冻干粉针关键工艺及风险控制的设计
冻干粉针各生产环节风险评估
冻干粉针车间各工序生产风险评估工序序号风险项目风险详述风险可能导致的结果风险分析风险等级S P D PRN配制1配制罐灭菌消毒不彻底、因泄露、阀门不紧或阀垫泄露等原因导致中间体偏差中间体微生物污染 4 1 3 12 中等风险2 投料原辅料数/品种差错中间体理化性不合格 4 1 2 8 低风险3药液存放时间、温度放置时间过长、温度过高除菌过滤前微生物含量过高4 1 1 4 低风险4除菌过滤滤器泄露、滤膜完整性不合格染菌 4 1 1 8 低风险5人员操作人员操作过程中因误操作对中间产品产生影响，如取样、阀门未关严或管路接头未拧紧、调节PH时操作不当导致产品微生物或理化性质不合格4 2 3 24 中等风险洗瓶1瓶清洗不彻底洗瓶机注射用压力和压缩空气压力不够西林瓶清洗不彻底 2 3 2 12 中等风险2 洗瓶针头对位不准确部分西林瓶没有得到清洗2 3 2 12 中等风险3 超声波功率不够西林瓶清洗不彻底 2 2 2 8 低风险4注射用水和压缩空气滤芯泄露西林瓶清洗不彻底 2 2 3 12 中等风险提升滑块和出瓶拨轮对位不准，产生碎瓶清洗后的西林瓶受到二次污染2 3 2 12 中等风险5瓶灭菌不隧道温度、网带运行频率不符合规定西林瓶灭菌效果无法保证3 3 2 18 中等风险6 彻底隧道与洗瓶室压差未负压灭菌后的西林瓶受到二次污染4 2 2 16 中等风险容器具处理1清洗不彻底容器具冲洗次序错误或冲洗不充分或冲洗后放置时间过长容器具清洗不彻底，给产品带来可见异物或清洁剂等污染2 13 6 低风险2灌装管路等硅胶管有裂痕，污垢不易清洗掉容器具清洗不彻底，给产品带来可见异物或清洁剂等污染2 1 2 4 低风险3侵泡用碱液未及时更换物品灭菌前含菌量过高3 1 2 6 低风险4灭菌达不到效果灭菌时间、温度、程序设置错误达不到灭菌效果 4 1 1 4 低风险5湿热灭菌柜室内为负压时开启排污阀、干热灭菌柜室内压力为负压已灭菌物品受到二次污染4 1 2 8 低风险6接药罐呼吸器完整性不合格已灭菌物品受到二次污染4 1 1 4 低风险7湿热灭菌柜呼吸器完整性不合格、灭菌柜密封性试验不合格外来空气污染灭菌物品4 1 4 16 中等风险8 装载方式不正确达不到灭菌效果 3 1 1 3 低风险洗塞洗盖1清洗不彻底注射用水、纯化水过滤滤芯完整性不合格胶塞，铝盖清洗不彻底，可见异物不合格2 2 4 16 中等风险2硅油加入量不正确，硅油未完全加入灌装时加塞不好 2 2 3 12 中等风险3 碱液清洗长时间未做洗塞（盖）机内部不清洁，导致胶塞、铝盖清洗不合格2 1 1 2 低风险4灭菌达不到效果灭菌温度、压力不达标、F0值设置不合格达不到灭菌效果 4 1 2 8 低风险5 密封性试验不合格达不到灭菌效果 3 1 4 12 中等风险6干燥不彻底，出塞（盖）时有水灭菌后的塞（盖）受到二次污染3 3 1 9 中等风险灌装1 装量设备不稳定，或未按时检测装量装量不符合规定 2 1 1 2 低风险2可见异物更衣程序不正确，有毛发和衣物露出、设备碎瓶较多、搂盘和进箱时操作不到可见异物不合格 2 2 2 8 低风险3灌装结束后西林瓶返回时碎瓶较多洗瓶不易清洗，导致可见异物玻璃屑较多2 2 2 8 低风险4微生物污染灌装操作前未对灌装机下塞震荡斗和轨道进行灭菌或消毒处理对胶塞造成污染3 1 1 3 低风险5灌装管路组装是否规范、灌装前管路是否清洗充分对灌装管路造成二次污染，影响产品无菌4 1 2 8 低风险6 人员操作 4 1 4 16 中等风险冻干1冻型不好冻干时间、温度、真空度掌握不好、设备原因、药品因素、导致冻干品萎缩含水量多、目检不良品多2 3 2 12 中等风险2微生物污染冻干机前箱密封性不好，空气过滤器完整性不合格冻干过程中产品受到微生物污染4 1 3 12 中等风险轧盖1微生物污染更衣程序不正确，有毛发和衣物露出、设备碎瓶较多、人员操作不当产品受到微生物污染 3 1 2 6 低风险2轧盖外观质量轧盖过程中转速过快、设备故障，导致铝盖轧盖质量不好目检不良品较多 2 3 1 6 低风险RPN 风险等级风险控制措施1~8 低风险应有一定的控制措施防止风险进一步提高。
