产品共熔点 以下10-20℃以保证冷冻完全。 若预冻不完全，在减压过程 中可能产生沸腾喷瓶的现象， 使制品表面不平整。
第41课 地球在宇宙中的位置
C.升华干燥（一次干燥）：
第41课 地球在宇宙中的位置
ba cd
冻 干 机
第41课 地球在宇宙中的位置
第41课 地球在宇宙中的位置
冷冻干燥系统的主要组成
冻干箱：放置湿物 料，，箱内设有若干 层隔板隔板，内 置 冷冻管和加热管， 制冷系统：为冷凝器 和冻干箱提供冷源， 在恒压降温阶段使用 真空系统：在恒温降 压阶段使用 加热系统：在恒压升 温阶段使用 第4冷1课阱：地使球在升宇华宙的中水的蒸位置