冻干项目风险控制设计
冻干项目风险控制设计冻干项目是一种常见的食品加工和储存方法，其可以将食品在低温环境下冻结，并在真空状态下使用低温蒸发的方式除去水分。
这种加工方式有助于保持食品的营养成分和口感，延长食品的保质期。
然而，冻干项目仍然存在一定的风险。
为了有效地控制风险，以下是一些冻干项目风险控制设计的建议：1. 原材料选择：选择优质原材料是确保产品质量的基础。
确保原材料新鲜、无污染、无病害等问题。
2. 设备保养：冻干项目需要使用专用的设备和设施，包括冷冻设备、真空设备和除湿设备等。
定期进行设备的保养和维修，确保设备的正常运转，减少故障和意外事故的发生。
3. 风险评估和控制措施：对冻干项目进行风险评估，识别可能存在的风险源和风险发生的可能性。
根据评估结果制定相应的控制措施，包括但不限于建立适当的工作流程、培训操作人员、安装安全防护设备等。
4. 加工环境控制：冻干项目需要在特定的环境条件下进行加工，包括温度、湿度、空气质量等方面的控制。
建立合适的加工环境来确保产品的质量和安全性。
5. 质量检验：建立完善的质量检验体系，对原材料、中间产品和最终产品进行全面的检验。
确保产品符合相关的质量标准和法规要求。
6. 库存管理：合理安排产品的库存，避免过多的库存积压和过期食品的浪费。
建立严格的库存管理和跟踪系统，及时处理和淘汰过期产品。
7. 应急预案：制定应急预案，包括处理设备故障、停电、恶劣天气等紧急情况的措施。
培训员工熟悉应急预案，并进行定期演练。
总之，冻干项目风险控制设计的关键是在项目的各个环节中识别和管理可能的风险源。
通过适当的原材料选择、设备保养、风险评估、加工环境控制、质量检验、库存管理和应急预案等措施，可以有效地减少风险的发生，并提高冻干产品的质量和安全性。
冻干项目风险控制设计涉及到多个方面的考虑和措施。
在继续探讨相关内容之前，我们需要明确冻干项目的风险来源。
一般来说，冻干项目的风险可以分为原材料风险、设备故障风险、加工环境风险、质量风险和供应链风险等。
钱应璞-冻干粉针关键工艺及风险控制
工 程 或氮气，排出系统内不凝结的气体使其对外界处
于正压状态，避免外界空气污染；
配制室和清洗灭菌排放室具有局部排气除湿功 能，提高一定的换气次数，以保证在SIP时的室内 相对温湿度 。
钱应璞
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配料工艺风险控制设计(续)
配制和管道的CIP设计
制 CIP系统设计的考虑 残留物或被清洗的污染 物的性质；
号 滤 液 贮 罐
罐
缓 冲 罐
缓 冲 罐
工 程 灌装室
配料系统（C级配制室）
滤液接受系统（C或B级区）
(C+A或B+A)
设置滤液接受工艺的理由
提高配液系统效率；
控制微生物增加性，造成除菌过滤器截留负荷为变量而出现非受控 的风险。
设置位置
最终灭菌方法，滤液接受在C级洁净区域，灌装在C+A级区域；
钱应璞
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配料工艺风险控制设计(续)
配制工艺设计
制 配制系统的设置方式
药
工 GMP参考：
程
应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌(或除菌过滤)的 间隔时间,建立各产品规定贮存条件下时限控制标准;
钱应璞
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配料工艺风险控制设计(续)
配制和管道系统方案风险控制设计
制
稀
配
浓
罐
配
罐
药二
一 号 滤 液 贮
工艺
洗瓶
工干热 灭菌 工艺
程 培养基的模拟试验
工艺
贴签包 装工艺
钱应璞
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风险控制的关键措施－验证(续)
制 药 无菌药品验证的要求 GMP验证的参考:
冻干粉针剂生产质量控制(一)
冻干粉针剂生产质量控制（一）引言概述：冻干粉针剂是一种常见的药物制剂形式，其生产质量控制对于保证药物的稳定性和疗效至关重要。
本文将从5个大点来阐述冻干粉针剂生产质量控制的关键要素。
正文内容：一、原材料采购与质量控制1.确定原材料的采购来源和供应商，确保其符合药典规定的质量标准。
2.对原材料进行必要的测试和检验，包括药理活性、物理性质和化学成分的测定，以确保其符合要求。
3.建立原材料的接收标准和合格供应商管理制度，确保每批原材料的质量可控。
二、工艺流程与操作规范1.确立适合冻干粉针剂生产的工艺流程，包括原料配制、冻干过程、体积补偿等关键环节。
2.规范操作程序，包括工艺参数设定、设备操作和检测方法等，以确保每个生产环节的可重复性和一致性。
3.制定冻干粉针剂生产的标准操作规程，并进行员工培训，以提高操作者的技术水平和质量意识。
三、设备设施管理1.选择适合冻干粉针剂生产的设备，包括冻干机、密闭容器等，确保其性能和质量符合要求。
2.建立设备设施维护和校准制度，定期对设备进行清洁、保养和校验，以保证其正常运行和准确性。
3.对设备设施进行严格的管理，包括记录设备使用情况、维修情况和更替情况，及时发现和处理异常情况。
四、质量控制测试与监测1.确立合适的质量控制测试项目和方法，包括含量测定、溶解度测试、微生物检测等，以保证每批产品的质量稳定性和一致性。
2.进行质量控制样品的制备和管理，确保样品的真实性和代表性，并进行定期的质量监测和评价。
3.建立质量控制数据的记录和分析体系，以及时发现和纠正潜在的质量问题，并采取相应的改进措施。
五、文档管理与总结1.建立完善的文档管理体系，包括工艺流程、操作规程、记录表和质量控制文件等的编制、审核和归档。
2.对冻干粉针剂生产的每个环节进行全面的总结和分析，以及时发现和解决存在的问题，并不断改进和提高生产质量水平。
总结：冻干粉针剂生产质量控制的关键要素包括原材料采购与质量控制、工艺流程与操作规范、设备设施管理、质量控制测试与监测以及文档管理与总结。
冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点解析
冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点解析【摘要】本文主要围绕冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点展开讨论。
在文章介绍了冻干粉针剂的背景和研究目的。
在分析了原料采购及质量控制、生产过程控制、冻干过程及包装控制、质量检测及验证以及产品存储与运输等关键环节的质量控制点和方法。
结论部分强调了质量控制点的重要性，并提出了提升冻干粉针剂生产质量的建议。
通过本文的阐述，读者可深入了解冻干粉针剂生产过程中的关键质量控制点，以及如何提升产品质量和安全性。
【关键词】冻干粉针剂、生产过程、质量控制、原料采购、生产过程控制、冻干过程、包装控制、质量检测、验证、产品存储、运输、质量控制点、提升生产质量、建议。
1. 引言1.1 背景介绍本文将从原料采购及质量控制、生产过程控制、冻干过程及包装控制、质量检测及验证、产品存储与运输等方面详细解析冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点，旨在为冻干粉针剂的生产提供重要参考，推动行业的发展。
本文对质量控制点的重要性进行了总结，并提出了提升冻干粉针剂生产质量的建议，以期为相关领域的研究和实践提供有益的借鉴和指导。
1.2 研究目的研究目的是为了探讨冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点，以便确保产品的质量稳定和可靠性。
通过深入分析原料采购、生产过程控制、冻干过程及包装控制、质量检测和验证以及产品存储与运输等环节中的关键控制点，找出可能存在的问题和改进的空间，提出相应的改进措施和建议，从而提升冻干粉针剂的生产质量，保障药品的安全性和有效性。
本研究旨在为冻干粉针剂生产企业提供具体的质量控制方案和解决方案，帮助企业建立健全的质量管理体系，确保产品符合法规要求，达到市场和患者的需求和期望。
通过本研究的实施，有望进一步提高冻干粉针剂的生产标准化水平，降低生产过程中的风险和质量变异，为药品的安全有效使用提供有力的保障。
2. 正文2.1 原料采购及质量控制原料采购及质量控制是冻干粉针剂生产过程中至关重要的环节。
在原料采购阶段，首先要确认供应商的资质和信誉，确保原料的来源合法可靠。
冻干制剂生产过程中质量风险分析及控制要点
冻干制剂生产过程中质量风险分析及控制要点摘要：冻干制剂是一种注射用无菌粉末，它是将药物冷冻干燥后形成的无菌块，用适当的无菌溶液配制成透明溶液或均匀悬浮液后再用。
这是一个没有经过消毒的产品。
作为一种十分重要的制剂，在各类药品的生产、加工过程中得到了广泛的应用。
在冻干制剂制备中，要降低其对微生物、内毒素及微粒的污染，其工艺控制是非常复杂的。
关键词：冻干制剂；质量风险；控制要点随着科技的进步，冷冻干燥技术工人们生活中的应用日益广泛，特别是在医药生产中得到了广泛的应用。
由于冻干制剂在加工过程中极易被微生物、内毒素及微粒等物质污染，必须严格保证产品的质量及安全。
本文从质量监控、人员管理和细节管理三个方面，对冻干制剂生产的质量风险和控制点进行了论述，具体包括了工艺用水、原料及辅料、物料过滤、冻干药物处理、制剂过滤系统的清洁和消毒过程中的人员污染，以及无菌洁净室制造过程中的操作员污染。
1冻干制剂生产质量监控1.1工艺用水冻干制剂配制过程中，最普遍使用的就是制程用水，它从装填到最后配制成溶剂等一系列工序都需要。
由于对原材料的溶解、设备的清洁等都有很高的要求，所以在冷冻干燥过程中，如果注入水中有杂质，将会对冻干制剂的品质产生很大的影响。
注射用水的配制比较复杂，通常采用精制水进行蒸馏。
为了确保注射用水的纯度，必须对纯化水的质量进行严格的控制，对蒸馏器的结构要注意，要经常对其进行清洗消毒，并采用滤芯对配料水进行过滤。
1.2原料和辅料原料中若含有某些杂质，则会对产品的品质及纯度产生很大的影响。
所以，必须对原料进行严格的质量控制，才能保证产品的质量。
其中，原料与辅助材料的选择最为关键。
首先，用于制作冻干制剂的原料及辅助材料，应为注射型。
其次，要从大的、正规的厂家中挑选原料，而不是一味地贪图低价。
最后，要注意对原材料的外包装进行严密的封口，不能泄漏，不能破坏，并且要有符合国家有关标准的生产质量证书。
其次，为使原料更好地利用，可在生产过程中加入适量的活性炭，对原料中的部分杂质进行吸收，并对原料中的微粒进行控制。
冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点解析
冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点解析冻干粉针剂是一种常见的药物剂型，通常用于注射给药。
它具有长久的保存期限和易于分配的优点，因此在临床上得到了广泛的应用。
冻干粉针剂的质量控制必不可少，以确保其安全有效的使用。
本文将对冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点进行分析，以期帮助生产企业提高产品质量，保证患者的用药安全。
冻干粉针剂生产过程中的质量控制点主要包括原料质量控制、制剂过程控制和成品质量控制三个方面。
原料质量控制是冻干粉针剂生产的第一道关。
在制药工艺中，原料的质量将直接影响最终产品的质量。
在选用原料时，必须首先严格把关原料的来源及质量证明书，确保原料符合国家药典及相关法规的要求。
对原料进入生产车间后，需要建立相应的原料进厂、储存、分装、使用、检验、退库的记录并建立相应的档案。
必须对原料进行全面的检验及分析，确保原料的特性和纯度符合要求，以及不存在可能产生的有害物质。
对于可能对产品质量产生影响的原辅料，还需要建立相应的跟踪和追溯制度，确保产品质量的可控性和可追溯性。
制剂过程控制是冻干粉针剂生产的重要环节。
在制剂过程中，需要对每一个关键环节进行严格的控制，确保产品的稳定性和一致性。
需要制定相应的制剂工艺流程及标准操作规程，对生产过程中的每一个步骤都进行详细的规范。
在制剂过程中，需要对各个环节的原料混合、配料、制粒、均质、填充、封口、冻干等进行严格的控制，确保每个步骤都符合要求。
还需要对生产设备进行定期的维护和保养，确保生产设备的正常运转和生产过程的稳定性。
制剂过程中还需要建立相应的持续改进机制，对生产过程中可能出现的问题进行分析并提出相应的改进措施，以提高产品的质量和生产的效率。
冻干粉针剂的生产过程中的质量控制是一个系统工程，需要全面的、持续的、全过程的控制。
只有通过严格的质量控制，才能确保产品的安全有效、稳定一致。
生产企业在生产过程中，需要充分理解和掌握冻干粉针剂的生产工艺和质量控制要求，建立相关的质量管理制度和检测分析体系，以确保产品的质量和患者的用药安全。
冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点解析
冻干粉针剂在生产过程中的质量控制点解析1.原料的质量控制冻干粉针剂的制备过程中，其原料的质量直接决定了产品的质量。
因此，对于每批进入工厂的原料，都应该进行严格的质量检查，以确保其质量符合相关标准。
例如，对于活性成分，常常需要进行相关性试验，包括纯度、含量等检测；对载体，也需要检查其PH、水分等指标是否符合要求。
如果发现任何不符合要求的原料，需要及时排除，以避免影响产品的质量。
2.生产过程中的环境控制冻干粉针剂的制备需要在洁净性高的生产车间进行，如果环境无法保持良好的洁净度，将直接影响产品质量。
因此，对生产车间的要求相对严格：例如，对压力差、温度、湿度等参数进行严格控制，并采用空气净化设备、紫外线灯等装置来确保环境的洁净度符合标准。
同时，也需要定期进行生产车间的清洁和消毒工作，以确保生产环境的纯净度。
3.工艺控制在冻干粉针剂的生产过程中，工艺控制是非常重要的环节。
例如，对于药液制备环节，需要严格控制原料的配比、搅拌速度、温度、时间等参数，以确保药液的质量。
在原液制备完成后，需要进行严格的微生物检测；对于冻干过程，需要确保冷却速度、真空度等参数不会影响产品的质量。
同时，对于每个生产线，都需要制定相应的工艺规程和操作规范，以确保产品的一致性。
4.质量检测冻干粉针剂在生产过程中，产品的质量检验证非常重要。
针剂需要检测外观、PH值、水分含量、分散性等多个方面的指标；固体粉末需要进行粒度、纯度、有效成分含量等多种检测。
同时，需要安排专业的质检部门进行检测，并按照相应的规范制定质量检测流程；另外，在检测过程中要确保用于检测的仪器设备的准确性，以避免测试出现误差。
5.记录与追溯在冻干粉针剂的生产过程中，要求详细记录每批产品的原料存储和使用记录，生产记录，质检报告等。
这些记录是产品质量安全的重要依据，在后期进行质量问题分析和追溯时，也具有重要作用。
总之，冻干粉针剂在生产过程中的质量控制是一个非常严格的过程，包括原料的质量控制、生产环境的控制、工艺的控制、质量检测和记录追溯等多个方面。
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冻干粉针关键工艺及风险控制的设计贺燕娜（浙江震元制药有限公司，浙江绍兴３１２０００）摘要：基于风险控制，从冻干粉针的可验证设计角度，分别就配制、无菌过滤、器皿及胶塞的清洗灭菌转移、无菌灌装的保护、冻千制品保护和转移等生产过程阐述了其设计可验证的需求。
关键词：冻干粉针；风险控制；可验证：设计；配制；过滤：器皿；胶塞；半成品无菌药品要求严格控制潜在的污染，这些污染可能以微粒、微生物或内毒素的形式存在，因此需要使用无菌工艺。
无菌工艺的最终目标是去除产品潜在的污染源，所以在生产工艺操作的产品配制、灌封、内包材及容器具的清洗灭菌区域，对工艺操作过程中产品和容器及内包装密封的保护至关重要，这就需要控制人员的活动并建立安全的物流体系。
无菌工艺最主要的目标是使洁净／无菌操作和肮脏操作有效隔离。
为此，冻干工艺设计时必须对各种操作工艺的具体特征加以考虑并做出恰当的处理。
本文力求按质量源于设计（ＱｂＤ）的理念、使用可验证的冻干制剂无菌制造设计技术，将无菌药品质量风险隐患解决在设计过程中，确保设计出的生产方式能控制潜在风险。
１冻干粉针生产线的总体设计要求１．１工艺要求冻干制剂的工艺流程如图ｌ所示。
生产工艺过程概述如下：（１）原料、辅料经称量后用注射用水溶解配制配液。
（２）配制液经粗滤去除杂质，而后经除菌过滤工艺后送至滤液接受装置待灌装，滤液贮存的周边环境为Ｂ级。
（３）内包材（玻璃瓶）在灌装机内局部Ａ级环境保图１冻千制剂工艺流程护下灌装药液和半上胶塞。
“）灌装后的半成品在层流洁净空气的保护下或用带ＲＡＢＳ系统的轨道小车（ＡＧｖ）自动输送到冻干机于燥箱内，冻干和干燥完毕后全压塞。
（５）已干燥完毕并封塞的半成品用ＡＧＶ输送小车运送到轧盖工序轧盖密封（轧盖工序设置在轧盖的Ｂ级区域，在分瓶装置的ＲＡＢＳ下与ＡＧＶ接口对接），通过传送带传输到轧盖机轧盖密封。
干燥后的半成品也可由人工出箱，用带单向流保护的小车分别运输到在周边环境为Ｂ级的条件下，局部Ａ级环境下进行轧盖。
（６）轧盖后的半成品通过气锁室和气帘后，进行检机电信息２０１０年第１７期总第２６３期１万方数据万方数据物料不再经过非无菌区而受到污染。
冻干药液的输配按滤液贮罐的使用方式分为两种，即固定罐与管道系统和移动罐与管道系统。
２．３配制工艺的要求（１）温度调控（工艺用水温度、冷却水温度、药液温度等）；（２）溶解过程调控（药液的溶解状态、ｐＨ、反应气体的物理和微生物状态、搅拌力等）；（３）药液输送（压力、流量），药液过滤（过滤差压、流量、流速）和ｐＨ调控（ｐＨ值、测量药液温度等）；（４）浓配罐、稀配罐设有称重系统，所有和罐连接的管道为软连接；（５）配制装置的清洗和灭菌，以及对灭菌后系统保压。
贮罐的排污，连接的空气隔断。
３过滤工艺的设计要求３．１过滤器的选择过滤广泛应用在冻干无菌药品生产中，如工艺用水的预过滤、灭菌设备和储罐的空气过滤、工艺用气的无菌过滤、药液和消毒剂的无菌过滤等。
根据过滤对象、过滤介质亲水或疏水性、过滤的不同工艺阶段３大特性来选择过滤器的孔径、材质、过滤器的形式和面积等。
通常，根据过滤对象将过滤分成反渗透、超滤、粒子过滤、无菌过滤４大类。
疏水型的适合于气体的过滤，亲水型的则更适宜液体的过滤。
过滤阶段分成澄清过滤、预过滤、除菌过滤３个阶段，滤膜的孔径则按过滤开始阶段为最大的过滤容量、过滤终端按最大的过滤截留率设计，以使得产品中或进入产品的微生物浓度按照规定标准降低，达到过滤后产品溶液的无菌性要求。
３．２过滤器影响因素（１）产品的配方、性状、ｐＨ值、自然生物负荷、密度的确认；（２）过滤的批量、温度范围、压差、流速、持续时间、过滤面积、过滤工艺的滤器组合形式：（３）所需产品的容量生物负荷测试、过滤器析出物、过滤器兼容性：（４）过滤器消毒或灭菌及更换的周期；（５）过滤器完整性试验的方法、过滤器完整性试验的合格标准、过滤前后的完整性试验。
过滤器破损、泄漏、药液无菌过滤失败后的偏差。
３．３过滤器的完整性测试当除菌过滤器与管道同时进行ＣＩＰ和ＳＩＰ后，需要在线对滤器进行使用前后的完整性测试。
为湿润过滤器和洗掉过滤器灭菌或过滤后可能带的可溶性杂质，完整性测试前需用注射用水对过滤器进行冲洗，其冲洗水量应大于验证过的最低水量。
过滤器在线完整性测试示意如图３。
完梦性洲试示意图测试仪器图３过滤器在线完整性测试示意图４配制系统的清洗和灭菌设计配制系统的清洗分成清洗、消毒、干燥和存放４个阶段，以去除产品、清洗剂和微生物的残留，防止可能发生的污染和交叉污染。
４．１固定式贮罐配制系统的ＣＩＰ（在线清洗）设计ＣＩＰ（在线清洗）系统一般由溶液罐和注入到溶液罐的化学物品、再循环／ｃＩＰ溶液输送泵、热交换器、清洗溶液分散系统（单喷淋球或多喷淋球）、清洗溶机电信息２０１０年第１７期总第２６３期３万方数据液返回泵及助动残留物排尽和干燥的压缩空气供、排气系统组成。
设计时需考虑待清洗残留物或被清洗的污染物的性质，使用的清洗化学物品的反应性、有效性与设备的相容性，预清洁的程度，清洁剂的浓度、体积、数量、时间、温度、流速、压力等因素。
典型的配制设备ＣＩＰ系统如图４所示。
４．２固定式贮罐配制系统的ＳＩＰ（在线灭菌）设计清洗结束后，往系统中通入无菌空气或氮气以置换出系统内空气及残水，在有效的ＳＩＰ（在线灭菌）系统中，蒸汽分配系统的设计应采用分段灭菌，让同一流向的蒸汽穿过无菌界限，并在储罐、管道和过滤器的最低点装有疏水装置，使蒸汽凝水能及时顺利排放出去，防止系统内不凝性气体残留在腔体内，影响灭菌作用蒸汽的穿透力，从而削弱灭菌的效果。
并根据储罐、管道和过滤器的最低点的温度显示和电子式压力传感装置来控制系统蒸气压力，压力传感器同ＰＬＣ控制系统连接，保持预期的灭菌温度，持续维持灭菌条件，对灭菌后配料过滤系统送入一定的无菌压缩空气或氮气，排出系统内不凝结的气体，使其对外界处于正压状态，避免外界空气污染。
４．３移动式无菌药液贮罐系统的设计（１）移动式无菌药液贮罐系统需要先使用切管封口器将软管切口融封后灭菌，使用时将无菌药液储罐与灌装机的缓冲罐药液管道用切管焊接器无菌连接。
（２）配液罐和贮罐均应采用封闭系统和ＣＩＰ、ＳＩＰ设计，移动贮罐可在一个集中的ＣＩＰ和ＳＩＰ工作站进行清洗和灭菌。
（３）在移动式无菌药液贮罐系统中，中间品的取样、无菌移动罐和管道的连接等采取可验证的无菌焊接（无菌软管焊接器）方法。
图５为无菌软管封口器和无菌软管焊接器及其流程示意。
４中国制药装备·２０１０年６月·第６辑ＣＩＰ（在线清洗）系统示意图图４ＣＩＰ清洗机及在线清洗（ＯＩＰ）示意图万方数据Ｚｏｎｇｓｈｕ◆综述＿图５无菌软管封口器和无菌软管焊接器流程图５器具清洗和灭菌方式的选择与设计自动清洗设备与流程如图６所示，典型ＣＩＰ＿Ｔ＿作程序如表２所示。
５．１器具清洗设计器具清洗的关键是应具有“可重复性”，为得到可重现的和一致的结果及清洗结果可方便列入文件，ＧＭＰ要求在生产过程中所有接触药品的部件，如玻璃器皿、容器、桶、管道等，都必须采用“可重复”、“能被记录”的清洗方式来去除残留杂质。
人工清洗无法验证和重复，所有直接或间接接触药液的容器具均采用Ｃ口或器具清洗机清洗，以避免难以验证的手动清洗。
根据溶剂移动到表面的扩散与对流、溶剂和尘垢“反应”、反应产物通过扩散与对流进行远离表面的移动的清洗原理，在线清洗系统工艺的清洁要求需满足在线清洗溶液与所有被污染的表面接触并持续补充溶液。
关键变量：在线清洗溶液的浓度、温度、时间、压力、流量等自动控制。
经过初步手工清洗后，放入器具清洗机进行清洗，之后在单向流的保护下进行装配或包扎，用适用于蒸汽和环氧乙烷两种方式灭菌的呼吸材料进行适当包装，再根据工艺对器皿要求进入湿热或干热灭菌柜灭菌。
５．２器具灭菌工艺的选择５．２．１灭菌工艺的选择无菌操作用器具主要使用干热灭菌和湿热灭菌两种灭菌方式。
干热灭菌主要使用在能耐受较高温度，但不易被蒸汽穿透的物品灭菌。
因为干热灭菌过程的最终目的是除热原，所以需要极高的温度和较长的暴露时间，一般用于能够耐高温的金属、玻璃制品器皿、工器皿的灭菌与除热原。
在冻干生产工艺中使用的干热灭菌设备主要有隧道式连续灭菌和热风循环式烘箱间隙灭菌两类设备。
湿热灭菌即高压蒸汽灭菌，主要用于无菌分装过程中使用的辅助工具的灭菌，如配料罐、过滤器、工器具、内包装材料、无菌工作服等。
它应用饱和蒸汽或过热蒸汽作为灭菌介质，将蒸汽与空气混合物、饱和蒸汽或过热蒸汽作用在产品上。
～部分不能够耐受蒸汽高温的器皿只有采用气体灭菌，如臭氧或气化过氧化氢或过氧乙酸等。
机电信息２０１０年第１７期总第２６３期５万方数据自动清洗流程示意图图６自动清洗流程与设备图表２典型ＣＩＰ工作程序自动清洗设备５．２．２灭菌工艺的验证根据灭菌前物品的生物负荷的数量是否符合灭菌能力，灭菌参数与被灭菌物品特性（产品的安全耐受值）确定灭菌条件。
而装载条件是灭菌过程中，每种装载容器、装载方式、装载物放置位置、装载物品种、数量的确认。
通过设备温度分布、热穿透、微生物挑战研究、腔体泄漏试验、空气过滤器完整性、干热灭菌柜的Ａ级下的风速、洁净度的验证等来评估设备性能和灭菌的效果。
５．２．３灭菌后的设备、器具转运（１）Ｄ、Ｃ级非无菌区域使用的工器具灭菌后在Ｄ级或Ｃ级非无菌区域出箱，在有效保存期内待用。
（２）Ｂ级无菌区域使用的器具在Ｂ级无菌区打开灭菌设备门出箱，无包扎的器具在层流的保护下，放入带层流小车，穿越Ｂ级工艺区域后，在Ａ级区域或ＲＡＢＳ下开启包装后使用。
在清洗后对工器具进行双层无菌密封包装的，灭菌设备出口不需要层流保护。
无菌器具穿越Ｂ级工艺区域后，在Ａ级灌装缓冲区域内去除外层包装，在Ａ级区域或ＲＡＢＳ下开启内包装后使用，以避免在Ａ级区域至分装区域空间的交叉污染。
６中国制药装备·２０１０年６月·第６辑（３）少量待使用的灭菌物品可暂存在Ｂ级区域内层流保护下的器具暂存区域内，在经过验证的有效期内待用。
（４）Ｄ、Ｃ级和Ｂ级区域的物品、器具、洁具、工衣必须分锅灭菌。
６胶塞的清洗灭菌与转移方式的设计ＧＭＰ要求：无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
在可能与药品接触的工艺与高风险区域，周围环境和人的操作对暴露在操作区域中的胶塞存在潜在污染，为了避免引发这些污染的不必要作业发生，要在优化人员与物料的路线、减少关键工艺风险产生的设计基础上，对不同生产条件使用不同的特殊处理来控制和密闭胶塞暴露的关键区，通常应对关键区建立独立而隔离的工艺操作。
以下是几种有效控制胶塞被污染风险的工艺设计。
６．１呼吸袋转移法呼吸袋转移法是对胶塞分别洗涤、呼吸袋包装灭菌与转移。
袋装灭菌胶塞转移和加塞如图７所示。